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子宫肌瘤病因及肌瘤HIFU术后骶骨异常MR信号的影响因素研究

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子宫肌瘤病因及肌瘤HIFU术后骶骨异常MR信号的影响因素研究

作者：张雅姣重庆医科大学

学位级别：硕士

目的探究炎症因子IL-10、TNF-α及TGF-β1在子宫肌瘤组织中的表达及因子之间相关性;探讨子宫肌瘤高强度聚焦超声(HIFU)消融术后骶骨MR异常信号的影响因素。方法选取在重庆医科大学附属第一医院妇科行子宫全切或子宫肌瘤切除术的30例患者... 详细信息

目的探究炎症因子IL-10、TNF-α及TGF-β1在子宫肌瘤组织中的表达及因子之间相关性;探讨子宫肌瘤高强度聚焦超声(HIFU)消融术后骶骨MR异常信号的影响因素。方法选取在重庆医科大学附属第一医院妇科行子宫全切或子宫肌瘤切除术的30例患者,分别取切除的子宫肌瘤中心部位及子宫正常平滑肌组织作为肌瘤组和肌层组,实时荧光定量PCR扩增法检测IL-10、TNF-α、TGF-β1及雌、孕激素受体在子宫肌瘤及正常肌层组织的表达差异并进行相关性分析。另选初次行HIFU治疗的133例子宫肌瘤患者,分析盆腔MRI及临床资料并记录子宫肌瘤特征及HIFU治疗参数。结果PCR结果显示IL-10在子宫肌瘤组织中表达下调,TNF-α、TGF-β1、ERα及PR在子宫肌瘤组织中的表达明显高于正常肌层,差异有统计学意义(P均0.05)。TNF-α与ERα、PR及TGF-β1呈明显正相关(P均<0.05)。此外,TGF-β1与ERα、PR呈明显正相关(P均<0.05)。另133例患者中,36例(27.1%)患者在HIFU术后MRI观察到骶骨异常信号。单因素分析中,骶骨MR异常信号与肌瘤骶骨距离、HIFU治疗总能量及辐照时间相关(P均<0.05)。多因素Logistic回归分析中,肌瘤骶骨距离具有统计学意义(P=0.003),OR值为0.918,95%CI 0.868.971。结论炎症因子IL-10、TNF-α在子宫肌瘤组织中异常表达并与雌、孕激素受体及TGF-β1有协同作用,提示多种因子共同参与了子宫肌瘤的发生;肌瘤骶骨距离、HIFU辐照时间及治疗总能量与骶骨MR异常信号的出现密切相关;且肌瘤骶骨距离是骶骨MR异常信号的保护因素。

关键词：子宫肌瘤白介素-10 磁共振成像高强度聚焦超声

基于磷酸化组蛋白H2AX质谱定量分析的药品基因毒性杂质的毒效应导向高通量筛查方法研究

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分析化学 2021年第9期49卷 1531-1539页

作者：瞿敏敏陈佳徐斌张雅姣徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

细胞中组蛋白H2AX磷酸化水平的变化能灵敏指示DNA断裂的毒性反应,基于此,本研究建立了药品中基因毒性杂质的同位素稀释高效液相色谱-串联质谱高通量筛查方法。H2AX及其磷酸化特异肽段的检出限分别为1和2 ng/mL,准确度和精密度均符合方... 详细信息

细胞中组蛋白H2AX磷酸化水平的变化能灵敏指示DNA断裂的毒性反应,基于此,本研究建立了药品中基因毒性杂质的同位素稀释高效液相色谱-串联质谱高通量筛查方法。H2AX及其磷酸化特异肽段的检出限分别为1和2 ng/mL,准确度和精密度均符合方法学要求。以两种重要的基因毒性杂质甲磺酸乙酯(EMS)及N-亚硝基二甲胺(NDMA)为代表,考察了两种具有不同药物代谢酶体系的受试细胞HepG2和HeLa,结果表明,EMS在两种受试细胞中均呈现基因毒性特点,而NDMA仅在具有相应药物代谢酶的HepG2细胞中呈现基因毒性。EMS与NDMA的检测灵敏度分别为0.06和0.03μg/g,满足国际限量检出标准要求(EMS:0.6μg/g, NDMA:0.3μg/g)。将本方法应用于5种市售药片中基因毒性杂质的筛查,药片用水溶解后即直接与细胞孵育,药物活性成分及赋形剂不干扰测定,结果表明,本方法具有简便、灵敏度高和准确度好的特点,可用于药品中基因毒性杂质的快速高通量筛查。

