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乙酸抑制NLRP3炎性体在炎性疾病中的保护作用及其机制

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乙酸抑制NLRP3炎性体在炎性疾病中的保护作用及其机制

作者：徐孟达中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景和目的炎性体是激活的免疫细胞内一类大分子平台,其下游的IL-1β是炎症反应和炎症疾病中起核心作用的促炎细胞因子。在哺乳动物体内,几乎所有的IL-1β均来自于单核-巨噬细胞系统,巨噬细胞的炎性体激活被证实与胰岛素抵抗,冠状... 详细信息

研究背景和目的炎性体是激活的免疫细胞内一类大分子平台,其下游的IL-1β是炎症反应和炎症疾病中起核心作用的促炎细胞因子。在哺乳动物体内,几乎所有的IL-1β均来自于单核-巨噬细胞系统,巨噬细胞的炎性体激活被证实与胰岛素抵抗,冠状动脉粥样硬化,炎性肠病以及神经系统退行性病变等多种疾病密切相关。NLRP3炎性体是目前哺乳动物炎性体中研究最为广泛的一类,并且NLRP3炎性体逐渐成为多种疾病治疗的潜在靶点。乙酸属于短链脂肪酸,是重要的代谢产物之一,哺乳动物肠道微生物可产生大量乙酸,细胞的组蛋白去乙酰化作用也可产生乙酸,乙酸在体内的广泛存在提示其可能具备一定的生物学活性,有文献报道乙酸可改善心衰患者的预后阻止心肌重构,但乙酸在炎症疾病中的作用尚不明确。本研究主要内容为探索乙酸抑制NLRP3炎性体激活以及IL-1β释放而在炎性疾病中发挥的保护作用及其具体机制,通过研究和阐述乙酸对炎症因子的调控作用,为炎性疾病的发病机制和治疗提供新的研究方向。研究方法一、建立LPS诱导的内毒素血症的疾病模型并观察乙酸对其的治疗作用本实验采用LPS腹腔注射诱发内毒素血症:将6-8周雄性C57BL/6小鼠(20-25g)30只随机分为3组:对照组:腹腔注射PBS缓冲液(300μl)。模型组:腹腔注射LPS(10mg/kg),30min后腹腔注射PBS缓冲液(400μl)。治疗组:腹腔注射LPS(15mg/kg),30min后腹腔注射乙酸-PBS缓冲液(400μl)。6小时后,七氟烷麻醉后心脏取血并检测上清中IL-1β,IL-6以及TNF-α的水平。二、建立单钠尿酸盐和铝剂诱导腹膜炎模型并观察乙酸对其的治疗作用本实验采用单钠尿酸盐以及铝剂腹腔注射诱发腹膜炎:将6-8周雄性C57BL/6小鼠(20-25g)30只随机分为3组:对照组:腹腔注射PBS缓冲液(300μl)。模型组:腹腔注射单钠尿酸盐(10mg/kg)或铝剂(2mg/kg),30min后腹腔注射PBS缓冲液(400μl)。治疗组:腹腔注射单钠尿酸盐(10mg/kg)或铝剂(2mg/kg),30min后腹腔注射乙酸-PBS缓冲液(400μl)。6小时后,处死小鼠并用PBS缓冲液灌洗腹腔,流式细胞术检测灌洗液中细胞数量,并检测灌洗液上清中IL-1β的水平。三、建立离体实验中巨噬细胞炎性体激活模型并观察乙酸对其影响。6周龄的雄性野生型C57BL/6脱颈小鼠处死后,取胫骨和股骨骨髓腔细胞,给予巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)+双抗(链霉素+青霉素)刺激,四天后更换含巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)培基,七天后得到小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)。或周龄6周的野生型C57BL/6小鼠给予腹腔注射5%巯基乙酸盐,72小时后用PBS缓冲液行腹腔灌洗,铺板并孵育过夜,得到小鼠腹腔巨噬细胞。给予LPS(200ng/ml)处理腹腔巨噬细胞或骨髓来源巨噬细胞3小时,用乙酸(20/25/30mM)或等体积PBS缓冲液进行30min预处理,之后给予ATP或尼日利亚菌素(nigericin)处理30分钟,收集上清,ELISA检测IL-1β水平。四、小鼠腹腔巨噬细胞(PM)或者骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)孵育过夜,给予LPS(200ng/ml)刺激3小时,此后依次给予自噬抑制剂3-MA或Bafilomycin A1处理30分钟,乙酸(25mM)处理30分钟,ATP或nigericin处理30分钟,收取细胞培养液上清,酶联免疫法检测上清液IL-1β的水平。五、小鼠腹腔巨噬细胞(PM)或者骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)孵育过夜,给予LPS(200ng/ml)刺激3小时,此后给予乙酸处理30分钟,ATP或nigericin处理30分钟,冰PBS缓冲液清洗细胞,蛋白裂解液裂解蛋白,蛋白定量变性后western-blot检测指示炎性体以及自噬的蛋白表达情况。六、小鼠腹腔巨噬细胞(PM)或者骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)孵育过夜,给予LPS(200ng/ml)刺激3小时,此后依次给予腺苷酸环化酶抑制剂KH7或蛋白激酶A抑制剂H89处理30分钟,乙酸处理30分钟,ATP或nigericin处理30分钟,收取细胞培养液上清,酶联免疫法检测上清液IL-1β的水平。七、小鼠腹腔巨噬细胞(PM)或者骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)孵育过夜,给予LPS(200ng/ml)刺激3小时,此后给予乙酸处理30分钟,ATP或nigericin处理30分钟,冰PBS缓冲液清洗细胞,NP40溶液裂解细胞,收集总蛋白,预沉淀后,磁珠法沉淀过夜,变性后western-blot检测NLRP3炎性体的泛素化水平。结果一、在LPS诱导的内毒素血症模型中,给予LPS后,造模组小鼠血浆IL-β,IL-6以及TNF-α水平均明显升高,且高于对照组,而乙酸处理组小鼠血浆中IL-β

