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作者：张凝宇南方医科大学

学位级别：硕士

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种B细胞性恶性肿瘤,以骨髓中浆细胞恶性克隆增生,血清或尿液中出现单克隆免疫球蛋白或其成分M蛋白,正常免疫球蛋白受到抑制以及广泛溶骨病变和／或骨质疏松为特征。多发性骨髓瘤在我国的发病率... 详细信息

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种B细胞性恶性肿瘤,以骨髓中浆细胞恶性克隆增生,血清或尿液中出现单克隆免疫球蛋白或其成分M蛋白,正常免疫球蛋白受到抑制以及广泛溶骨病变和／或骨质疏松为特征。多发性骨髓瘤在我国的发病率约为十万分之一至十万分之二,仅次于急性白血病,位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位,且有增长趋势。97%-99%的患者诊断时年龄超过40岁,随着年龄的增高发病率逐步增加,特别多发于60岁以上的老年人。尽管近年来在药物治疗方面有一些进展,大部分多发性骨髓瘤患者还是由于复发和疾病进展而不能治愈。随着我国进入老龄化社会,这种老年性恶性疾病越来越常见,严重影响患者的生存时间及生活质量。目前人们对多发性骨髓瘤的发病机制还不清楚,已有的研究结果显示主要与遗传学改变和细胞因子的作用两方面有关,但至今没有明确的答案。由于这种疾病的发生发展涉及多个复杂的分子调控机制,研究进展相当缓慢。微小RNA(micro RNA, miRNA)的发现为这方面的研究提供了一个新的思路,miRNA是一类广泛存在于真核细胞胞质内的单链小分子RNA,来源于内源性的发夹样转录产物,长约18-25nt,不具有开放阅读窗(ORF),不编码蛋白质,作为一种序列特异、转录后抑制基因表达的调节因子,通过与互补mRNA完全或不完全配对,降解靶mRNA或阻遏其转录后翻译。miRNA有几百个靶基因,调控着一半以上的人类蛋白编码基因。通过调控靶基因miRNA参与生命过程中一系列重要进程,包括个体发育、造血生成、器官形成、细胞凋亡、细胞增殖与分化、脂肪代谢等。50%以上的miRNA位于人类基因组地图与肿瘤有关的区域,提示miRNA在肿瘤的发生中发挥了很重要的作用。目前已有研究发现miRNA的表达模式与遗传学异常有关,如miR-1和miR-133a具有相同的染色体位点,在t(14;16)异常的的病例中过表达。一些miRNA在多发性骨髓瘤中选择性上调,并与一些肿瘤基因显著相关,如miR-181a和miR-181b在MM中高表达,miR-17和miR-32在MM及细胞系中选择性上调而在正常组中无上调。miR-19a和miR-19b可下调抑癌基因SOCS-1的表达(SOCS-1在MM中常被沉默,作为IL-6抑制物发挥重要作用)。MM中miR-335,miR-342-3p, miR-561与三个过表达的宿主基因显著相关,可能在细胞归巢及与骨髓微环境的相互作用中发挥重要作用。通过文献复习,在多发性骨髓瘤中表达异常的12种miRNA整理如下：miR-17, miR-32, miR-19a, miR-19b-1, miR-19b-2, miR-181a-1, miR-181a-2, miR-181b-1, miR-181b-2, miR-335, miR-342, miR-561。鉴于以上研究结果所显示miRNA与MM的密切关系,对上述miRNA的深入研究显得尤为重要。 miRNA的生成历经以下几个过程：基因转录产生长约300-1000bp的初始转录产物-原始微小RNA (pri-miRNAs),再由微小前体复合物(’Microprocessor’-complex)加工成约70-90nt发夹样前体RNA(pre-miRNA);Pre-miRNA在exportin-5的作用下转运进入胞质,被另一个双链RNA特异性RNaseⅢ-Dicer识别,进一步切割成长约18-25 nt的小分子RNA,即成熟的miRNA。由于miRNA的表达具有保守性,其基因序列的改变可能对下游的酶切修饰产生重大影响,从而在整个发病过程中发挥作用。包括原始微小RNA(pri-miRNAs)、前体微小RNA (pre-miRNAs)和成熟微小RNA (mature miRNA)的序列改变都会对miRNA的加工、选择过程产生影响。国外研究表明存在于pri-miRNA中的序列突变会影响pre-miRNA的成熟,存在于成熟miRNA中的突变会直接影响miRNA的表达、成熟过程和与目标区域的结合。另外,miRNA中突变的目标区域序列会改变miRNA的活性和(或)影响其目的基因的表达。目前关于miRNA基因突变对肿瘤发生影响的研究还只限于急性髓细胞白血病,淋巴瘤,肝癌等,在多发性骨髓瘤中的研究还未见报道。因此本实验主要就多发性骨髓瘤中12个表达异常的miRNA基因序列突变进行研究,采用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)银染法检测4种人多发性骨髓瘤细胞系(KM-3, ARH-77, U266, RPMI8226)、20例多发性骨髓瘤患者和20例治疗后血液学指标恢复正常的非血液肿瘤患者骨髓标本中上述12种miRNA基因突变情况,实验数据经常规统计方法检验差异的显著性,并就检测结果分析其病理生理学及临