关键词：质谱磷酸化组蛋白H2AX 定量分析基因毒性杂质筛查

基于γ-H2AX检测的两种基因毒性体外测试方法的比较研究

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分析化学 2021年第12期49卷 2039-2047页

作者：瞿敏敏陈佳张雅姣徐斌徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

以7种基因毒性化合物(GCs)及7种非DNA损伤作用化合物(Non-DCs)为模型,分别采用质谱技术与高内涵技术在两种人源细胞株即肝癌细胞HepG2和宫颈癌细胞HeLa中检测磷酸化组蛋白γ-H2AX,对化合物孵育细胞后的基因毒性进行分析检测,进而对基于... 详细信息

以7种基因毒性化合物(GCs)及7种非DNA损伤作用化合物(Non-DCs)为模型,分别采用质谱技术与高内涵技术在两种人源细胞株即肝癌细胞HepG2和宫颈癌细胞HeLa中检测磷酸化组蛋白γ-H2AX,对化合物孵育细胞后的基因毒性进行分析检测,进而对基于γ-H2AX检测的两种基因毒性体外测试方法进行比较。结果表明,两种技术均具有高通量检测的优点,均可在2天内完成实验流程。对于本研究所考察的5个GCs,两种技术测定的细胞γ-H2AX水平显著变化的最低起效浓度(MEC)值相同;针对其余2个GCs,质谱测定的MEC值比高内涵技术低。其中,质谱技术在浓度低至10μmol/L苯丁酸氮芥及0.1μmol/L丝裂霉素C时,即可检测到γ-H2AX水平发生显著变化;而高内涵技术需在100μmol/L苯丁酸氮芥及1μmol/L丝裂霉素C浓度下才能检测到γ-H2AX水平发生显著变化,表明质谱技术具有更高的灵敏度。本研究还表明,质谱技术可特异性检测GCs所诱导的γ-H2AX水平变化;而高内涵技术无法区分检测GCs与Non-DCs导致的γ-H2AX焦点,即高内涵技术对于Non-DCs易呈现假阳性结果。本研究通过比较基于γ-H2AX检测的两种基因毒性体外测试方法发现,基于质谱技术的γ-H2AX检测方法不仅能更灵敏、特异性检测化合物基因毒性,而且可动态监测GCs诱导的DNA损伤修复过程,在化合物的基因毒性测试中显示了可行性及优越性。

关键词：质谱高内涵技术基因毒性组蛋白H2AX 磷酸化组蛋白H2AX

不同水解方法对DNA加合物分析鉴定的影响及应用研究

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分析化学 2022年第7期50卷 1048-1057页

作者：武海江张雅姣刘勤陈佳徐斌徐华谢剑炜军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

DNA加合物的分析鉴定是研究DNA损伤的重要技术手段。采用不同的DNA水解方法可获得不同的碱基、核苷和核酸片段等产物，这些方法各具优势，可用于不同的分析目的。本研究以经典的烷基化试剂芥子气为模型化合物，进行溶液孵育与动物染毒... 详细信息

DNA加合物的分析鉴定是研究DNA损伤的重要技术手段。采用不同的DNA水解方法可获得不同的碱基、核苷和核酸片段等产物，这些方法各具优势，可用于不同的分析目的。本研究以经典的烷基化试剂芥子气为模型化合物，进行溶液孵育与动物染毒实验。采用3种常用的水解方式(加热水解、酸水解和酶解)处理目标分析物，利用质谱技术对产物进行筛查与定量分析，系统地比较了这3种常用的水解方法对不同分析样本和具有不同加合形式的加合物的水解效率的影响。结果表明，不同修饰位点的DNA加合物的稳定性存在差异，鸟嘌呤与腺嘌呤的N位点加合物的结构较稳定，鸟嘌呤的O6位点加合物则对酸和热不稳定。在3种水解方式中，加热水解法的水解效率较低；酸水解法高效稳定，其产率较加热水解法提高了10.4%～94.9%,产物中碱基形式占比>99%,适用于已知结构的DNA加合物的高通量、高灵敏质谱分析；酶解法可产生碱基与核苷等多种产物，产物信息丰富，适用于新结构以及未知结构加合物的筛查与鉴定，但因其酶解效率受DNA加合位点、基质效应与酶解条件等因素限制，定量分析加合物时其准确性受到影响。

