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FXR调控下Bsep和Ntcp在高脂血症大鼠胆固醇代谢中的作用机制

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FXR调控下Bsep和Ntcp在高脂血症大鼠胆固醇代谢中的作用机制

作者：张孟瑜泸州医学院

学位级别：硕士

目的:本研究通过建立高脂血症大鼠模型,以法尼基衍生物X受体(FXR)和FXR的靶基因-肝脏中小胆管侧肝细胞毛细胆管膜上分布的胆盐输出泵(bile salt export pump, BSEP/Bsep),肝细胞血窦面基底膜上的牛磺胆酸钠转运蛋白(sodium/ taurocholat... 详细信息

目的:本研究通过建立高脂血症大鼠模型,以法尼基衍生物X受体(FXR)和FXR的靶基因-肝脏中小胆管侧肝细胞毛细胆管膜上分布的胆盐输出泵(bile salt export pump, BSEP/Bsep),肝细胞血窦面基底膜上的牛磺胆酸钠转运蛋白(sodium/ taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP/Ntcp)为研究对象,探讨在FXR调控下Bsep和Ntcp在高脂血症大鼠胆汁酸及胆固醇代谢中的作用及与高脂血症形成的相关性,为防治高脂血症提供新的依据和分子理论基础,有望为治疗胆汁酸代谢紊乱及相关性疾病提供一种新的思路。方法:取Wistar大鼠(雄性、体重145±8.5g)60只,随机分为2组,每组30只:普通饮食对照组(简称对照组)、高脂饮食实验组(简称实验组)。对照组予以普通饮食,实验组予以高脂饮食(配方为:在基础饲料中加入质量分数为0.04胆固醇、0.1猪油、0.05蔗糖、0.005胆酸钠、0.002丙基硫氧嘧啶),喂食90天,建立高脂血症模型,定期取血用自动生化仪检测胆固醇含量,8～12周监测血胆固醇水平,观察建模是否达到要求。两组入选大鼠均需排除已饮用含其它类药物饮食、高脂血症、糖尿病、畸形等疾病存在。建模成功后,所用实验方法分为以下两个环节:1.取对照组和实验组肝脏组织的RNA,应用逆转录-聚合酶链反应(RT-polymerase chain reaction;RT-PCR)技术检测两组模型肝脏组织的FXR,Bsep和Ntcp基因表达的强度;2.取对照组和实验组肝脏组织,石蜡切片后用免疫组化SP(streptavidin-perosidase)法检测两组模型肝脏组织的FXR,Bsep和Ntcp表达的强度。统计数据运用SPSS14.0 for windows统计软件包作统计学处理,P <0.05为有统计学意义。结果:1.电泳结果显示:实验中肝脏组织扩增产物都出现了内参β-actin基因的425bp扩增带和FXR , Bsep及Ntcp基因的283bp,289bp,325bp扩增带,实验组FXR基因及其调控下的Bsep基因扩增带亮度均强于对照组;实验组Ntcp基因扩增带亮度弱于对照组。半定量结果分析:利用Quantity One软件计算比较每一泳道中PCR产物条带的光密度值,计算FXR,Bsep及Ntcp基因与β-actin条带的光密度的相对比值,通过比较各样本FXR,Bsep及Ntcp基因的相对值,最终得出FXR,Bsep及Ntcp基因在肝脏组织中mRNA表达的相对含量。半定量结果的相对光密度值需每组每一实验对象同等处理条件下均重复测定3次,取其最终平均值作为统计用数据。最后结果显示:实验组大鼠FXR,Bsep基因mRNA表达高于对照组(0.8519±0.0270, t=65.398 P<0.05),(0.8641±0.0221,t=61.110 P<0.05),对照组大鼠Ntcp基因mRNA表达高于实验组(0.8645±0.0204,t=61.945 P<0.05)。三种基因表达均出现差异,有统计学意义。2.免疫组化SP(streptavidin-perosidase)法结果显示:在高倍显微镜镜下肝脏组织中出现黄色染色颗粒为阳性细胞。每张切片随机选取5个视野,每个视野内观察100个细胞,阳性细胞≥10%为阳性,否则为阴性,利用四格表的Fisher确切概率法检验。结果显示:实验组FXR,Bsep,Ntcp表达阳性率为75%,76.7%,24.5%;对照组FXR,Bsep,Ntcp表达阳性率为17.3%,18.5%,71%。它们之间的差异有显著性,存在统计学意义FXR(X2=10.932 P<0.05),Bsep(X2=10.773 P<0.05),Ntcp(X2=9.759 P<0.05)。结论:1.实验组大鼠的FXR基因mRNA的表达较对照组明显增加。2.实验组大鼠FXR调控下的Bsep基因mRNA表达高于对照组,Ntcp基因mRNA的表达低于对照组。故高脂血症时,肝脏胆汁酸排泄率增加,摄取率减少,减慢高脂血症的形成,减轻肝脏的负担,维护肝脏的功能。3.作为FXR的靶基因, Bsep与FXR的变化一致,Ntcp与FXR呈相反方向变化。提示我们可致力发展作用于FXR的药物,为高脂血症及其相关疾病找到新的治疗方法和手段。