关键词：微小RNA 序列突变多发性骨髓瘤多聚酶链反应单链构象多态性

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职业性三氯乙烯药疹样皮炎合并银屑病二例

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中华劳动卫生职业病杂志 2014年第8期32卷 610-611页

作者：刘振敏李智民邱少宏张凝宇深圳市职业病防治院 518001

目的了解三氯乙烯（TCE）药疹样皮炎合并银屑病的发病情况.方法对二例TCE药疹样皮炎合并银屑病的临床资料进行综合分析.结果二例患者接触TCE一月后出现皮疹、发热,皮损形态为剥脱性皮炎和多形红斑型,给予激素、护肝抗感染治疗后皮损... 详细信息

目的了解三氯乙烯（TCE）药疹样皮炎合并银屑病的发病情况.方法对二例TCE药疹样皮炎合并银屑病的临床资料进行综合分析.结果二例患者接触TCE一月后出现皮疹、发热,皮损形态为剥脱性皮炎和多形红斑型,给予激素、护肝抗感染治疗后皮损好转,激素减到小剂量时,躯干四肢出现银屑病样皮损表现.结论 TCE药疹样皮炎、激素治疗剂量大小和减量快慢可能是引发银屑病的因素之一.

关键词：职业性三氯乙烯药疹样皮炎银屑病

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Toll样受体4在糖尿病大鼠肾脏表达的研究

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中国糖尿病杂志 2013年第10期21卷 939-942页

作者：李芳林钦卓辉邱少宏张凝宇李辉韦始亮深圳市职业病防治院内科 518001

目的探讨糖尿病大鼠肾脏中Toll样受体4(TLR4)的表达及与巨噬细胞浸润的关系。方法 STZ注射制备糖尿病大鼠模型。用免疫组织化学法检测大鼠肾脏巨噬细胞的浸润及TLR4的表达。用Western blot及RT-PCR方法检测大鼠肾脏TLR4蛋白及mRNA的表... 详细信息

目的探讨糖尿病大鼠肾脏中Toll样受体4(TLR4)的表达及与巨噬细胞浸润的关系。方法 STZ注射制备糖尿病大鼠模型。用免疫组织化学法检测大鼠肾脏巨噬细胞的浸润及TLR4的表达。用Western blot及RT-PCR方法检测大鼠肾脏TLR4蛋白及mRNA的表达。结果成模后,TLR4在肾小管的表达增加。DM组大鼠2、4、8周TLR4/β-actin表达高于NC组。DM组2、4、8周TLR4/GAPDH mRNA表达均高于NC组。DM组4、8周肾间质巨噬细胞浸润数均高于NC组。结论在糖尿病大鼠肾脏中,TLR4表达上调,与炎症浸润相关。

