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肿瘤相关中性粒细胞通过上调IDO1导致尿路上皮癌免疫治疗抵抗的机制研究

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肿瘤相关中性粒细胞通过上调IDO1导致尿路上皮癌免疫治疗抵抗的机...

作者：徐佩琦昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]本研究拟在尿路上皮癌（Urothelial carcinoma,UC）中探讨肿瘤相关中性粒细胞（Tumor-associated neutrophil,TAN）通过促进肿瘤细胞中吲哚胺2,3-双加氧酶-1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）表达,进而导致肿瘤免疫治疗抵抗的机制,为肿瘤免疫治疗疗效预测提供生物标志物,并探究其作为免疫治疗靶点的临床潜力。[方法]1.探讨TAN浸润与UC PD-L1/PD1免疫治疗抵抗的相关性（1）引用Nassar等的文献中相关数据,根据患者是否对PD-L1/PD1抑制剂产生免疫治疗抵抗分为敏感组（Sensitive）和抵抗组（Resistant）,评估NLR与UC患者PD-L1/PD1免疫治疗疗效的相关性。（2）分析本中心16例接受PD-L1/PD1免疫治疗的UC患者肿瘤组织中NLR与UC患者PD-L1/PD1免疫治疗疗效的相关性。（3）通过对上述患者组织标本进行CD66b免疫荧光染色及统计分析,进一步分析TAN与UC患者PD-L1/PD1免疫治疗疗效的相关性。2.寻找TAN引起PD-L1/PD1免疫治疗抵抗的免疫检查点（1）通过将15例UC患者组织进行高通量测序,根据CD66b高低分为两组,比较两组中免疫检查点（Immune checkpoint,IC）的表达差异,并将所得差异基因进行GSEA富集分析。（2）通过对上述UC患者组织切片进行CD66b和IDO1免疫荧光染色,利用Halo软件对CD66b和筛选所得免疫检查点IDO1进行荧光空间分析。（3）通过构建TAN与肿瘤细胞共培养模型,利用qRT-PCR技术获得TAN促进肿瘤细胞表达IDO1的体外证据。（4）通过对本中心16例接受免疫治疗的UC患者组织标本进行IDO1免疫荧光染色及统计分析,评估IDO1与UC患者免疫治疗疗效的相关性。3.研究TAN促进肿瘤细胞IDO1表达的分子机制3.1探究TAN是否通过细胞因子作用促进肿瘤细胞表达IDO1（1）对中性粒细胞上清中的细胞因子进行Bioplex筛选,利用细胞刺激实验和qRT-PCR技术检测筛选出的细胞因子对肿瘤细胞IDO1表达的影响。（2）利用高温使细胞因子蛋白变性,设置三组实验,利用三种不同上清培养T24细胞,分别为正常1640培养基、100℃煮沸30min的中性粒细胞上清和未煮中性粒细胞上清。流式细胞学技术检测T24细胞IDO1表达情况。3.2验证TAN可通过COX-2促进肿瘤细胞IDO1表达根据上述共培养模型加设一组COX-2抑制剂组（Celecoxib）,利用qRT-PCR、流式细胞学技术检测肿瘤细胞IDO1表达情况。3.3验证TAN可通过COX-2激活肿瘤GSK3β通路从而促进IDO1表达（1）Western blotting检测T24细胞组、T24细胞与TAN共培养组以及加入Celecoxib抑制组的T24细胞的p-GSK3β以及IDO1的蛋白表达情况。（2）利用磷酸化蛋白芯片试剂盒,验证对照组T24细胞和共培养组T24细胞的p-GSK3β蛋白表达情况。4.体内动物模型探究Celecoxib、anti-PD1的联合阻断疗效通过构建C57BL/6小鼠MB49细胞皮下成瘤模型,成瘤后随机分成四组,分别为DMSO组、Celecoxib组、anti-PD1组及联合阻断组,比较四组小鼠肿瘤体积和重量变化情况;利用流式细胞学技术检测小鼠肿瘤组织中效应T细胞免疫表型的变化情况。[结果]1.TAN浸润与UC患者免疫治疗抵抗相关（1）对上述文献数据通过统计分析后发现,Sensitive组患者的外周血NLR低于Resistant 组,P＜0.05。（2）我们通过分析本中心16例接受免疫治疗的UC患者的临床资料发现,Sensitive组患者的肿瘤组织中NLR低于Resistant组,P＜0.05。（3）我们通过分析本中心16例接受免疫治疗的UC患者的临床资料发现,CD66b在Resistant组表达较高,P＜0.05。2.TAN可通过促进肿瘤细胞IDO1表达进而引起免疫治疗抵抗（1）对本中心16例免疫治疗患者组织进行IC高通量测序后,根据CD66b表达高低分为两组,分析两组差异基因发现,TAN高浸润组中色氨酸代谢酶IDO1表达明显上调。随后将所得差异基因进行GSEA富集分析发现,TAN浸润与肿瘤色氨酸代谢密切相关。（2）使用Halo软件对CD66b和IDO1进行荧光空间分析发现,IDO1距离CD66b 9um时,其平均荧光强度达到高峰;之后,随着与CD66b之间距离的增加,IDOl的荧光强度呈现出降低的趋势。（3）共培养模型实验结果显示,qRT-PCR检测结果显示,共培养组T24、5637细胞系中IDO1的表达均有明显升高,P＜0.01,P＜0.001。（4）我们通过对组织标本进行免疫荧光染色分析发现,IDO1在Resistant组表达较高,差异具有统计学意义