关键词：乙酸炎性体炎症性疾病泛素化 G蛋白受体

Caspase-11介导的非经典炎性体通路在脓毒症中的研究进展

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免疫学杂志 2017年第6期33卷 542-546,552页

作者：徐孟达邓小明第二军医大学长海医院麻醉科上海200433

脓毒症是指严重的全身感染所引起的宿主免疫反应所导致的危及生命的器官功能障碍,自提出概念以来,脓毒症以及严重的全身感染一直是造成ICU病人死亡的重要原因。研究表明,巨噬细胞作为促炎细胞因子IL-6、IL-1β及TNF-α的重要来源在脓毒... 详细信息

脓毒症是指严重的全身感染所引起的宿主免疫反应所导致的危及生命的器官功能障碍,自提出概念以来,脓毒症以及严重的全身感染一直是造成ICU病人死亡的重要原因。研究表明,巨噬细胞作为促炎细胞因子IL-6、IL-1β及TNF-α的重要来源在脓毒症的发生中起着重要的作用。巨噬细胞通过经典和非经典途径-caspase-11等炎性Caspase介导的非经典炎性体途径是巨噬细胞对多种危险因素,尤其是革兰阴性菌的识别与处理的重要途径,同时在促炎细胞因子的释放,免疫细胞焦亡以及病原体清除等方面发挥着重要作用。本文重点回顾了近年来非经典炎性体通路在脓毒症中的作用的研究进展。

关键词：脓毒症非经典炎性体焦亡

基于权重优化LSTM网络跨站脚本攻击检测的研究

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网络空间安全 2019年第7期10卷 12-19页

作者：李鲁群徐孟达上海师范大学信息与机电工程学院上海201400

随着互联网世界Web2.0时代的到来,网络空间的开放程度在逐渐地提高,随之而来的是PC端网络交互的安全性受到极大的威胁。在开放式Web应用安全项目基金会(OWASP)历年发布的十大最关键Web应用安全风险中,跨站脚本攻击和注入漏洞一直高居前... 详细信息

随着互联网世界Web2.0时代的到来,网络空间的开放程度在逐渐地提高,随之而来的是PC端网络交互的安全性受到极大的威胁。在开放式Web应用安全项目基金会(OWASP)历年发布的十大最关键Web应用安全风险中,跨站脚本攻击和注入漏洞一直高居前十位。文章在跨站脚本攻击语句的文本特性描述和分词基础上,将Word2Vec和LSTM相结合,并在LSTM输入前端,对词向量引入权重优化处理,对跨站脚本攻击检测的方法进行了研究。

关键词：跨站脚本攻击 Word2vec 长短时记忆神经网络自然语言处理 Web安全

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裂缝尺寸对混凝土自修复效果影响的试验研究

广西大学学报（自然科学版） 2019年第4期44卷 1142-1148页

作者：梁志权王晓磊孙丰光马立星徐孟达河北工程大学土木工程学院

为研究裂缝尺寸对混凝土自修复效果的影响及相关性,设计了7个裂缝宽度分别为0.5mm,1.0mm,1.5mm,2.0mm,2.5mm,3.0mm,3.5mm的内置修复胶管混凝土试块的剪压试验。以胶液抗拉强度和弹性模量范围计算出胶液粘结力失效时产生的应变范围,作为... 详细信息

