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视网膜疾病基因治疗的现状与未来

中华实验眼科杂志 2014年第8期32卷 673-676页

作者：庞继景温州医科大学眼视光学院温州325027

近年来人类基因组学研究的不断深入，基因突变检测的方法日新月异，尤其是基因芯片和全外显子扫描技术的出现，使突变基因检测变得更加简单和高效，越来越多的导致视网膜疾病的突变基因被确认。一些自然动物模型和基因敲除动物模型广泛... 详细信息

近年来人类基因组学研究的不断深入，基因突变检测的方法日新月异，尤其是基因芯片和全外显子扫描技术的出现，使突变基因检测变得更加简单和高效，越来越多的导致视网膜疾病的突变基因被确认。一些自然动物模型和基因敲除动物模型广泛应用于实验研究，促进了视网膜变性类疾病治疗研究的进展。此外，由于基因转染载体技术的进步，视网膜变性疾病的基因治疗研究也取得了长足的进步。随着2008年开始的Leber先天性黑嚎（LCA2）临床试验的顺利开展，为更多的隐性遗传性视网膜变性类疾病的基因治疗奠定了良好的基础，如应用基因替代疗法治疗MERTK基因突变引起的视网膜色素变性（RP）、ABCA4基因突变引起的青少年型黄斑变性、USH2A基因突变引起尤赛综合征、CHM基因突变引起先天性无脉络膜症以及应用血管内皮生长因子（VEGF）抗体疗法治疗年龄相关性黄班变性等均已相继进入临床试验阶段。基因治疗虽然有广阔的应用前景，但早期基因诊断和早期基因治疗是获得长期稳定疗效的基本条件，而对中晚期视网膜变性类疾病的治疗方法还需要改进和完善，基因替代治疗和抗凋亡／神经营养因子相结合的新疗法可能是一个较好的选择。

关键词：视网膜疾病遗传性 DNA变异突变转染载体基因疗法临床试验

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全色盲及其基因治疗的研究进展

中华眼科杂志 2012年第8期48卷 755-758页

作者：戴旭锋庞继景温州医学院眼视光学院 325027 美国佛罗里达大学医学院眼科

全色盲是一种严重的先天性、致盲性、遗传性视网膜疾病。已发现有4个基因突变与其发病相关，分别是GNAT2、CNGA3、CNGB3及PDE6C。全色盲患者起病虽早，但病情进展十分缓慢，经基因治疗后视网膜功能恢复效果明显，因而受到研究者的极大... 详细信息

全色盲是一种严重的先天性、致盲性、遗传性视网膜疾病。已发现有4个基因突变与其发病相关，分别是GNAT2、CNGA3、CNGB3及PDE6C。全色盲患者起病虽早，但病情进展十分缓慢，经基因治疗后视网膜功能恢复效果明显，因而受到研究者的极大关注，有望成为继Leber先天性黑噱之后，又一个即将进入I期临床试验的视网膜遗传性疾病。近年来，随着分子遗传学研究和基因治疗技术的发展，以腺相关病毒载体介导的全色盲基因治疗的临床前研究取得了令人鼓舞的进步，因此，有必要进行全面综述，以提供相关研究者参考。

关键词：色觉缺陷基因疗法

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遗传性视网膜疾病基因治疗趋势与面临的挑战

中华眼底病杂志 2016年第6期32卷 569-572页

作者：庞继景徐帆温州医科大学眼视光学院 325027

基因诊断技术的快速发展,为基因治疗奠定了基础并拓展了广阔空间.基因替代疗法、抗新生血管基因疗法、光遗传基因疗法等多种方法的视网膜疾病基因治疗临床试验正在开展并取得丰硕成果,逐步证实了遗传性视网膜疾病基因治疗的有效性和安全... 详细信息