关键词：肿瘤相关中性粒细胞吲哚胺2,3-双加氧酶-1 尿路上皮癌前列腺素E2 环氧化物酶-2

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小学英语高年级支架式写作教学策略探究

中小学英语教学与研究 2024年第2期 22-25,48页

作者：徐佩玲浙江省杭州市滨江实验小学

英语写作有较高的语言能力要求,是学生对所学知识的综合运用,但目前小学高年级学生的英语写作能力还有待提高。本文基于支架理论,以人教版英语教材Read andwrite板块为例,从寻源——搭建情境支架、探法——搭建内容支架、追思——搭建... 详细信息

英语写作有较高的语言能力要求,是学生对所学知识的综合运用,但目前小学高年级学生的英语写作能力还有待提高。本文基于支架理论,以人教版英语教材Read andwrite板块为例,从寻源——搭建情境支架、探法——搭建内容支架、追思——搭建评改支架三方面探讨小学英语写作教学策略,旨在激发学生写作动机,提升学生写作技能,促进学生的学思融合。

关键词：小学英语写作教学支架

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水池常规模型冰的单轴压缩强度特征试验研究

中国舰船研究 2024年

作者：徐佩李龙辉王超江苏海洋大学海洋工程学院江苏海洋大学马卡洛夫海洋工程学院哈尔滨工程大学船舶工程学院

[目的]在冰–螺旋桨切削或碰撞试验中，采用满足几何相似和冰力学特性相似准则的模型冰对螺旋桨冰载荷的测试结果而言至关重要。[方法]以淡水冰、盐水冰、尿素冰、混合乙二醇/脂肪族洗涤剂/糖（EG/AD/S）冰以及石蜡模型冰作为研究对象... 详细信息

[目的]在冰–螺旋桨切削或碰撞试验中，采用满足几何相似和冰力学特性相似准则的模型冰对螺旋桨冰载荷的测试结果而言至关重要。[方法]以淡水冰、盐水冰、尿素冰、混合乙二醇/脂肪族洗涤剂/糖（EG/AD/S）冰以及石蜡模型冰作为研究对象，开展不同材质模型冰的单轴压缩试验，对比测试分析不同应变速率以及冷冻和回温状态下冰试样的压缩强度和破坏模式。[结果]采用冷冻温度为–20℃，冷冻时间为48 h，回温温度为–5℃，回温时间为24 h的制作的盐水冰可以满足冰–桨的接触试验要求；模型冰的压缩强度从大到小依次为尿素冰、淡水冰、EG/AD/S冰、石蜡模型冰、淡水冰–回温、EG/AD/S冰–回温、盐水冰、尿素冰–回温以及盐水冰–回温。[结论]试验测试结果可为后续冰–螺旋桨切削或碰撞试验中模型冰的选择提供参考。

关键词：淡水冰盐水冰单轴压缩强度冰–桨试验研究

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京津冀地区水-能系统关联及协同效益

资源科学 2022年第11期44卷 2330-2340页

作者：彭辉徐佩琦邵玲潘云龙何国嘉郭曼丽伍梓中国地质大学(北京)经济管理学院北京100083 北京交通大学经济管理学院北京100044 清华大学水沙科学与水利水电工程国家重点实验室北京100084