关键词： DNA水解 DNA加合物液相色谱-质谱联用技术

DNA脱碱基位点的检测方法及其生物学研究进展

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分析测试学报 2022年第9期41卷 1365-1374页

作者：武海江张雅姣袁舒妍徐华谢剑炜军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 沈阳药科大学无涯创新学院辽宁沈阳110016

DNA中糖苷键断裂形成的脱碱基位点(脱嘌呤/嘧啶位点,AP位点)是常见的DNA损伤类型之一,由核苷酸自发水解产生,也是DNA碱基切除修复途径中的关键中间体。若修复不及时,可能会导致DNA复制阻滞和DNA链断裂,产生突变和细胞毒性,同时还会引起... 详细信息

DNA中糖苷键断裂形成的脱碱基位点(脱嘌呤/嘧啶位点,AP位点)是常见的DNA损伤类型之一,由核苷酸自发水解产生,也是DNA碱基切除修复途径中的关键中间体。若修复不及时,可能会导致DNA复制阻滞和DNA链断裂,产生突变和细胞毒性,同时还会引起形成DNA交联或DNA-蛋白质交联的损伤,因此对于AP损伤的检测有助于理解细胞氧化应激损伤和基因毒性物质的毒性评价。目前检测AP位点的方法有14C或32P后标记法、酶联免疫吸附分析(ELISA)法和液相色谱-质谱(LC-MS)技术等。该文重点概述DNA中AP位点的检测方法和生物学研究进展,并展望了AP位点损伤相关研究的前景。

关键词：脱碱基位点 DNA损伤质谱 DNA链间交联 DNA-蛋白质交联

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高分辨质谱-非信息依赖数据采集-后靶向筛查策略在不明原因食物中毒鉴定中的应用

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分析化学 2018年第2期46卷 157-164页

作者：张美娟陈佳林缨张雅姣郭磊徐斌谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱（UPLC-QTOF MS/MS）技术,建立了高分辨质谱-非信息依赖数据采集-后靶向筛查策略（HRMS-DIA-Post targeted screening strategy）,并成功应用于不明原因食物中毒患者呕吐物及粪便样本中的有... 详细信息

基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱（UPLC-QTOF MS/MS）技术,建立了高分辨质谱-非信息依赖数据采集-后靶向筛查策略（HRMS-DIA-Post targeted screening strategy）,并成功应用于不明原因食物中毒患者呕吐物及粪便样本中的有毒化合物筛查鉴定。样品经溶剂提取与净化后,采用5 mmol/L甲酸铵-水（A）和0.1%甲酸-乙腈（B）作为流动相,在反相色谱柱上进行梯度洗脱。采用MS;模式对样品进行质谱（ESI+）全信息采集,经UNIFI筛查软件进行谱峰识别、谱库检索等数据分析,初筛出疑似有毒化合物α-茄碱,随后结合其化合物特征及体内代谢行为,采用后靶向筛查策略在两种样品中均鉴定出相关化合物（包括水解产物及代谢产物等）,如α-卡茄碱与其水解产物β-卡茄碱、γ-茄碱/卡茄碱以及共同代谢产物茄啶。采用单点校正法测得两种样品中α-茄碱含量均约为0.1 mg/kg,采用峰面积归一化法得到两种样品中龙葵素类似物总量分别约为0.5 mg/kg与0.6 mg/kg。本研究建立的高分辨质谱快速筛查策略可为不明原因食物中毒的未知毒物快速筛查鉴定提供有效的技术手段。

关键词：后靶向筛查未知有毒化合物高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱生物医学样品龙葵素

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拒油型聚四氟乙烯微孔薄膜的制备方法

塑料 2009年第6期38卷 56-58,36页

作者：马可腾张丽叶张雅姣周冰北京化工大学材料科学与工程学院北京100029 北京化工大学生命科学与技术学院北京100029 山东东岳集团山东淄博256401

在分散型聚四氟乙烯树脂(PTFE)中混入含氟表面活性剂(FS),采用双向拉伸工艺制备具有较好拒油性能的多微孔薄膜,对薄膜的拒油性能、耐洗性能、力学性能进行测试,并用表面扫描电镜(SEM)观察薄膜微观结构。结果表明:FS能够掺混在PTFE中,经... 详细信息

