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EGFR共突变对晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂疗效的影响及免疫特征分析

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EGFR共突变对晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂疗效的影响及免疫...

作者：张文刚山东大学

学位级别：硕士

第一部分EGFR共突变对晚期非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂治疗疗效的影响背景:肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,按照病理类型主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌两大类,其中80%以上患... 详细信息

第一部分EGFR共突变对晚期非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂治疗疗效的影响背景:肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,按照病理类型主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌两大类,其中80%以上患者为NSCLC。多数NSCLC患者就诊时已处于晚期,以药物为主的全身系统治疗是其主要治疗手段。对于敏感驱动基因突变的晚期NSCLC,靶向治疗是其首选治疗策略。表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)是目前最常见的驱动基因突变,靶向EGFR敏感突变的的一代、二代以及三代酪氨酸酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKIs)均较传统的含铂双药化疗显著延长了晚期NSCLC患者生存,是目前各大指南推荐的一线标准治疗药物。但是无论一代、二代还是三代EGFR-TKIs均不可避免会出现耐药,且耐药后缺乏较为有效的治疗策略或药物。以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是晚期NSCLC治疗史上继靶向治疗后的另一个重要里程碑,显著延长了患者的生存。KEYNOTE-024研究显示接受抗PD-1药物帕博利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者5年生存率达到了 31.9%。目前,ICIs联合化疗或ICIs单药治疗(PD-L1高表达人群)已被各大指南推荐用于晚期驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗。但是对于EGFR突变阳性NSCLC患者而言,ICIs单药治疗疗效非常有限,甚至部分患者会出现超进展。因此,无论是一线还是二线治疗,各指南均不推荐患者行ICIs单药治疗。研究提示EGFR突变所介导的免疫抑制作用可能是限制ICIs疗效的重要原因。除EGFR突变外,多项研究表明其它基因突变也对免疫治疗疗效具有重要影响,如POLE、KEAP1、STK11等基因突变具有促使ICIs增敏或耐药的作用。随着NGS等检测技术的大规模应用,多数NSCLC患者被发现存在多个基因共突变。值得注意的是,越来越多的研究表明基因共突变比单基因突变对免疫治疗具有更为重要的影响。目前,已有大量研究报道NSCLC患者携带多基因共同突变的现象,如TP53、KRAS等基因突变多伴随其他基因突变,并且对免疫治疗疗效具有不同影响。有研究证实KRAS&TP53共突变患者从ICIs治疗中获益更多,而KRAS&STK11共突变患者ICIs疗效往往较差。EGFR是晚期NSCLC最常见的驱动基因突变,其也往往伴随其他共突变基因。然而,EGFR共突变对NSCLC患者ICIs疗效的影响目前尚不明确。目的:(1)研究不同EGFR共突变模式对晚期NSCLC患者ICIs治疗疗效的影响;(2)筛选能够从ICIs治疗中获益的EGFR共突变亚组NSCLC患者,为这一群体精准免疫治疗决策提供依据。方法:(1)数据收集:通过原始研究OAK研究(Ⅲ期随机对照研究)(NCT01903993,N=1225)和POPLAR研究(Ⅱ期随机对照研究)(NCT02008227,N=287)下载临床数据(性别、年龄、吸烟史、种族、治疗药物等临床病理资料)和基因突变谱数据;(2)数据整合:根据EGFR突变状态将OAK研究和POPLAR研究数据整合为EGFR突变且阿替利珠单抗(PD-L1单抗)治疗组和EGFR野生型且阿替利珠单抗治疗组;(3)共突变基因统计:对EGFR突变且阿替利珠单抗治疗组的NSCLC患者进行基因突变谱统计,按照突变频率由高到低排序,筛选出与EGFR共突变频率排名前20的基因(TOP20);(4)生存分析:基于EGFR共突变基因分组,通过Kaplan-Meier和Log-rank检验分别比较EGFR共突变患者与EGFR单突变患者之间的总生存期和无进展生存期;(5)治疗疗效分析:通过Fisher’s确切检验法比较EGFR共突变与EGFR单突变患者之间治疗疗效(客观缓解率)的差异;(6)多因素分析:通过多因素回归分析检验共突变对ICIs疗效影响的独立性并构建生存预测模型。结果:(1)根据入排标准,共筛选出56名接受阿替利珠单抗单药治疗且EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者纳入本研究;(2)与EGFR共突变频率排名前20的基因分别为:TP53、LRP1B、DNMT3A、SPTA1、CDK12、ERBB4、MLL3、FAT3、SLIT2、ASXL1、EPHB1、PRKDC、BARD1、NOTCH2、RB1、TSC1、STAG2、ATM、MLL2、FAT1;(3)生存分析显示,EGFR&LRP1B共突变患者生存期显著长于EGFR单突变患者(中位总生存期:未达到(Not Reached,NR)vs 7.82 月,风险比(hazard ratio,HR)0.43,95%置信区间(confidence interval,CI)0.