京津冀各地的水资源与能源通过区域内外产业链形成了复杂的相互依赖关系,分析该地区的水-能系统关联有助于制定资源协同管理政策和实现区域可持续发展。本文基于多区域投入产出模型对京津冀地区水-能系统关联及其驱动因素进行了分析,并... 详细信息

京津冀各地的水资源与能源通过区域内外产业链形成了复杂的相互依赖关系,分析该地区的水-能系统关联有助于制定资源协同管理政策和实现区域可持续发展。本文基于多区域投入产出模型对京津冀地区水-能系统关联及其驱动因素进行了分析,并在此基础上核算了水-能协同节约效益。结果表明:(1)京津冀各地能源部门与水资源的完全关联均远大于直接关联。其中北京市能源部门由于从中国其他地区调入了大量高耗水产品,从直接关联最低一跃成为完全关联最高。(2)京津冀各地水部门与能源的完全关联均大于直接关联。其中北京市由于循环利用了大量的再生水,在三地中直接关联最大;河北省由于本地其他部门的用水效率较低,在三地中完全关联最大。(3)京津冀地区能部门对水和水部门对能完全关联在2012—2017年间均有所下降,其中前者的主要驱动因素是中国(除京津冀)地区的技术变动效应和生产结构变动效应,而后者则是由各地自身和中国(除京津冀)地区的技术变动效应和生产结构变动效应共同驱动的。(4)京津冀地区取得了良好的水-能协同效益,但2017年相对2012年收益有所下降。随着水/能生产部门用能/用水效率的快速提升,京津冀地区未来的水-能协同效益可能继续下降。

关键词：虚拟水隐含能水-能系统关联直接关联完全关联多区域投入产出模型京津冀地区

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电子设计自动化技术课程的科教创新

中文科技期刊数据库（文摘版）教育 2024年第1期 43-45页

作者：徐佩重庆电讯职业学院重庆402247

围绕科教兴国、人才强国、创新驱动发展、育党育国、全面提升人才培养质量五大战略,针对当前电子设计自动化技术课程存在的“满堂灌”思维定势和课程内容较难的问题,以理解性学习、学生为中心、师生交流三大原则,以学生为“中心”,以项... 详细信息

围绕科教兴国、人才强国、创新驱动发展、育党育国、全面提升人才培养质量五大战略,针对当前电子设计自动化技术课程存在的“满堂灌”思维定势和课程内容较难的问题,以理解性学习、学生为中心、师生交流三大原则,以学生为“中心”,以项目为载体,“因材施教”。让学生在课程导入时能从心理上接受学习,从而在课程导入时,能够在教学中“因材施教”;以项目为载体,以激发学生学习兴趣、增强教学效果为目的;以时间分段、学生分层、目标分段、设计分层为依据,实现教学环节分层、分段设计的信息化创新评价体系。只有设计出符合自己学生的教学设计,才能生动形象地完成教学任务,才能育党育人,育国育才,人才培养的质量才能得到全面提高。

关键词：科教创新 EDA 分层分段设计评价体系

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海拔影响电容器性能的研究

中国科技期刊数据库工业A 2024年第6期 0117-0119页

作者：徐佩安徽铜峰电子股份有限公司安徽铜陵244000

讨论了高海拔低气压陆地环境对电子产品绝缘性能和温升的影响,分析海拔对薄膜电容器可能造成的影响,并试验模拟1000米以上不同海拔的气压条件,通过高频纹波电流试验观测并记录电容器温升数据,分析模拟状况对电容器散热的影响,得到薄膜... 详细信息

讨论了高海拔低气压陆地环境对电子产品绝缘性能和温升的影响,分析海拔对薄膜电容器可能造成的影响,并试验模拟1000米以上不同海拔的气压条件,通过高频纹波电流试验观测并记录电容器温升数据,分析模拟状况对电容器散热的影响,得到薄膜电容器在不同海拔下的温升值,总结出电容器温升同海拔的对应变化数值,使电容器在不同海拔条件下的使用更加可靠。

关键词：海拔纹波电流温升散热

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湖北省县域医共体药事管理现状分析与建议

医药导报 2024年

作者：徐佩付伟金桂兰李娟赵恒袁梦瑚刘东彭官良宜昌市中心人民医院药学部&三峡大学药物制剂研究所宜昌市临床药学质量控制中心华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部湖北省临床药学质量控制中心

