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新型腺苷受体抑制剂在肿瘤免疫治疗中的作用与机制研究

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新型腺苷受体抑制剂在肿瘤免疫治疗中的作用与机制研究

作者：王鹏焱长春中医药大学

学位级别：硕士

肿瘤免疫治疗通过增强机体抗肿瘤免疫应答,显著改善了肿瘤患者的生存。以PD-（L）1为代表的免疫检查点阻断是目前临床上应用最广泛的肿瘤免疫治疗手段之一。但现有免疫检查点抑制剂存在客观响应率低且易产生耐药等问题。如何增强免疫检... 详细信息

肿瘤免疫治疗通过增强机体抗肿瘤免疫应答,显著改善了肿瘤患者的生存。以PD-（L）1为代表的免疫检查点阻断是目前临床上应用最广泛的肿瘤免疫治疗手段之一。但现有免疫检查点抑制剂存在客观响应率低且易产生耐药等问题。如何增强免疫检查点抑制剂的疗效,诱导持久的抗肿瘤反应,成为免疫治疗领域的热点问题。肿瘤微环境中的缺氧性质、高细胞增生以及CD39和CD73的过表达导致了大量免疫抑制代谢物——腺苷的产生。腺苷通过激活免疫细胞表面的腺苷A2A受体,抑制免疫细胞的成熟和效应功能的发挥,进一步促进肿瘤生长和转移的免疫抑制生态位的产生。研究证明,腺苷A2A受体的基因敲除和药理学阻断都可以增强T细胞介导的肿瘤消退,同时显著增强免疫检查点抑制剂如PD-L1单抗的疗效。目的:腺苷信号通过免疫细胞上的A2A受体(A2AR)介导,促进抗肿瘤免疫抑制。然而,目前肿瘤免疫疗法的瓶颈在于临床反应率低,且极易发生免疫逃逸,最终导致耐药性。我们发现了一种新化合物HZ-086,它是A2A受体的强效抑制剂,在体外和体内均表现出卓越的抗肿瘤效果。令人惊讶的是,我们发现HZ-086能有效逆转PD-L1的耐药性。因此,它为肿瘤治疗的临床研究和治疗进展带来了重要的前景。方法:首先,我们通过亲和力测试、c AMP检测和相关通路的研究证实了HZ-086作为A2AR抑制剂的强效抑制特性。为了评估HZ-086在体外对T细胞的影响,我们采用了q PCR和ELISA技术,同时在共培养系统中使用了克隆技术,并使用流式细胞术检测来评估肿瘤根除的效果。在体内,MC38系统的免疫疗法显著抑制了肿瘤的生长。此外,通过IHC、ELISA和TUNLE方法,PD-L1耐药系统的耐药效应得到了有效逆转。结果:用HZ-086阻断A2AR可恢复体外被腺苷类似物抑制的T细胞信号、IL2和IFN-G的产生。在肿瘤细胞-T细胞共培养系统中,HZ-086可促进T细胞杀伤肿瘤细胞。在体内,HZ-086可抑制肿瘤生长、增强抗肿瘤能力并逆转PD-L1抗药性。在MC38结肠癌和PD-L1抗性肺癌动物模型中,HZ-086与FD-L1（PD-L1小分子）联合治疗可消除80%以上治疗小鼠的肿瘤,包括恢复对抗PD-L1单药治疗无效的模型的免疫反应。在两种动物模型中联合使用FD-L1治疗可显著降低Ki67表达,同时促进小鼠肿瘤微环境中CD8+T淋巴细胞的浸润和活化。结论:这些结果表明,腺苷介导的免疫抑制在肿瘤中发挥着广泛的作用。在IL-2和IFN-γ生成试验和癌细胞杀伤模型中,HZ-086可增强T细胞活化,并在体内和体外表现出良好的抗肿瘤效果。重要的是,HZ-086可逆转PD-L1抗药性的影响,这表明它具有开发新型A2AR拮抗剂用于癌症免疫治疗和逆转抗药性的潜力。

关键词：肿瘤免疫腺苷A2A受体小分子抑制剂 HZ-086 药效学免疫耐药

中国省级能源消耗CO_(2)排放状况及未来趋势分析

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管理现代化 2024年第1期44卷 180-189页

作者：唐小焱贵州财经大学大数据应用与经济学院贵州贵阳550025

制定“碳减排”措施需要信息支持,为获得必要的辅助信息,首先用动态时间规整聚类方法将中国30个省份按CO_(2)排放的相似性划分为4种类型,再对每种排放类型用LASSO回归模型识别出总CO_(2)排放量的关键排放源,最后用长短期记忆和门控循环... 详细信息