关键词：非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂共突变 EGFR突变 LRP1B突变 FAT3突变 PD-L1 肿瘤突变负荷肿瘤免疫微环境

基于阳极排气和阴极散热策略的空冷型燃料电池水管理研究

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基于阳极排气和阴极散热策略的空冷型燃料电池水管理研究

作者：张文刚电子科技大学

学位级别：硕士

质子交换膜燃料电池(Protonexchangemembranefuelcell,PEMFC)是将氢能直接转化为电能的发电装置，具有零排放、低噪声等优点，被认为是未来理想的新能源技术方案。其中，空冷PEMFC为开放式阴极结构，通过直流风扇的强制对流将空气送到... 详细信息

质子交换膜燃料电池(Protonexchangemembranefuelcell,PEMFC)是将氢能直接转化为电能的发电装置，具有零排放、低噪声等优点，被认为是未来理想的新能源技术方案。其中，空冷PEMFC为开放式阴极结构，通过直流风扇的强制对流将空气送到阴极端并带走电化学反应所产生的热量，无需多余辅助部件，从而具有更精简的系统结构和更轻的重量，在电动无人机、备用电源等领域具有广阔前景。空冷PEMFC的性能与其内部含水量直接相关，良好的水管理策略能够有效提升其输出性能与寿命。但由于空冷PEMFC结构简单且阴极直接暴露于环境空气中，导致其存在可控量单一、水管理困难、控制效果易受环境影响等问题，限制了其进一步的商业化发展。本文围绕空冷PEMFC水管理策略，具体从电池阴阳极两侧展开以下研究工作：　　首先，建立了空冷PEMFC动态机理模型，具体包括水传输、电化学、产热散热三个子模型，并在电池内部含水量的计算上提出了创新性的解决方案。为验证模型的准确性，设计并开展了多工况的动态实验，将实验数据与仿真数据进行对比，结果表明仿真数据能够很好的贴合实验数据，误差不超过2%。在验证模型准确性的基础上，理论分析了影响空冷PEMFC输出性能的因素，为后续开展具体实验探究提供了理论基础。　　其次，实验探究了空冷PEMFC阴阳极两侧的水管理特性，具体为阳极排气特性与阴极散热特性。通过对比阳极不同排气策略对应的交流阻抗谱，发现交流阻抗谱低频段的曲线特征可以作为判断阳极是否需要排气的依据。通过不同环境下的对比实验，发现固定参考温度的阴极散热策略不具备环境适应性，创新性地提出了阴极散热策略控制域的概念，并实验测得了不同负载电流下的控制域上界。　　最后，从性能优化与环境适应性的角度出发，完成了空冷PEMFC阴阳极水管理策略的设计与实施。基于交流阻抗谱低频段的曲线特征，创新性地提出了基于传质圆弧辨识的阳极排气策略。基于控制域的概念，创新性地提出了基于受限扰动观察法的阴极散热策略。开发了多频率点的在线交流阻抗测量装置，为所提策略的具体实现提供了硬件基础。最后开展验证实验，结果表明所提出的水管理策略在定载和变载工况下都能完成既定控制目标，能够有效提升系统输出性能，且水管理的控制效果有较强的环境适应性，这对空冷PEMFC的商业化应用具有重要意义。

关键词：质子交换膜燃料电池水管理策略阳极排气阴极散热

入侵植物粗毛牛膝菊扩散过程中的植物—土壤反馈作用研究

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入侵植物粗毛牛膝菊扩散过程中的植物—土壤反馈作用研究

作者：张文刚陕西师范大学

学位级别：硕士

植物对土壤性质的影响可能会改变土壤对同种或者异种植物的支持能力。这种由植物引起的土壤性质改变,进而影响植物生长表现的效应,被称为“植物-土壤反馈”(plant-soil feedback)效应。大量的研究表明,植物-土壤反馈效应是很多外来植物... 详细信息

