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基于生物信息学构建的预后风险模型预测前列腺癌患者的生化复发

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基于生物信息学构建的预后风险模型预测前列腺癌患者的生化复发

作者：张桂安华南理工大学

学位级别：硕士

研究背景及目的:前列腺癌是男性发病率第二和男性癌症死因第五的恶性肿瘤。在2020年全球超过140万男性被诊断为前列腺癌,占全球新增肿瘤病例的7.3%。中国的前列腺癌发病率和死亡率也呈现逐年上升的态势,前列腺癌已经成为我们国家亟需解... 详细信息

研究背景及目的:前列腺癌是男性发病率第二和男性癌症死因第五的恶性肿瘤。在2020年全球超过140万男性被诊断为前列腺癌,占全球新增肿瘤病例的7.3%。中国的前列腺癌发病率和死亡率也呈现逐年上升的态势,前列腺癌已经成为我们国家亟需解决的难题。局限性前列腺癌患者的临床治疗通常采用根治性前列腺切除术,然而,超过三分之一的前列腺癌患者在术后最终会发生生化复发。生化复发的前列腺癌患者更容易出现临床复发、远处转移以及死亡。迄今为止,大量研究表明前列腺癌的生化复发风险受临床分期、病理分级、前列腺特异性抗原等多种因素的影响。前列腺癌的生化复发是临床医生面临的主要挑战,也是改善前列腺癌患者预后和生活质量的关键问题。由于前列腺癌生化复发的多样性和复杂性,现有的临床策略不能有效的评估和预测患者的生化复发。因此,迫切需要能预测前列腺癌生化复发的预后风险模型来指导临床治疗。本研究的目的是基于生物信息学的方法构建能预测前列腺癌生化复发的预后风险模型,评估预后风险模型在免疫和药物治疗的作用。本研究将为前列腺癌患者的生化复发预测提供新的方向,并为前列腺癌的个性化治疗提供新的视角。方法:从TCGA数据库、GEO数据集(GSE116918,GSE21034)中获得了前列腺癌患者的基因表达数据和相应的临床信息数据。将TCGA数据库的前列腺癌患者作为训练集,将GSE116918和GSE21034分别作为测试集和验证集,在训练集中构建前列腺癌的预后风险模型,在训练集和测试集中验证模型的预测能力。利用R软件limma包筛选训练集的前列腺癌患者中的焦亡相关的差异表达基因,接着利用这些差异差异表达的基因对训练集的前列腺癌样本进行一致性聚类分析(Consensus Clustering),获得最佳的聚类数并将样本划分为最佳聚类亚型。进一步探究和获取前列腺癌的最佳聚类亚型之间的差异表达基因,经过单因素Cox回归分析和Lasso回归分析后,构建可预测前列腺癌生化复发的预后风险模型。在三个数据集中通过Kaplan-Meier生存分析、ROC分析、单因素和多因素Cox回归分析验证和评估预后风险模型在预测前列腺癌患者的生化复发的准确性,并且通过ROC分析与已发表的9篇前列腺癌的模型进行预测准确性的比较。通过分析肿瘤突变负荷、免疫细胞浸润、免疫检查点的表达探究预后风险模型在免疫治疗中的潜在作用。探究各风险组患者对于内分泌治疗、化疗以及靶向药物治疗的敏感性的区别。最后,利用q RT-PCR的方法分析构建模型的基因在前列腺癌细胞株和良性前列腺上皮细胞株的表达差异。结果:一致性聚类分析成功有效的将训练集的前列腺癌患者样本划分为了2个具有截然不同生物学表现的患者亚群。随后,本研究确定了由7个基因组成的前列腺癌的预后风险模型,可通过预后风险模型对患者进行生化复发的风险评分,依据风险评分的中位数值,将前列腺癌患者分为高风险组和低风险组。研究发现高风险组患者更容易发生生化复发并且与晚期的临床病理特征密切相关。本研究可在多个数据集中作为预测前列腺癌生化复发的独立预后因素。ROC分析结果表明本研究的预后风险模型具有良好的预测准确性和特异性,并且优于9篇已发表文献的前列腺癌模型和传统的临床病理特征,展示了出色的预测性能。预后风险模型可以预测处于不同临床阶段的前列腺癌患者的生化复发,基于预后风险模型构建的列线表可预测前列腺癌患者在第1、第2和第3年的无生化复发时间。高风险组患者有更高的肿瘤突变负荷水平和基因突变频率,高风险组中肿瘤突变负荷水平高的患者最容易发生生化复发。CD8+T细胞、浆细胞和初始B细胞在低风险组患者的浸润程度更高。高风险组患者的免疫检查位点的表达高于低风险组患者,并且瘤免疫功能障碍和排斥(TIDE)的结果表明,高风险组患者具有更好的免疫检查点抑制剂治疗的疗效。低风险组患者对药物如比卡鲁胺、多西他赛的敏感性更高,而高风险组患者对靶向药物奥拉帕尼有更好的敏感性。最后,预后风险模型中的基因与前列腺癌的生化复发关系紧密,并且在前列腺癌细胞株和良性前列腺上皮细胞株的表达具有显著差异。结论:本研究的预后风险模型能有效的预测前列腺癌患者的生化复发,为评估前列腺癌的免疫治疗的疗效和制订药物治疗策略做出了新的尝试。