制定“碳减排”措施需要信息支持,为获得必要的辅助信息,首先用动态时间规整聚类方法将中国30个省份按CO_(2)排放的相似性划分为4种类型,再对每种排放类型用LASSO回归模型识别出总CO_(2)排放量的关键排放源,最后用长短期记忆和门控循环单元神经网络模型预测了4种场景下的排放量,并探索“碳达峰”路径。结果显示:类型1和2的关键排放源是交通运输业的柴油、发电供热行业的原煤和非金属矿物产品部门的生产过程(水泥);类型3的关键排放源是发电供热行业的原煤和钢铁行业的焦炭,类型4的关键排放源是交通运输业的汽油、发电供热行业的原煤以及非金属矿物产品部门的生产过程(水泥)。针对当前的“碳达峰”目标,在基准场景下所有类型都不能按时达峰;在达峰任务方面,类型3的省份比其它各类型的省份任务更为艰巨。

关键词：省级CO_(2)排放聚类分析神经网络模型

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低温受热面垢的形成机理研究

洁净煤技术 2024年第S2期 372-376页

作者：刘志杰周培焱国家能源集团永州发电有限公司华北电力大学

硫酸盐极易导致锅炉尾部受热面积灰硬化形成高强度垢，影响设备的安全性和经济性。为了阐明垢的机理，对硫酸钙和硫酸氢铵进行了结垢实验，并对垢样品进行了抗压强度和XRD分析，通过热力学平衡计算确定哪些胶凝物质会成垢。结果表明，... 详细信息

硫酸盐极易导致锅炉尾部受热面积灰硬化形成高强度垢，影响设备的安全性和经济性。为了阐明垢的机理，对硫酸钙和硫酸氢铵进行了结垢实验，并对垢样品进行了抗压强度和XRD分析，通过热力学平衡计算确定哪些胶凝物质会成垢。结果表明，硫酸钙和硫酸氢铵作用下飞灰垢样的抗压强度均有不同程度的提高，且抗压强度随硫酸盐质量分数的增加而增强。实验和热力学平衡计算表明，硫酸钙与积灰反应生成石膏类胶凝材料；硫酸氢铵作用下，飞灰反应生成石膏类胶凝物质以及大量硫酸氨和少量钾明矾，具有更强结垢倾向。

关键词：低温受热面积灰结垢

让数字技术进场:政策议程设置的多重因果漏斗模型审思

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党政研究 2024年第5期 52-61,M0004,M0005页

作者：张宇扬州大学政府治理与公共政策研究中心江苏扬州225127

公共政策议程设置理论研究对于政策问题建构起到了回溯性阐释与前瞻性行动预测的作用。政策议程设置的多重因果漏斗模型充分考虑了诸多变量在时间轴上的叠加作用以及聚合情况,对当下复杂社会情境的解释力较强。但是,面对全面到来的数字... 详细信息

公共政策议程设置理论研究对于政策问题建构起到了回溯性阐释与前瞻性行动预测的作用。政策议程设置的多重因果漏斗模型充分考虑了诸多变量在时间轴上的叠加作用以及聚合情况,对当下复杂社会情境的解释力较强。但是,面对全面到来的数字社会,日常生活数字化改变了社会问题形态,数字“棘手问题”造成了高度不确定性,技术价值冲突影响了政策共识。多重因果漏斗中原有的变量在推动政策问题转化时显然乏力,需要让数字技术进场,形成多重因果漏斗的修正模型。进入漏斗的数字技术包括物理介质、人们的使用行为以及该行为产生的社会效用与外部性,在动态发展过程中影响相关政治事件,或直接影响其他因素叠加作用的结果,来触发政策议程设置。修正模型对政策议程分析与未来行动方案的形成都具有较强的工具意义和行动指向。

关键词：政策议程设置多重因果漏斗模型数字技术

基于深度强化学习的无人机集群数字孪生编队避障

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工程科学学报 2024年第7期46卷 1187-1196页