植物对土壤性质的影响可能会改变土壤对同种或者异种植物的支持能力。这种由植物引起的土壤性质改变,进而影响植物生长表现的效应,被称为“植物-土壤反馈”(plant-soil feedback)效应。大量的研究表明,植物-土壤反馈效应是很多外来植物入侵进程中制胜的关键要素,许多入侵植物在入侵地可能产生种内正反馈或种间负反馈来增强自身的入侵能力,而一些本地植物则可能产生更有利于其它植物的植物-土壤反馈。同时,竞争共存的物种可能共同影响土壤的性质,入侵植物在与本地种的复合群落中可能取得更积极的植物-土壤反馈,但很少有研究关注到这一内容。此外,在入侵植物扩散过程中,其中心和边缘种群的植物-土壤反馈可能产生分化,这可能会影响其扩散进程,但目前仍鲜有相关的研究报道。基于此,本研究提出以下研究假设:入侵植物可以通过植物-土壤反馈增强自身的入侵潜力;与入侵种调节土壤相比,经本地种调节的土壤将对入侵植物产生更积极的植物-土壤反馈;与单一物种调节土壤相比,入侵植物与本地植物共同调节的土壤将更有利于入侵植物的生长;入侵种中心种群和扩散边缘种群会表现出植物-土壤反馈策略上的分化,从而更好地适应不同生境。为验证以上假设,本研究以在中国造成广泛入侵的粗毛牛膝菊(Galinsoga quadriradiata Ruiz et Pav.)为研究对象,设计了一个两阶段的同质园实验。土壤调节阶段分别设置了该入侵植物中心种群、边缘种群、本地种、本地与入侵种复合群落对相同土壤进行调节,同时设置不种植的对照处理;反馈阶段将粗毛牛膝菊不同种群和本地植物分别单独或混合种植在上述土壤中。从而探究粗毛牛膝菊的种内、种间、与本地种复合群落的植物-土壤反馈效应以及中心和边缘种群间的分化。本研究主要结果如下:(1)在土壤调节和反馈阶段,粗毛牛膝菊中心种群都表现出更优异的生长性能和竞争能力,这有助于该入侵植物更好地面对扩散中心范围高密度的激烈竞争,更稳固地占据原有生境。边缘种群则具有更高的繁殖分配和更短的成熟时间,这使得其可以在更短的时间内有效扩大种群规模,促进该入侵植物在扩散边缘的进一步入侵。(2)与植物调节后的土壤相比,对照土壤中的粗毛牛膝菊在生长、繁殖、竞争等方面都具有更优异的表现,这暗示了土壤致病效应在植物-土壤反馈中占据主导地位,该入侵植物在缺乏植物遗留效应的裸地土壤中可能具有更强的入侵性。(3)与自身调节土壤相比,粗毛牛膝菊在本地种调节土壤中取得了中性到正向的植物-土壤反馈,这将进一步增强该入侵植物在与本地种竞争中的相对优势,增加其向本地生境的入侵潜力。(4)除对照土壤外,粗毛牛膝菊在与本地种共同调节土壤中生长表现最好,这表明该入侵植物在与本地种的复合群落中获得了更积极的植物-土壤反馈效应,这对于该入侵植物在复合群落中占据优势可能具有重要的促进作用。(5)粗毛牛膝菊两种群都在中心种群调节土壤中生长表现更好,这表明该入侵植物在植物-土壤反馈方面产生了种群分化,中心种群产生了更积极的种内植物-土壤反馈;但边缘种群可以从本地种和本地与入侵种复合群落获得植物-土壤正反馈。中心和边缘种群在植物-土壤反馈策略上的分化有利于粗毛牛膝菊更好地适应不同的生境。综上所述,本研究表明入侵植物粗毛牛膝菊可以通过植物-土壤反馈增强自身的入侵潜力。本地种对粗毛牛膝菊产生了中性到正向的植物-土壤反馈,而且入侵与本地植物复合群落将对该入侵植物产生更积极的植物-土壤反馈。同时,本研究还揭示了粗毛牛膝菊在植物-土壤反馈效应中的种群分化。这对于完善植物-土壤反馈的研究方法与内容具有重要作用,对植物-土壤反馈研究向实地条件的推广具有一定的借鉴意义;也有利于更准确的探究植物-土壤反馈机制在外来植物入侵中的作用;此外,本研究大大扩展了种群分化这一入侵机制的内涵。

关键词：入侵植物粗毛牛膝菊植物-土壤反馈种群分化种间竞争

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人工智能医疗的医德原则

中华内科杂志 2019年第6期58卷 412-414页

作者：张文刚美国Springhill医疗集团加利福尼亚州匹兹堡市94565

人工智能(AI)应用于医疗,即AI医疗(AIM),是今后医学发展进步的一大方向,也势必影响到住院医师规范化培训。AIM的本质还是医疗服务行为,因此,应该遵循一般的医德原则,包括有利、不伤害、尊重患者自主权和公平正义等。所有医务人员,包括... 详细信息

人工智能(AI)应用于医疗,即AI医疗(AIM),是今后医学发展进步的一大方向,也势必影响到住院医师规范化培训。AIM的本质还是医疗服务行为,因此,应该遵循一般的医德原则,包括有利、不伤害、尊重患者自主权和公平正义等。所有医务人员,包括住院医师规范化培训学员在面对AIM,衡量其利弊时,应该遵循这些医德原则。