关键词：前列腺癌生化复发 TCGA 预后风险模型

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乐之真:庄子之乐的独特意蕴

心理学探新 2024年第2期44卷 99-105页

作者：张桂超北方工业大学马克思主义学院北京100144

乐是庄子哲学中的重要议题。庄子之乐分为个体与社会二重维度:在个体层面,他批评了“遁天倍情”的“俗之所乐”,追求“至乐”与“天乐”;在社会层面,他认为“至德之世”的共乐局面通过世德的完满回归实现每一个体自然化。庄子继承了老... 详细信息

乐是庄子哲学中的重要议题。庄子之乐分为个体与社会二重维度:在个体层面,他批评了“遁天倍情”的“俗之所乐”,追求“至乐”与“天乐”;在社会层面,他认为“至德之世”的共乐局面通过世德的完满回归实现每一个体自然化。庄子继承了老子之乐的内容,彰明了乐的价值取向,丰富了其内在意蕴,并奠定性真的人性基础;与孟子之乐的差别为“自然”与“道德”之间的对峙,体现在乐之根基、应对乐之限囿、境界内涵方面。总之,庄子之乐是真乐,他始终坚持自然主义的立场,以性真为内在基础,追求“真美合一”的审美境界,并将个体之真乐群体化。庄子之乐塑造了中国人的文化——心理结构,在“乐感文化”的文化形态中占据重要地位。

关键词：庄子至乐天乐至德之世自然主义

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油气上窜速度相对时间法计算公式修正

石油钻探技术 2024年第1期52卷 32-37页

作者：张桂林中石化胜利石油工程有限公司山东东营257001

为提高油气上窜速度计算的科学性和准确性,解决迟到时间法等计算结果不准甚至为负值的问题,曾研究提出了计算结果更为准确的相对时间法。但目前钻井中已广泛使用钻具止回阀,下钻过程中井内钻井液全部从环形空间上返而不进入钻具内部,导... 详细信息

为提高油气上窜速度计算的科学性和准确性,解决迟到时间法等计算结果不准甚至为负值的问题,曾研究提出了计算结果更为准确的相对时间法。但目前钻井中已广泛使用钻具止回阀,下钻过程中井内钻井液全部从环形空间上返而不进入钻具内部,导致相对时间法的计算结果不再准确。为适应新的钻井工艺,须对相对时间法的计算模型和计算公式进行修正。为此,增加了下钻深度过油气层底部的计算公式,提供了3种井身结构、12种下入深度情形的新的系列计算公式。应用实例分析表明,修正后计算公式的可靠性和适用性得到了进一步提高。

关键词：油气上窜速度计算方法相对时间法公式修正应用实例

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非定常空化涡旋结构演化及压力波机制的研究

振动与冲击 2024年第2期43卷 22-31,145页

作者：王子豪孙铁志张桂勇大连理工大学工业装备结构分析国家重点实验室船舶工程学院辽宁大连116024 高新船舶与深海开发装备协同创新中心上海200240

压力波机制是空化流动机制的一种,压力波的产生和传播是空化不稳定的重要来源。基于可压缩流体求解器和分离涡模拟(detached-eddy simulation,DES)研究了三维水翼空化流动。结果表明,压力波是由先前脱落的云空泡溃灭产生的,其传播过程... 详细信息