作者：张宇宸段海滨魏晨北京航空航天大学飞行器控制一体化技术重点实验室北京100083

无人机集群在各个领域中扮演着重要角色,具有丰富的应用场景.然而,将深度强化学习方法应用于自主无人机面临着诸多严峻挑战.本文基于多智能体深度强化学习,通过使用局部信息建立单个无人机的状态空间,并使用多智能体近端策略优化(Multi-... 详细信息

无人机集群在各个领域中扮演着重要角色,具有丰富的应用场景.然而,将深度强化学习方法应用于自主无人机面临着诸多严峻挑战.本文基于多智能体深度强化学习,通过使用局部信息建立单个无人机的状态空间,并使用多智能体近端策略优化(Multi-agent proximal policy optimization,MAPPO)的在线策略算法来训练策略网络,从而克服了环境的不确定性和对全局信息的依赖.同时,引入了数字孪生的概念,为资源紧张型算法提供了新思路.为了解决采样困难和资源紧张的问题,基于数字孪生技术,构建了一个用于无人机编队避障策略模型训练的架构.首先,构建了多个数字孪生环境,用于强化学习算法在任务开始之前进行交互采样的预训练,以使集群具备基本的任务能力.然后,使用在真实环境中采集的数据进行补充训练,使得集群能够更好地完成任务.对采用这种两阶段训练架构的效果进行了对比,同时与其他策略算法进行比较,验证了MAPPO的样本效率性能.最后,设计了实际飞行验证测试,验证了从孪生环境中获得的策略模型的实用性和可靠性.

关键词：数字孪生深度强化学习无人机编队控制避障

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自由贸易试验区建设与企业实体投资

金融发展研究 2024年第3期 44-53页

作者：张宇中央国债登记结算有限责任公司博士后科研工作站北京100033 中国人民银行金融研究所博士后流动站北京100033

我国自由贸易试验区建设的主要目的是推动实体经济发展以实现产业转型升级并建成开放型经济格局。本文研究发现自由贸易试验区建设显著提高企业实体投资率,其中的重要作用机制是融资约束缓解、金融化投资绝对收益水平下降、实体投资绝... 详细信息

我国自由贸易试验区建设的主要目的是推动实体经济发展以实现产业转型升级并建成开放型经济格局。本文研究发现自由贸易试验区建设显著提高企业实体投资率,其中的重要作用机制是融资约束缓解、金融化投资绝对收益水平下降、实体投资绝对风险水平下降。此外,本文检验了自由贸易试验区建设后企业金融化投资规模和投资倾向的变化,并对比了企业采取不同投资决策的财务业绩表现。本文在微观企业层面证明了自由贸易试验区建设助力实体经济发展目标实现及其路径,为进一步完善相关制度建设和促进企业发展提供现实依据和有益参考。

关键词：自由贸易试验区实体投资脱虚向实投资收益投资风险

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基于遗传算法优化Canny算子的织绣文物纹样抽取方法研究

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丝绸 2024年第6期61卷 1-12页

作者：张宇张健齐林北京信息科技大学经济管理学院北京100192 北京信息科技大学北京市文物局重点科研基地北京100192 北京世界城市循环经济体系(产业)协同创新中心北京100192 绿色发展大数据决策北京市重点实验室北京100192

织绣文物中的纹样彰显中国传统文化造型艺术的形式美感,是文创设计的重要素材源泉。针对传统Canny算子进行纹样边缘检测需人为确定阈值的问题,本文提出基于遗传算法自适应优化Canny算子阈值的方法,将边缘点、非边缘点类间梯度幅值方差... 详细信息

织绣文物中的纹样彰显中国传统文化造型艺术的形式美感,是文创设计的重要素材源泉。针对传统Canny算子进行纹样边缘检测需人为确定阈值的问题,本文提出基于遗传算法自适应优化Canny算子阈值的方法,将边缘点、非边缘点类间梯度幅值方差设置为适应度函数,通过格雷码对阈值染色体编解码、锦标赛选择算法优选交叉变异后的阈值,求解最优适应度对应的高低阈值,用于纹样边缘检测;此外,运用形态学操作得到纹样的完整、精确轮廓;最后,添加Alpha通道抽取纹样前景。实验表明,上述方法在织绣纹样抽取精度和像素准确度(PA)上,优于传统Canny算子、混合蛙跳自适应Canny算子、Otsu法优化Canny算子等已有方法,可有效检测织绣文物图像中纹样真实边缘并完成纹样抽取。