关键词：人工智能医疗医学伦理住院医师培训

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医师素养医改与医保支付

中华内科杂志 2017年第9期56卷 641-643页

作者：张文刚 94549 California USA Springhill Medical Group

一、定义医师职业素养医学是一个需要高职业标准的行业，对执业者，特别是医生的专业能力、廉洁自律和伦理道德都有很高要求。医师的素质修养直接决定了所在社会对医疗卫生行业的观感。

关键词：医师素养医疗卫生行业支付医保医改职业素养职业标准专业能力

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高中数学建模教学存在的问题及其对策

教学与管理 2020年第19期 62-64页

作者：张文刚山东省德州市第二中学山东德州253023 南洋理工大学国立教育学院新加坡639798

高中数学课堂中的数学建模教学伴随核心素养时代的到来走入数学教学舞台的中央,数学建模对于培养学生创新实践能力的积极作用不容忽视。本文分析认为高中数学建模课教学存在如下问题:教师存在认识误区,混淆相关课类;建模活动指导不足,... 详细信息

高中数学课堂中的数学建模教学伴随核心素养时代的到来走入数学教学舞台的中央,数学建模对于培养学生创新实践能力的积极作用不容忽视。本文分析认为高中数学建模课教学存在如下问题:教师存在认识误区,混淆相关课类;建模活动指导不足,建模活动效能折损;教学评价方式单一,考查单向封闭。在此基础上,提出开展数学建模课的对策:渗透数学建模意识,表征建模过程性向;注重建模关键步骤,实现建模思维进阶;完善评价考查机制,促进数学建模的完整学习。

关键词：高中数学数学建模教学现状评价导向

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内科住院医师规范培训及大内科建设

中华内科杂志 2016年第7期55卷 502-504页

作者：张文刚 94549 Califomia USASpringhillMedicalGroup

普通内科是内科领域的全科，也是所有临床医学的基础。世界通行的做法是医学院毕业先有3年普通内科培训，然后按照个人意愿及市场需求，部分毕业生直接从事医疗服务，部分进一步培养成内科各个专科医师。但在国内各大医院，通常是先定... 详细信息

普通内科是内科领域的全科，也是所有临床医学的基础。世界通行的做法是医学院毕业先有3年普通内科培训，然后按照个人意愿及市场需求，部分毕业生直接从事医疗服务，部分进一步培养成内科各个专科医师。但在国内各大医院，通常是先定专科，然后在亚专科轮转几年，再回到所定专科，虽然经过内科各个亚专科轮转，但这种方式培养出来的内科医生普遍缺乏大内科视野，普通内科有其名无其实。

关键词：规范培训大内科内科住院医师专科医师普通内科临床医学市场需求医疗服务

用于热力生产系统泄漏超温治理的柔性密封工艺研究

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电力设备管理 2023年第19期 90-92页

作者：张文刚国能山西河曲发电有限公司

当前火力发电厂热力系统常见问题是受热面漏风漏灰,大修费用高.漏风漏灰主要发生在受热面穿墙管部位,导致炉效下降、粉尘污染、设备腐蚀、线缆失效.具体的解决方法是采用新材料新工艺,改善炉顶密封,提高密封性,降低外护表面温度,提高机... 详细信息

当前火力发电厂热力系统常见问题是受热面漏风漏灰,大修费用高.漏风漏灰主要发生在受热面穿墙管部位,导致炉效下降、粉尘污染、设备腐蚀、线缆失效.具体的解决方法是采用新材料新工艺,改善炉顶密封,提高密封性,降低外护表面温度,提高机组效率,确保电力生产安全经济稳定可靠,为保温绝热超温治理提供切实可行方案.

关键词：热力系统泄漏超温柔性密封节能降耗

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芫根枸杞果酒发酵工艺优化研究

青海农林科技 2023年第4期 6-11页

作者：张文刚青海大学农林科学院青海西宁810016 青海省青藏高原农产品加工重点实验室青海西宁810016 青藏高原种质资源研究与利用实验室青海西宁810016

本文以芫根为主要原料,利用单因素和正交试验优化发酵工艺,复配枸杞粉发酵制作芫根枸杞果酒。结果表明:芫根枸杞果酒的最佳工艺条件为枸杞粉加量40%、糖度30°Bx、酵母接种量4%、发酵时间6 d。在此条件下,产品呈橙红色,酒体较醇厚且具... 详细信息

本文以芫根为主要原料,利用单因素和正交试验优化发酵工艺,复配枸杞粉发酵制作芫根枸杞果酒。结果表明:芫根枸杞果酒的最佳工艺条件为枸杞粉加量40%、糖度30°Bx、酵母接种量4%、发酵时间6 d。在此条件下,产品呈橙红色,酒体较醇厚且具有芫根和枸杞的风味特征,感官评分达到88分。芫根枸杞果酒富含多酚且具有良好的抗氧化能力。本研究可为芫根资源的开发利用提供一定参考。

关键词：芫根枸杞发酵果酒工艺优化