关键词： Toll样受体4 糖尿病大鼠

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Toll样受体2激动剂对糖尿病肾损害影响的小鼠实验研究

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临床和实验医学杂志 2015年第7期14卷 524-527页

作者：李芳林钦卓辉李辉张凝宇深圳市职业病防治院职业病科广东深圳518001

目的探讨Toll样受体2激动剂对糖尿病小鼠肾损害的影响。方法链脲佐菌素(STZ)腹腔注射建立小鼠糖尿病模型。将糖尿病小鼠分成两组,糖尿病对照组(DM组)和Toll样受体2激动剂干预组(干预组)。用免疫组化方法检测小鼠肾脏巨噬细胞的表达。比... 详细信息

目的探讨Toll样受体2激动剂对糖尿病小鼠肾损害的影响。方法链脲佐菌素(STZ)腹腔注射建立小鼠糖尿病模型。将糖尿病小鼠分成两组,糖尿病对照组(DM组)和Toll样受体2激动剂干预组(干预组)。用免疫组化方法检测小鼠肾脏巨噬细胞的表达。比较干预组与糖尿病对照组小鼠的血清肌酐、尿素氮、尿白蛋白排泄率以及肾脏巨噬细胞的表达。结果干预组血清肌酐、尿素氮水平以及肾脏巨噬细胞的表达均较DM组增加(P<0.01),伴随蛋白尿的加重。病理学观察结果发现:在DM组,可以看到肾小球体积增大,肾小球囊腔缩小,系膜区增宽,基底膜增厚,以及肾小管肥大。在干预组,上述变化更为显著。结论 Toll样受体2激动剂加重了糖尿病小鼠蛋白尿、肾小球硬化、肾小管损伤、炎症细胞浸润,证实Toll样受体2激动剂可加重糖尿病小鼠肾损害。

关键词：小鼠糖尿病肾损害 Toll样受体2激动剂

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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂减轻糖尿病肾间质巨噬细胞的浸润

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中国医药指南 2014年第18期12卷 83-84页

作者：李芳林张凝宇钦卓辉李辉李智民深圳市职业病防治院广东深圳518000

目的探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对糖尿病肾脏的保护作用。方法 STZ尾静脉注射建立大鼠糖尿病模型。用免疫组化方法检测大鼠肾脏巨噬细胞的表达。比较血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗组与非治疗组肾脏CD68+巨噬细胞的表达。结果糖尿病成模后... 详细信息

目的探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对糖尿病肾脏的保护作用。方法 STZ尾静脉注射建立大鼠糖尿病模型。用免疫组化方法检测大鼠肾脏巨噬细胞的表达。比较血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗组与非治疗组肾脏CD68+巨噬细胞的表达。结果糖尿病成模后,巨噬细胞在肾间质的表达明显增加。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗组较非治疗组肾间质巨噬细胞的浸润减少加(P<0.01),伴随蛋白尿的减轻。结论血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可减轻糖尿病大鼠肾脏炎症浸润。

关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂巨噬细胞糖尿病

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缺血性肾病患者致终末期肾病影响因素分析

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临床肾脏病杂志 2013年第3期13卷 125-127页

作者：李辉李芳林韦始亮唐玉宏张凝宇深圳市职业精防治院内科深圳市518000

目的评价各种危险因素与缺血性。肾病的关系，从而有效地预防及早期干预，减缓终末期肾病的发生。方法选取收治的33例缺血性肾病患者，收集其生活习惯、既往史、家族史、临床资料、合并症。结果缺血性肾病的发生和年龄、高血压、糖尿病... 详细信息