为研究裂缝尺寸对混凝土自修复效果的影响及相关性,设计了7个裂缝宽度分别为0.5mm,1.0mm,1.5mm,2.0mm,2.5mm,3.0mm,3.5mm的内置修复胶管混凝土试块的剪压试验。以胶液抗拉强度和弹性模量范围计算出胶液粘结力失效时产生的应变范围,作为构件修复失效的标准。试验结果表明:当裂缝宽度在0.9~3.5mm之间时,由于黏结能力变差,修复效果随缝宽增加而下降,而小于0.9mm时,随缝宽的变小,修复效果明显降低。得出缝宽在0.9mm左右时,修复效果最高。通过数据拟合分析得出修复效果与缝宽和缝高的乘积与开裂荷载的比值的相关性较强。

关键词：裂缝尺寸自修复效果相关性剪压承载力

超声引导下低位前锯肌平面阻滞用于机器人辅助肾切除手术镇痛效果的研究

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医学研究杂志 2021年第1期50卷 141-144,36页

作者：廖家涛黎笔熙宋晓阳徐孟达中国人民解放军中部战区总医院武汉430070

目的研究超声引导下低位前锯肌平面阻滞(subserratus plane block,SSPB)用于达芬奇机器人辅助腹腔镜下肾切除手术(RALRN)中镇痛效果。方法选择2019年7月~2020年7月择期行达芬奇机器人辅助腹腔镜下肾切除手术的患者60例,随机分为单纯全... 详细信息

目的研究超声引导下低位前锯肌平面阻滞(subserratus plane block,SSPB)用于达芬奇机器人辅助腹腔镜下肾切除手术(RALRN)中镇痛效果。方法选择2019年7月~2020年7月择期行达芬奇机器人辅助腹腔镜下肾切除手术的患者60例,随机分为单纯全身麻醉组(G组,n=30)和全身麻醉联合低位前锯肌平面阻滞组(S组,n=30),G组常规行全身麻醉,S组在麻醉诱导前行T 8~T 9前锯肌平面阻滞,麻醉完成后均行达芬奇机器人辅助腹腔镜下肾切除手术。记录两组开始切皮放置Trocar前(T 0)和放置Trocar完成后(T 1)的平均动脉压(MAP)及心率(HR);记录两组患者术中丙泊酚、瑞芬太尼用量;观察两组术后1、6、12、24、48h静息时疼痛视觉模拟评分(VAS)及镇痛泵有效按压次数。结果T 1时S组MAP较G组低,HR较G组更慢(P<0.05),S组术中丙泊酚及舒芬太尼用量少于G组(P<0.05),术后1、6、12、24h静息时VAS疼痛评分低于G组(P<0.05),术后镇痛泵有效按压次数低于G组(P<0.05)。结论超声引导下低位前锯肌平面阻滞在达芬奇机器人辅助腹腔镜下肾切除手术中可提供安全有效的镇痛。

关键词：超声引导前锯肌阻滞达芬奇机器人肾切除术镇痛

机器人辅助和传统腹腔镜对前列腺癌患者术后谵妄发生率的影响

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重庆医学 2021年第23期50卷 3961-3965页

作者：胡光俊徐孟达黎比熙李莉徐波武汉市第三医院/武汉大学附属同仁医院麻醉科武汉430070 中国人民解放军中部战区总医院麻醉科武汉430070 中国人民解放军南部战区总医院麻醉科广州510000

目的探讨机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术(RALRP)和传统腹腔镜下前列腺癌根治术(LRP)对前列腺癌患者术后谵妄(POD)发生率的影响。方法选择2013年6月至2019年12月在中国人民解放军中部战区总医院麻醉科实施前列腺癌根治术的患者152例,根... 详细信息