在分散型聚四氟乙烯树脂(PTFE)中混入含氟表面活性剂(FS),采用双向拉伸工艺制备具有较好拒油性能的多微孔薄膜,对薄膜的拒油性能、耐洗性能、力学性能进行测试,并用表面扫描电镜(SEM)观察薄膜微观结构。结果表明:FS能够掺混在PTFE中,经双向拉伸后PTFE形成了网状微孔结构,采用共混法改性后的聚四氟乙烯薄膜具有良好的拒油性能和耐洗性能。

关键词： PTFE FS 薄膜双向拉伸拒油性能

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液相色谱-质谱技术在核酸表观遗传修饰研究中的应用与展望

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第5期35卷 321-335页

作者：何唯唯徐华瞿敏敏张雅姣徐斌谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

基于核酸修饰的表观基因组学和表观转录组学是生命科学领域的研究热点。目前已发现并鉴定了17种DNA修饰和至少160种RNA修饰,它们可通过改变核酸的高级结构和生化性质,参与基因时空表达调控,最终体现为生物体性状的差异,甚至与退行性病... 详细信息

基于核酸修饰的表观基因组学和表观转录组学是生命科学领域的研究热点。目前已发现并鉴定了17种DNA修饰和至少160种RNA修饰,它们可通过改变核酸的高级结构和生化性质,参与基因时空表达调控,最终体现为生物体性状的差异,甚至与退行性病变、肿瘤等诸多疾病的发生发展密切相关。由于体内核酸修饰含量极低,建立特异性强、选择性好且灵敏度高的质谱技术已成为DNA和RNA修饰分析鉴定及定量最具潜力的技术方法,特别是液相色谱-质谱联用技术已广泛应用于核酸修饰检测。本文对基于液相色谱-质谱技术的核酸修饰分析方法研究进展进行总结,针对其在准确定量和修饰位点鉴定中的分析方法进行探讨,并对表观遗传学,特别是核酸修饰研究技术在生物学功能、机制研究及毒理学筛选和预警等研究中的应用予以展望,以期促进基于质谱的DNA和RNA修饰功能及应用的深入研究。

关键词：液相色谱串联质谱表观遗传学核酸修饰甲基化

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同位素稀释气相色谱-质谱联用法监测芥子气染毒家兔尿液中的硫二甘醇

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分析化学 2014年第7期42卷 980-984页

作者：聂志勇张雅姣吴弼东闫珑冯建林刘勤谢剑炜抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所毒物分析实验室

以硫二甘醇（TDG）的八氘代同位素（TDG-d8）为内标,采用自制Florisil固相萃取（SPE）柱提取尿样中的TDG,用五氟苯甲酰氯（PFBZ）衍生化后,再经SPE净化富集,通过考察优化两步固相萃取（SPE）等前处理步骤,建立了尿液中TDG的高灵敏同位... 详细信息

以硫二甘醇（TDG）的八氘代同位素（TDG-d8）为内标,采用自制Florisil固相萃取（SPE）柱提取尿样中的TDG,用五氟苯甲酰氯（PFBZ）衍生化后,再经SPE净化富集,通过考察优化两步固相萃取（SPE）等前处理步骤,建立了尿液中TDG的高灵敏同位素稀释-负化学电离-气相色谱/质谱（ID-NCI-GC/MS）分析方法。研究了家兔皮肤芥子气（HD）染毒（0.02;.15 LD50）后,尿液中TDG随时间变化的时效关系及其与HD染毒剂量间的量效关系。结果显示,本方法的检出限为0.1μg/L,定量限为0.3μg/L;家兔染毒后尿液中TDG含量迅速升高,然后又快速减少,并呈现二次释放的特点;各剂量组在第1日内TDG排出量最多,且随着中毒剂量增高,尿液中高含量的TDG维持时间延长。因而,尿液中TDG的异常升高可以作为HD暴露的重要特征指标。

关键词：生物标志物硫二甘醇固相萃取芥子气气相色谱-质谱联用