压力波机制是空化流动机制的一种,压力波的产生和传播是空化不稳定的重要来源。基于可压缩流体求解器和分离涡模拟(detached-eddy simulation,DES)研究了三维水翼空化流动。结果表明,压力波是由先前脱落的云空泡溃灭产生的,其传播过程会导致片状空泡的收缩和水翼表面高压力脉冲。压力波的产生会强烈扰乱涡旋的运动,水翼表面上的稳定涡旋结构被卷起,并且被小尺度涡旋结构所替代。采用动力学模态分解(dynamic mode decomposition,DMD)方法分析流场特征,压力波效应和附着片状空泡的演变占据了流场的主要能量。

关键词：非定常空化可压缩涡旋结构压力波动力学模态分解(DMD)

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氡析出迁移及覆盖控制研究进展

辐射防护 2024年第1期44卷 1-9页

作者：赵勇张桂锋武汉科技大学资源与环境工程学院武汉430081 中国原子能科学研究院核安全研究所北京102413 南华大学资源环境与安全学院湖南衡阳421001

随着核电的发展,天然铀需求量增大,地表尾矿大量堆积而产生的氡污染成为不可忽视的问题,如何能更加有效地降低铀尾矿氡析出量具有重要意义。一般采用地表堆积后覆盖的方法减小铀尾矿造成的地面环境危害,而氡的迁移过程经历在被覆盖材料... 详细信息

随着核电的发展,天然铀需求量增大,地表尾矿大量堆积而产生的氡污染成为不可忽视的问题,如何能更加有效地降低铀尾矿氡析出量具有重要意义。一般采用地表堆积后覆盖的方法减小铀尾矿造成的地面环境危害,而氡的迁移过程经历在被覆盖材料迁移和覆盖材料中迁移两个阶段,因此研究氡迁移规律成为解决问题的关键内容。本文总结并评述了国内外学者针对氡析出影响因素、氡迁移理论、覆盖控制方法和效果、覆盖参量方面的研究,发现目前虽对氡析出机理和影响因素进行了全面分析,但是氡析出过程中多因素耦合机理和作用过程还需要更多的深入研究;覆盖材料主要为天然材料和人工合成材料,目前常采用的是天然材料,其中红土添加膨润土、砂质亚黏土、红土均为良好的降氡材料,后续还需要更多的研究,从而找到有效控制氡并对生态环境影响最小的覆盖材料。

关键词：氡迁移覆盖材料覆盖参量污染控制

基于多尺度卷积神经网络的CRISPR/Cas9脱靶预测方法

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生物工程学报 2024年第3期40卷 858-876页

作者：谢焕增黄凌泽罗烨张桂珊汕头大学工学院广东汕头515063

规律成簇的间隔短回文重复序列/CRISPR相关蛋白9(clustered regularly interspaced palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9,CRISPR/Cas9)是新一代基因编辑技术,该技术依靠单向导RNA识别特定基因位点,并引导Cas9核酸酶对特定位点进行编辑。然而,该技术存在脱靶效应限制了其发展。近年来,运用深度学习辅助CRISPR/Cas9脱靶预测研究是一个新兴的思路,有助于研究者实现更高效安全的基因编辑和基因治疗。而现有的深度学习模型对脱靶预测的准确性仍有提高空间。为此,本文基于多尺度卷积神经网络提出CnnCRISPR模型预测CRISPR/Cas9的脱靶情况。首先,将向导RNA和DNA序列分别进行独热编码,再将两个二值矩阵按位进行或运算。其次,将编码后的序列输入基于Inception模块的网络进行训练和验证分析。最后,输出向导RNA和DNA序列对的脱靶情况。在公开数据集上的实验结果表明,CnnCRISPR模型的性能优于现有的深度学习脱靶预测模型,为脱靶问题的研究提供了有效且可行的方法。