目的探讨机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术(RALRP)和传统腹腔镜下前列腺癌根治术(LRP)对前列腺癌患者术后谵妄(POD)发生率的影响。方法选择2013年6月至2019年12月在中国人民解放军中部战区总医院麻醉科实施前列腺癌根治术的患者152例,根据手术方式将其分为RALRP组(n=81)和LRP组(n=71)。比较两组患者手术准备时间(T1)、手术时间(T2)、麻醉时间(T3)、麻醉恢复时间(停止静脉麻醉药至拔管时间,T4)、出室时间(拔管至离开麻醉复苏室时间,T5),麻醉药物用量(丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼),各时点(气腹前、气腹后、松气腹后)的动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、乳酸、气道压、POD及甘露醇的使用率,腹内压(IAP)及血管活性药物用量(麻黄素、甲氧明及阿托品),输液量、输血量、出血量、术后住院时间(T6)及整体费用。结果RALRP组患者POD发生率、甘露醇使用率、T4、IAP均低于LRP组患者(P<0.05);RALRP组患者在气腹后及松气腹后时的PaCO2均低于LRP组患者(P<0.01)。RLRP组患者T1、T2、T3和整体费用均明显多于LRP组(P<0.05)。以是否发生POD为因变量,进行二分类logistic回归分析,得出当T4、气腹后PaCO2、IAP每增加一个单位时,POD的发生率分别增加1.12、1.13、1.66倍。结论相比LRP,RALRP患者IAP、POD发生率更低、麻醉恢复更快,但患者整体费用更高。

关键词：机器人腹腔镜前列腺癌术后谵妄发生率

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永远的坐票

中学生数理化（教与学） 2012年第6期 1-1页

作者：徐孟达不详

生活真是有趣:如果你只接受最好的,你就经常会得到最好的.有一个人经常出差,时常买不到对号入座的车票.可是无论长途短途,无论车上多么拥挤,他总能找到座位.他的办法其实很简单,就是耐心地一节车厢一节车厢找过去.

关键词：车厢座位乘客

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永远的坐票

中学生数理化(八年级数学)(配合人教社教材) 2012年第4期 1-1页

作者：徐孟达

生活真是有趣:如果你只接受最好的,你就经常会得到最好的.有一个人经常出差,时常买不到对号入座的车票.可是无论长途短途,无论车上多么拥挤,他总能找到座位。他的办法其实很简单,就是耐心地一节车厢一节车厢找过去.这个

关键词：永远座位车厢

超声引导下髂筋膜间隙阻滞对老年髋关节置换手术患者围手术期镇痛效果的临床研究

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华南国防医学杂志 2020年第9期34卷 635-639页

作者：廖家涛黎笔熙殷国江谈世刚王庆利徐孟达宋晓阳中部战区总医院麻醉科湖北武汉430070

目的探讨超声引导下髂筋膜间隙阻滞(fascia iliaca compartment block,FICB)在老年髋关节置换手术患者搬动体位、麻醉穿刺及术后镇痛中的应用效果。方法选取2019-02/2020-06月在作者医院行择期髋关节置换手术的老年患者70例,按照随机数... 详细信息

目的探讨超声引导下髂筋膜间隙阻滞(fascia iliaca compartment block,FICB)在老年髋关节置换手术患者搬动体位、麻醉穿刺及术后镇痛中的应用效果。方法选取2019-02/2020-06月在作者医院行择期髋关节置换手术的老年患者70例,按照随机数字表法分为观察组(n=35)和对照组(n=35)。观察组患者在椎管内麻醉前采用超声引导下FICB进行镇痛,对照组椎管内麻醉前静脉给予舒芬太尼进行镇痛,术后均连接无线电子镇痛泵镇痛。记录两组患者过床时(T0),摆麻醉体位时(T1),麻醉后6 h(T2)、12 h(T3)、24 h(T4)及48 h(T5)的视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS),并记录T0、T1及麻醉后30 min(T30)时平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)、心率(heart rate,HR)及血氧饱和度(oxygen sturayion,SpO2)。记录摆放麻醉体位时间、麻醉穿刺时间、进针次数、患者满意度及不良反应的发生率。结果对照组T1、T2、T3时间点VAS评分明显高于观察组,组间比较差异具有统计学意义(P<0.05);与T0比较,观察组T1时间点MAP、HR更低,SpO2更高,较对照组生命体征更加平稳(P<0.05);观察组摆麻醉体位时间、麻醉穿刺时间及穿刺次数均少于对照组(P<0.05);观察组患者术后首次感觉疼痛时间晚于对照组,镇痛泵按压次数低于对照组(P<0.05)。结论超声引导下FICB能明显改善患者搬动体位及麻醉穿刺时的疼痛,减少麻醉穿刺时间及次数,延长术后感知疼痛时间,提高术后镇痛效果。

关键词：髂筋膜间隙阻滞超声引导老年患者髋关节置换术镇痛