关键词： FXR基因 Bsep基因 Ntcp基因胆固醇胆汁酸

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核受体FXR与胆汁酸代谢及相关疾病的关系

实用医学杂志 2010年第24期26卷 4611-4613页

作者：张孟瑜李波夏先明泸州医学院附属医院肝胆外科 646000

近年来一种称为代谢综合征的疾病群,包括高脂血症、胰岛素抵抗等逐渐成为危害人类健康的重大疾病。现其发病机制不明,因而对代谢综合征的治疗还缺乏有效的手段。最近的研究发现,某些核受体转录因子可通过对其相应靶基因的调控参与多种... 详细信息

近年来一种称为代谢综合征的疾病群,包括高脂血症、胰岛素抵抗等逐渐成为危害人类健康的重大疾病。现其发病机制不明,因而对代谢综合征的治疗还缺乏有效的手段。最近的研究发现,某些核受体转录因子可通过对其相应靶基因的调控参与多种代谢通路的调节,

关键词：核受体胆汁酸代谢相关疾病代谢综合征胰岛素抵抗高脂血症重大疾病人类健康

胆道支架联合胆管内射频消融治疗恶性梗阻性黄疸疗效的荟萃分析

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中华肝胆外科杂志 2021年第12期27卷 932-937页

作者：胡启辉秦蜀贺凯张孟瑜夏先明西南医科大学附属医院肝胆外科四川泸州646000

目的系统评价胆道支架联合胆管内射频消融与单纯支架治疗恶性梗阻性黄疸的临床效果。方法计算机检索PubMed、Cochrane library、Embase、知网、万方、维普数据库。检索日期为建库起至2021年2月。比较胆道支架联合胆管内射频消融与单纯... 详细信息

目的系统评价胆道支架联合胆管内射频消融与单纯支架治疗恶性梗阻性黄疸的临床效果。方法计算机检索PubMed、Cochrane library、Embase、知网、万方、维普数据库。检索日期为建库起至2021年2月。比较胆道支架联合胆管内射频消融与单纯支架治疗恶性梗阻性黄疸的临床效果。由2名研究者独立筛选文献和提取数据,进行文献质量评价后,以患者1年生存率、胆道支架术后6个月再梗阻率、术后并发症为主要结局指标进行荟萃分析。结果最终纳入9篇符合要求的文献:2篇随机试验,7篇回顾性研究。共443例患者纳入分析,211例患者采用射频消融联合胆道支架治疗(联合组),232例患者采用单纯胆道支架置入治疗(单纯组)。荟萃分析结果显示,与单纯组比较,联合组恶性梗阻性黄疸患者的支架术后6个月胆道再梗阻率降低(OR=0.24,95%CI:0.13~0.42)、1年生存率增加(OR=3.79,95%CI:2.08~6.90),差异均具有统计学意义(P<0.001);而并发症发生率间差异无统计学意义(P=0.13)。在内镜逆行胰胆管造影方式放置胆道支架的患者中,联合组支架术后再梗阻率低于单纯组(OR=0.21,95%CI:0.08~0.55),术后1年生存率高于单纯组(OR=3.63,95%CI:1.76~7.48),差异均具有统计学意义(P<0.01);在经皮经肝胆管引流方式放置胆道支架的患者中,联合组支架术后再梗阻率低于单纯组(OR=0.25,95%CI:0.12~0.51),术后1年生存率高于单纯组(OR=4.13,95%CI:1.42~12.03),差异均具有统计学意义(P<0.01)。结论与采用单纯胆道支架置入治疗相比,射频消融联合胆道支架治疗恶性梗阻性黄疸更加安全有效。

关键词：黄疸阻塞性支架导管消融术荟萃分析

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肝硬化患者凝血功能监测及临床运用

实用医学杂志 2009年第20期25卷 3425-3426页

作者：张孟瑜李波夏先明泸州医学院附属医院 646000

目的:通过观察肝硬化时凝血四项关键指标,凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)的变化,了解其临床运用意义。方法:72例肝硬化患者和60例健康对照者进行了血浆凝血四项的检测且观察凝血功能与... 详细信息

目的:通过观察肝硬化时凝血四项关键指标,凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)的变化,了解其临床运用意义。方法:72例肝硬化患者和60例健康对照者进行了血浆凝血四项的检测且观察凝血功能与Chi1d-Pugh肝功能分级的关系,观察40例手术患者行相同方式手术且术后使用相同监护条件时术中出血量与术后3d血浆管引流量的变化。结果:肝硬化患者凝血四项指标变化不仅与正常人差异有显著性,而且随着肝功能损害程度的加重,凝血障碍越明显。按Child-Pugh肝功能分级,肝硬化患者随着分级加重PT、APTT、TT逐渐延长,FIB逐渐降低,降低幅度依次为A级