关键词：织绣文物遗传算法 Canny算子边缘检测纹样抽取最优阈值

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参数冻结精细指数积分法在非线性车桥耦合振动分析中的应用

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力学学报 2024年第1期56卷 258-272页

作者：张宇李韶华任剑莹石家庄铁道大学省部共建交通工程结构力学行为与系统安全国家重点实验室石家庄050043 石家庄铁道大学工程力学系石家庄050043 石家庄铁道大学河北省工程力学基础学科研究中心石家庄050043

描述车桥耦合作用的基本问题是一个时变系统问题,且很多工况下需考虑非线性特性,使得该问题难以得到解析解,甚至数值解也可能很复杂.针对该问题的求解,提出了一种参数冻结精细指数积分法,将其应用于车桥耦合动力学模型的数值分析中.该... 详细信息

描述车桥耦合作用的基本问题是一个时变系统问题,且很多工况下需考虑非线性特性,使得该问题难以得到解析解,甚至数值解也可能很复杂.针对该问题的求解,提出了一种参数冻结精细指数积分法,将其应用于车桥耦合动力学模型的数值分析中.该方法结合了精细积分和指数积分特点,并将时变系数矩阵在每一积分步参数冻结,用于获得系统振动响应的数值解.考虑汽车轮胎与桥面的力和位移耦合关系、桥面沥青铺装层、桥梁材料黏弹性和几何非线性特性,建立了车桥耦合动力学模型,并应用参数冻结精细指数积分法对该模型进行了求解.通过与近似解析解、辛Runge-Kutta算法以及经典的Newmark-β数值积分法计算结果进行对比,验证了所提出方法计算结果的有效性和准确性.在此基础上,制作了缩尺车桥耦合系统模型,测试了跨中挠度响应,进一步验证了理论建模和所提算法的有效性和实用性.通过数值计算分析了所提算法的数值特性,结果表明:提出的参数冻结精细指数积分法不仅可以处理时变、非线性问题,且具有良好的数值计算精度和长时间数值稳定性;由于精细积分的特点,参数冻结精细指数积分法的计算时间步长可以取的较大,可有效提高计算效率.因此,所提出的参数冻结精细指数积分法预期可成为求解车桥耦合动力学问题的一种新的高效算法.

关键词：精细指数积分法车桥耦合振动参数冻结非线性时变系统辛Runge-Kutta算法

基于SBG_XGBoost的煤矿安全应急物资储备中心选址研究

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煤炭学报 2024年第8期49卷 3535-3545页

作者：刘战豫张宇飞河南理工大学工商管理学院能源经济研究中心河南焦作454000 太行发展研究院河南焦作454000

煤矿安全应急物资储备中心选址优化是推动煤矿安全应急体系建设的重要基础,为提高煤矿安全应急物资储备中心选址的准确度和合理性,提出利用人口因素、交通因素、经济因素和自然因素,建立融合多源空间数据的煤矿安全应急物资储备中心选... 详细信息

煤矿安全应急物资储备中心选址优化是推动煤矿安全应急体系建设的重要基础,为提高煤矿安全应急物资储备中心选址的准确度和合理性,提出利用人口因素、交通因素、经济因素和自然因素,建立融合多源空间数据的煤矿安全应急物资储备中心选址机器学习组合模型,提高煤矿安全应急物资储备中心选址的准确度和科学性。利用ArcGIS分别通过渔网划分、空间链接和投影等任务对多源空间数据进行处理,并利用SMOTEENN算法避免数据不均衡的负面影响,从而构建适用于机器学习模型分析的数据集。通过对不同机器学习算法、不同特征选择方法以及不同参数寻优方法进行比较分析,得出XGBoost机器学习算法、Boruta算法和遗传算法在对煤矿安全应急物资储备中心选址分析中,相较于其他机器学习算法、特征选择方法和参数寻优方法其表现更为优异。故基于各自优势,得到煤矿安全应急物资储备中心选址的机器学习组合模型。最后引入SHAP分析方法,对不同特征影响程度、影响方向等进行分析,定量评估输入数据在决策中的贡献,增强模型可解释性。研究结果表明煤矿安全应急物资储备中心选址组合模型性能优异,准确率、精确率、召回率、F1和AUC分别为0.976、0.966、0.989、0.977、0.996,可为选址决策提供有力支持,模型可解释分析也能够为煤矿安全应急物资储备中心选址提供科学参考。

关键词：煤矿安全应急物资储备中心选址机器学习特征选择