目的了解湖北省县域医共体药事管理的现状，对县域医共体药事管理的同质化、标准化、规范化提出建议，为卫生健康行政部门管理提供决策依据，为其他地区管理提供借鉴经验。方法对湖北省县域医共体药事管理的现状进行问卷调查和实地调... 详细信息

目的了解湖北省县域医共体药事管理的现状，对县域医共体药事管理的同质化、标准化、规范化提出建议，为卫生健康行政部门管理提供决策依据，为其他地区管理提供借鉴经验。方法对湖北省县域医共体药事管理的现状进行问卷调查和实地调研，分析存在问题，明确管理重点，提出合理建议。结果县域医共体药事管理在组织架构、制度建设、人员配备、重点环节管控、牵头单位辐射能力等方面还存在明显不足，与新时期药学高质量发展不相适应。结论县域医共体应通过健全管理组织、加强人才建设、完善核心制度、设立监测指标、提升辐射能力等措施，构建完善的药事管理质量控制体系；同时建立对药事管理质量控制体系的评价标准，通过科学评价和正向反馈，提升县域医共体药事管理能力。

关键词：县域医共体药事管理质量控制

基于强化竞争学习鸽群优化的多无人机博弈决策

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中国科学：技术科学 2024年第1期54卷 136-148页

作者：雷阳琦段海滨北京航空航天大学自动化科学与电气工程学院仿生自主飞行系统研究组北京100083 鹏城实验室深圳518000

多无人机(multi-unmanned aerial vehicle, multi-UAV)博弈决策是无人机博弈对抗领域的关键性技术难题.本文提出了一种强化竞争学习鸽群优化(enhanced competitive learning pigeon-inspired optimization, ECPIO)算法,以解决多无人机博弈决策问题.建立了六自由度无人机模型以及无人机博弈态势评估模型,据此计算博弈双方无人机的收益矩阵.采用非合作博弈模型,将多无人机博弈决策问题建模为基于混合策略纳什均衡的目标函数寻优问题,采用强化竞争学习鸽群优化求取目标函数的最优解,通过引入强化竞争学习策略可有效降低优化结果陷入局部最优的概率.最后,通过将所提出的强化竞争学习鸽群优化算法与基本鸽群优化、基本粒子群优化、竞争粒子群优化以及反向学习粒子群优化算法的仿真对比实验,验证了所提方法解决多无人机博弈决策问题的可行性与有效性.

关键词：多无人机博弈决策鸽群优化强化竞争学习

利用动态阈值决策树分类的华北平原冬小麦动态监测

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农业工程学报 2024年第8期40卷 125-132页

作者：乔梦琦周德成南京信息工程大学中国气象局生态系统碳源汇重点开放实验室/气象灾害预报预警与评估协同创新中心南京210044

华北平原是中国最大的粮食生产基地,准确监测其冬小麦种植面积及其变化对粮食产量预测和国家粮食安全具有重要意义。然而,不同土地利用产品所估算的小麦面积、空间分布及其动态变化均存在较大分歧,不能有效反映出冬小麦的长期变化特征... 详细信息

华北平原是中国最大的粮食生产基地,准确监测其冬小麦种植面积及其变化对粮食产量预测和国家粮食安全具有重要意义。然而,不同土地利用产品所估算的小麦面积、空间分布及其动态变化均存在较大分歧,不能有效反映出冬小麦的长期变化特征。该研究结合作物物候特征和已有小麦专题数据产品,首先构建动态阈值决策分类算法,以降低传统方法在阈值设定和样本筛选方面的不确定性;进而分析了2003—2022年华北平原区冬小麦播种面积的长期变化规律。结果表明:1)该研究提出的动态阈值决策分类算法能准确地提取冬小麦面积,平均总体精度为93.44%,且与统计数据具有较高的一致性;2)2003—2022年华北平原冬小麦种植面积整体呈上升趋势,不同地区变化类型差异较大;3)研究时段内,持续种植冬小麦的耕地面积仅占各年份种植范围总面积的5%,种植次数低于10 a的面积占比达55%;4)河北省中南部、山东省西部和河南省中北部冬小麦种植面积相对稳定,京津冀地区以及山区冬小麦播种面积变化相对频繁。该研究可为大尺度冬小麦动态监测提供了新的方法视角,并对科学制定耕地调控策略具有重要意义。

关键词：遥感农作物分类动态阈值决策树 MODIS 华北平原