关键词：肝硬化凝血功能 Child—Pugh肝功能分级

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Akt在肝细胞癌中的表达及其临床意义

重庆医科大学学报 2010年第2期35卷 172-174页

作者：冯春红陈润李波贺凯张孟瑜苏松夏先明泸州医学院第一附属医院肝胆外科泸州646000 泸州医学院卫生统计学教研室泸州646000

目的:探讨蛋白激酶B(Protein kinase B,PKB/Akt)在肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)组织及癌旁肝组织(Liver tissue just around the tumor,LAT)中的表达变化,并分析其与HCC临床分级之间的关系。方法:采用逆转录聚合酶链反应(Reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)、免疫印迹(Western blot)以及免疫组织化学染色方法检测HCC组织标本中癌及癌旁Akt的表达变化,并分析Akt的表达与HCC临床分级之间的关系。结果:Akt在HCC癌组织中的表达高于癌旁组织,Akt在癌组织中表达的阳性强度与临床分级呈正相关,癌组织中过表达的Akt在细胞核的定位明显增强。结论:Akt的过表达在HCC的发生、发展中具有重要作用。

关键词： Akt 肝细胞肝癌临床分级

单向倒刺线与传统缝线在腹腔镜胆总管一期缝合术中应用比较的Meta分析

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中国普通外科杂志 2019年第2期28卷 142-152页

作者：何攀赖莉苏松张孟瑜贺凯李波夏先明西南医科大学附属医院肝胆外科四川泸州646000 西南医科大学附属医院麻醉科四川泸州646000

目的:比较腹腔镜胆道探查术后胆总管一期缝合术中采用单向倒刺线(UBS)与传统缝线(TS)的临床效果。方法:检索中英文数据库中比较UBS与TS在腹腔镜胆道探查胆总管一期缝合术中应用的临床研究,检索时间最后为2018年9月。在对纳入研究进行方... 详细信息

目的:比较腹腔镜胆道探查术后胆总管一期缝合术中采用单向倒刺线(UBS)与传统缝线(TS)的临床效果。方法:检索中英文数据库中比较UBS与TS在腹腔镜胆道探查胆总管一期缝合术中应用的临床研究,检索时间最后为2018年9月。在对纳入研究进行方法学质量评价和数据提取后,采用RevMan5.1和STATA12.0软件行Meta分析。结果:最终纳入10个研究,包括3个随机对照研究(RCT)和7个观察性研究,共848例患者。整体分析显示,与TS组比较,UBS组胆管缝合时间(WMD=-11.38,95%CI=-14.81～-7.94,P<0.001),手术时间(WMD=-20.55,95%CI=-30.63～-10.46,P<0.001)和住院时间(WMD=-0.78,95%CI=-1.47～-0.09,P<0.05)均明显缩短,术后胆汁漏发生率明显降低(RR=0.23,95%CI=0.10～0.55,P<0.001)。基于研究设计的亚组分析结果显示,两组除住院时间在RCT研究中无统计学差异(WMD=-0.06,95%CI=-0.61～0.49,P=0.83),其余均与整体分析结果一致。结论:UBS不仅为腹腔镜胆总管一期缝合提供了一个新途径,且安全可行。未来还需要更多的多中心大样本随机对照试验来予以验证。

关键词：胆总管探查术缝合技术腹腔镜缝线 Meta分析

顺铂联合异甘草酸镁对原发性肝癌小鼠疾病进展影响及相关机制研究

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中国现代应用药学 2020年第12期37卷 1422-1426页

作者：秦蜀马恭萍贺凯张孟瑜夏先明西南医科大学附属医院肝胆外科四川泸州646000

目的了解顺铂联合异甘草酸镁调控ERK1/2信号通路干预原发性肝癌小鼠疾病进展及对PGE2及γδT细胞表达水平的影响。方法建立45只原发性肝癌小鼠模型,随机分为对照组、顺铂组、联合用药组,各15只,分别腹腔注射给予生理盐水、顺铂、顺铂联... 详细信息