目的评价各种危险因素与缺血性。肾病的关系，从而有效地预防及早期干预，减缓终末期肾病的发生。方法选取收治的33例缺血性肾病患者，收集其生活习惯、既往史、家族史、临床资料、合并症。结果缺血性肾病的发生和年龄、高血压、糖尿病、高血脂、动脉硬化、肥胖、吸烟等因素密切相关。结论缺血性肾病的主要危险因素包括：慢性心功能不全、高血压、高血脂母糖尿病、肺部感染、抗凝治疗、肾动脉血管支架植入。有效地预防及早期干预高血压、糖尿病、高血脂等因素，纠正心功能不全及积极控制感染是降低缺血性肾病和减缓慢性肾衰竭发生的有效途径。

关键词：危险因素高血压感染

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肾损伤分子-1 mRNA在染镉肾小管细胞的表达

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临床和实验医学杂志 2016年第4期15卷 309-311页

作者：李芳林张凝宇邓立华邱少宏王金林钦卓辉深圳市职业病防治院国家职业病临床重点专科广东深圳518001

目的探讨氯化镉对人肾小管上皮细胞肾损伤分子-1(KIM-1)mRNA表达的影响。方法人近端肾小管上皮细胞(HK-2细胞)用含10%胎牛血清(FBS)的DMEM培养液传代培养。根据培养液氯化镉浓度分组(10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)。培养... 详细信息

目的探讨氯化镉对人肾小管上皮细胞肾损伤分子-1(KIM-1)mRNA表达的影响。方法人近端肾小管上皮细胞(HK-2细胞)用含10%胎牛血清(FBS)的DMEM培养液传代培养。根据培养液氯化镉浓度分组(10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)。培养24 h后进行形态观察及生存率检测,用RT-PCR方法检测各组肾小管上皮细胞KIM-1 mRNA的表达。结果氯化镉对人肾小管上皮细胞造成损伤,细胞形态破坏,细胞存活率降低。20μmol/L、40μmol/L浓度氯化镉可增加肾小管上皮细胞KIM-1 mRNA的表达。结论氯化镉可引起人肾小管上皮细胞KIM-1 mRNA表达,预示KIM-1可作为镉致肾小管损伤效应标志物之一。

关键词：肾小管上皮细胞肾损伤分子-1 氯化镉

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高血压病早期肾损害相关指标的比较

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临床肾脏病杂志 2014年第9期14卷 567-569页

作者：李辉李智民李芳林韦始亮张凝宇唐玉宏深圳市职业病防治院内科及职业病科 518001

高血压病早期肾损害即亚临床肾损害期是指良性肾小动脉硬化出现临床症状（水肿、蛋白尿）以前这一段时期,临床上除夜尿增多外,无明显症状.常规反映肾功能的各项血、尿检查（血肌酐、尿素氮、尿常规）均正常,但肾脏的储备功能已经下降,... 详细信息

高血压病早期肾损害即亚临床肾损害期是指良性肾小动脉硬化出现临床症状（水肿、蛋白尿）以前这一段时期,临床上除夜尿增多外,无明显症状.常规反映肾功能的各项血、尿检查（血肌酐、尿素氮、尿常规）均正常,但肾脏的储备功能已经下降,肾小球和肾小管的功能和结构已发生改变,采用放免法等比较灵敏的检查手段可以发现异常（如尿微量蛋白排出量增加等）.笔者通过测定患者的血清胱抑素C（cystatin C,Cys C）、血和尿β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2-MG）、尿微量白蛋白（micro-albumin,mAlb）并加以比较,进一步明确各项指标在高血压肾损害患者中的临床意义.