关键词： CRISPR/Cas9 脱靶效应多尺度卷积神经网络

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智能农机与机电一体化的互动研究

中国农业资源与区划 2024年第1期45卷 19-19,33页

作者：罗振成张桂枝张家口职业技术学院机电工程学院

智能农机与机电一体化的互动已经成为一个国家实现农业现代化的重要标志。为此,经电子科技大学出版社于2022年6月出版的《智能农机技术路线图:1.0版》一书,首次将智能网联汽车技术和概念应用于农机领域,其论述智能农机技术路径和发展方... 详细信息

智能农机与机电一体化的互动已经成为一个国家实现农业现代化的重要标志。为此,经电子科技大学出版社于2022年6月出版的《智能农机技术路线图:1.0版》一书,首次将智能网联汽车技术和概念应用于农机领域,其论述智能农机技术路径和发展方向,为促进我国农业和农机领域的科技创新、提质增效和转型升级提供有益参考。该书的出版对于推动我国农业现代化进程、保障我国粮食安全具有重要现实意义。

关键词：农业现代化进程技术路线图电子科技大学机电一体化智能网联汽车转型升级智能农机技术路径

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夏季东、黄海群落净生产力的分布及影响因素

中国环境科学 2024年第1期44卷 310-318页

作者：吴智广秦川王磊张桂玲中国海洋大学深海圈层与地球系统前沿科学中心海洋化学理论与工程技术教育部重点实验室山东青岛266100 崂山实验室山东青岛266237 中国极地研究中心(中国极地研究所) 上海200136

2018年6~7月利用膜进样质谱系统对东、黄海表层海水中的O_(2)/Ar进行走航观测,估算了混合层群落净生产力(NCP),并结合其他水文参数和卫星数据分析NCP的分布特征和调控因素.结果表明:东、黄海整个调查海域Δ(O_(2)/Ar)平均值为(3.3±8.5)... 详细信息

2018年6~7月利用膜进样质谱系统对东、黄海表层海水中的O_(2)/Ar进行走航观测,估算了混合层群落净生产力(NCP),并结合其他水文参数和卫星数据分析NCP的分布特征和调控因素.结果表明:东、黄海整个调查海域Δ(O_(2)/Ar)平均值为(3.3±8.5)%,NCP平均值为(12.9±36.7)mmol C/(m^(2)·d),整体处于净自养状态.东海混合层平均Δ(O_(2)/Ar)为(4.9±9.8)%,NCP为(21.0±38.2)mmol C/(m^(2)·d),呈现近岸高远海低的分布特征,这主要是由于东海陆源输入带来的高营养盐促进浮游植物生长所致.黄海混合层平均Δ(O_(2)/Ar)为(1.6±6.6)%,NCP为(4.8±33.3)mmol C/(m^(2)·d),黄海NCP分布主要受营养盐和黄海冷水团的影响,呈现北黄海高、南黄海低的分布特征.相关性分析表明,光照和营养盐是控制调查海区NCP分布的重要因素.

关键词： O_(2)/Ar 群落净生产力东海黄海生物泵影响因素

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论刑事在线诉讼的检察监督

中国政法大学学报 2024年第3期 265-280页

作者：张桂贤北京航空航天大学法学院

数字技术在司法领域的纵深应用使得在线诉讼已经开始向刑事诉讼拓展,新冠疫情的爆发进一步推动了这一过程;但当前刑事在线诉讼立法规定相对单薄和碎片化,对刑事在线诉讼的规范不足。二者造成了规范层面与实践层面的割裂,并形成了刑事在... 详细信息

数字技术在司法领域的纵深应用使得在线诉讼已经开始向刑事诉讼拓展,新冠疫情的爆发进一步推动了这一过程;但当前刑事在线诉讼立法规定相对单薄和碎片化,对刑事在线诉讼的规范不足。二者造成了规范层面与实践层面的割裂,并形成了刑事在线诉讼不当运行的潜在风险。检察机关作为法律监督机关,承担着维护刑事诉讼依法运行进而打击犯罪和保障人权的重要职能,刑事诉讼的数字化转型使得这一职能更为关键。在倡导“数字检察”的背景下,检察机关应当跟进在线诉讼的场景需要,在恪守法律监督权力边界的基础上,构建符合在线诉讼发展样态且具合理性的刑事数字检察监督制度,确保刑事在线诉讼的规范运行,助推实现数字社会的公平正义。

关键词：刑事在线诉讼检察监督数字检察数字正义权力法定