目的了解顺铂联合异甘草酸镁调控ERK1/2信号通路干预原发性肝癌小鼠疾病进展及对PGE2及γδT细胞表达水平的影响。方法建立45只原发性肝癌小鼠模型,随机分为对照组、顺铂组、联合用药组,各15只,分别腹腔注射给予生理盐水、顺铂、顺铂联合异甘草酸镁。比较其治疗效果,血清肝功能指标,前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)水平,肝脏核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)p65和炎症因子表达,细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)及p-ERK1/2蛋白相对表达量,γδT细胞百分比。结果联合用药组肿瘤质量最低,顺铂组肿瘤质量较联合用药组高,对照组最高(P<0.05);联合用药组抑瘤率大于顺铂组(P<0.05);联合用药组血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(aspartateaminotransferase,AST)、PGE2水平、肝脏肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子、NF-κBp65蛋白量最低,顺铂组较联合用药组高,对照组最高(P<0.05);3组肝脏ERK1/2蛋白相对表达量无差异;联合用药组肝脏p-ERK1/2蛋白相对表达量、γδT细胞百分比最低,顺铂组较联合用药组高,对照组最高(P<0.05)。结论顺铂联合异甘草酸镁可调控ERK1/2及NF-κB信号通路从而干预原发性肝癌小鼠疾病进展,并且可降低γδT细胞百分比,调节免疫机能。

关键词：顺铂异甘草酸镁原发性肝癌

帕瑞昔布钠在腹腔镜胆囊切除术中超前镇痛的有效性及安全性的Meta分析

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中国普通外科杂志 2021年第9期30卷 1086-1101页

作者：尹一峰罗鸣秦蜀张孟瑜贺凯夏先明西南医科大学临床医学院四川泸州646000 西南医科大学附属医院肝胆外科四川泸州646000

背景与目的:伴随着外科快速康复理念发展,围术期的多模式镇痛逐渐被接受。其中超前镇痛是一种常用方法。本研究通过系统回顾和Meta分析判断帕瑞昔布钠超前镇痛在腹腔镜胆囊切除术(LC)中的有效性和安全性。方法:检索中英文数据库,收集比... 详细信息

背景与目的:伴随着外科快速康复理念发展,围术期的多模式镇痛逐渐被接受。其中超前镇痛是一种常用方法。本研究通过系统回顾和Meta分析判断帕瑞昔布钠超前镇痛在腹腔镜胆囊切除术(LC)中的有效性和安全性。方法:检索中英文数据库,收集比较LC中应用术前静脉使用帕瑞昔布钠(超前镇痛组)与未静脉使用帕瑞昔布钠(空白组)或手术结束时静脉使用帕瑞昔布钠(术毕镇痛组)的随机对照研究或观察性研究。检索时间为建库至2021年5月。在对纳入研究进行方法学质量评价和数据提取后,采用RevMan5.3和Stata 12.0软件行Meta分析。结果:最终纳入中英文文献共13篇,涉及974例患者。Meta分析结果显示,超前镇痛组的患者术后2、4、6、8、12、24 h可视模拟评分(VAS)均低于空白组(均P0.05),该方法不会改变最初总体分析的结果。结论:静脉使用帕瑞昔布钠超前镇痛在LC中具有良好的镇痛效果、较小的不良反应,为临床多模式镇痛提供了一种安全有效的方法。

关键词：胆囊切除术腹腔镜镇痛环氧化酶2抑制剂超前镇痛

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肝癌大鼠瘤组织中Bsep基因的表达变化

山东医药 2016年第25期56卷 28-30页

作者：王洁萍张孟瑜李波夏先明泸州医学院附属医院四川泸州646000

目的观察肝癌大鼠瘤组织中胆盐输出泵(Bsep)基因的表达变化。方法取Wistar大鼠70只,随机分为观察组与对照组各35只,对照组予普通饮食,观察组予二乙基亚硝胺饮食。20周后观察组死亡2只,对照组未出现死亡病例。经病理检查证实观察组肝癌... 详细信息

目的观察肝癌大鼠瘤组织中胆盐输出泵(Bsep)基因的表达变化。方法取Wistar大鼠70只,随机分为观察组与对照组各35只,对照组予普通饮食,观察组予二乙基亚硝胺饮食。20周后观察组死亡2只,对照组未出现死亡病例。经病理检查证实观察组肝癌模型建立成功,建模成功大鼠胆管内发现数量不等的泥沙样结石。取对照组肝脏组织和观察组肝脏肿瘤组织,采用自动生化仪检测两组胆管内胆汁中胆固醇(TC)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)。采用实时荧光定量PCR法检测对照组肝脏组织和观察组肝脏肿瘤组织中Bsep基因表达强度。石蜡切片后用免疫组化SP法检测对照组肝脏组织和观察组肝脏肿瘤组织中Bsep蛋白表达强度。结果观察组胆汁中TBA、TC、DBIL水平明显高于对照组(P均<0.05),对照组、观察组Bsep基因相对表达量分别为8±0.5、31±1.3,两组比较,P<0.05;对照组、观察组肝脏组织中Bsep蛋白表达阳性率分别为68.2%、17.5%,两组比较,P<0.05。结论肝癌大鼠肝脏肿瘤组织中Bsep基因表达明显减少。

关键词：肝肿瘤胆盐输出泵基因大鼠