关键词：早期肾损害高血压病尿β2微球蛋白临床症状肾小动脉硬化尿微量白蛋白高血压肾损害尿微量蛋白

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氯化镉对离体培养人肾小管上皮细胞肾损伤分子1表达影响

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中国职业医学 2016年第1期43卷 37-41页

作者：李芳林张凝宇邓立华司徒洁王金林李智民深圳市职业病防治院广东深圳518001

目的探讨氯化镉对人肾小管上皮细胞(HK-2细胞)肾损伤分子-1(KIM-1)表达的影响。方法取对数生长期的HK-2细胞分为对照组和5个氯化镉处理组,分别以终浓度为0.0、5.0、10.0、20.0、50.0、100.0μmol/L(以磷酸盐缓冲液为溶剂)的氯化镉处理... 详细信息

目的探讨氯化镉对人肾小管上皮细胞(HK-2细胞)肾损伤分子-1(KIM-1)表达的影响。方法取对数生长期的HK-2细胞分为对照组和5个氯化镉处理组,分别以终浓度为0.0、5.0、10.0、20.0、50.0、100.0μmol/L(以磷酸盐缓冲液为溶剂)的氯化镉处理。培养24 h后进行细胞病理学观察,采用噻唑蓝实验检测HK-2细胞存活率,分别以逆转录聚合酶链反应法、免疫印迹法检测KIM-1的mRNA和蛋白表达水平。结果对照组和5.0、10.0μmol/L组HK-2细胞形态无明显变化;20.0和50.0μmol/L组HK-2细胞出现不同程度的肿胀或空泡样改变;100.0μmol/L组HK-2细胞大量死亡。20.0、50.0和100.0μmol/L组HK-2细胞存活率分别低于对照组和5.0、10.0μmol/L组(P<0.05);20.0、50.0和100.0μmol/L组细胞存活率两两比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。20.0和50.0μmol/L组KIM-1的mRNA和蛋白表达水平分别高于对照组和5.0、10.0μmol/L组(P<0.05);50.0μmol/L组细胞KIM-1的mRNA和蛋白表达水平均高于20.0μmol/L组(P<0.05)。结论一定水平范围的氯化镉可上调HK-2细胞KIM-1的mRNA和蛋白表达;KIM-1可能是镉致肾小管损伤效应的生物标志物之一。

关键词：氯化镉人肾小管上皮细胞肾损伤分子-1 离体培养

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监测降钙素原监测对三氯乙烯药疹样皮炎抗生素应用的意义

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中华劳动卫生职业病杂志 2015年第3期33卷 218-220页

作者：司徒洁杨学琴林春梅韦始亮张凝宇石榴罗伶俐张健杰深圳市职业病防治院 518001

目的探讨监测血清中降钙素原（PCT）对三氯乙烯（TCE）药疹样皮炎患者使用抗生素的意义.方法以2006至2013年在我院住院的资料完整的TCE药疹样皮炎痊愈102例患者为研究对象,按照是否应用PCT监测,将TCE药疹样皮炎分为常规组和PCT组.常... 详细信息

目的探讨监测血清中降钙素原（PCT）对三氯乙烯（TCE）药疹样皮炎患者使用抗生素的意义.方法以2006至2013年在我院住院的资料完整的TCE药疹样皮炎痊愈102例患者为研究对象,按照是否应用PCT监测,将TCE药疹样皮炎分为常规组和PCT组.常规组根据临床症状、实验室检查、影像学、细菌培养等情况给予抗生素治疗并决定抗生素疗程;PCT组在上述治疗的基础上,当PCT≥0.25 ng/ml时,给予抗生素治疗;当PCT＜0.25 ng/ml时,停用抗生素治疗.比较两组细菌感染部位分布、细菌种类、抗生素种类、平均住院时间、抗生素疗程的变化.结果 PCT组与常规组细菌感染部位分布、细菌种类、抗生素种类、平均住院时间的差异均无统计学意义（P＞0.05）;PCT组抗生素疗程[（20.58±7.53）d]明显短于常规组[（25.37±1 1.66）d],差异有统计学意义（P＜0.05）.结论监测血清中PCT指导TCE药疹样皮炎患者的抗生素使用,在细菌感染情况相似的情况下,可以明显缩短抗生素使用的时间,避免抗生素使用的盲目性.

关键词：降钙素原三氯乙烯皮炎,职业性抗生素

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