基因诊断技术的快速发展,为基因治疗奠定了基础并拓展了广阔空间.基因替代疗法、抗新生血管基因疗法、光遗传基因疗法等多种方法的视网膜疾病基因治疗临床试验正在开展并取得丰硕成果,逐步证实了遗传性视网膜疾病基因治疗的有效性和安全性.新兴的基因编辑技术在治疗视网膜显性遗传或基因较大不能应用腺相关病毒载体治疗的隐性遗传病的动物实验研究也展现了良好的前景,使大部分视网膜遗传疾病理论上都有希望用安全高效的腺相关病毒载体得到治疗.了解遗传性视网膜疾病基因治疗趋势与面临的挑战,共同努力面对挑战,相信基因治疗很快将造福于中国遗传性视网膜疾病患者.

关键词：视网膜疾病/遗传学基因疗法述评

rd12小鼠短波长敏感的视锥细胞变性过程研究

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中华实验眼科杂志 2017年第11期35卷 970-975页

作者：黎霞张华戴旭锋庞继景广西医科大学第一附属医院眼科南宁530021 温州医科大学眼视光学院 325027 美国佛罗里达大学眼科盖思斯维尔32601

背景视网膜色素变性是先天性盲的重要原因之一，由于视网膜色素变性患者视杆细胞为原发性变性，因此无法了解视细胞变性的机制和过程。研究发现Leber先天性黑矇（LCA）自发突变小鼠具有与视网膜色素变性类似的自然过程，有助于深入探讨... 详细信息

背景视网膜色素变性是先天性盲的重要原因之一，由于视网膜色素变性患者视杆细胞为原发性变性，因此无法了解视细胞变性的机制和过程。研究发现Leber先天性黑矇（LCA）自发突变小鼠具有与视网膜色素变性类似的自然过程，有助于深入探讨视网膜色素变性的发病机制及确定疾病基因治疗靶点。目的研究视网膜色素变性模型LCA自发突变小鼠视网膜短波长敏感的视锥细胞自然变性过程。方法按出生后天数（P）取P14、P21、P35、P90的遗传性视网膜疾病LCA的自发突变动物模型Rpe65rd12（B6[A]-Rpe65rd12/J，rd12）小鼠各5只，同时选择鼠龄匹配的野生型C57BL/6J（B6）小鼠作为对照。采用Roland Q450SC UV视觉电生理检测仪行小鼠视网膜电图（ERG）检查，采用单次白色发光二极管（LED）闪光刺激记录总视锥细胞反应，刺激强度分别为1.00 cds/m2和1.96 cds/m2；采用紫外光闪光刺激记录短波长紫外光（UV）敏感的视锥细胞反应，刺激波长为（363±6）nm，刺激强度分别为2.0 mWs/m2和3.0 mWs/m2。ERG记录后次日处死小鼠并制备视网膜铺片，分别采用FITC荧光标记的花生凝集素（FITC-PNA）和Cy3荧光染色法检测2个组不同鼠龄小鼠视网膜中总视锥细胞和UV敏感的视锥细胞的分布和数量变化。结果P14 rd12小鼠明适应ERG反应为负波型，各波潜伏期延长，UV敏感的视锥细胞ERG各波记录不到。P21 rd12小鼠视锥细胞ERG b波振幅较野生型B6小鼠下降了约75%，b波潜伏期为（102.80±11.39）ms，较B6小鼠的（43.40±5.60）ms明显延长，差异有统计学意义（t＝－8.106，P＝0.001）；P21、P35和P90野生型B6小鼠UV敏感的视锥细胞ERG b波振幅分别为（59.60±36.00）、（82.40±12.22）和（68.43±17.63）μV，P21、P35和P90 rd12小鼠UV敏感的视锥细胞反应均记录不到。免疫荧光检测显示，P14野生型B6小鼠视网膜视锥细胞较多，呈绿色荧光，大量的视蛋白主要分布在视网膜腹部鼻侧象限UV敏感的视锥细胞中，呈红色荧光，P14、P21、P35 rd12小鼠视网膜中视锥细胞逐渐减少，绿色荧光逐渐减弱，UV敏感的视锥细胞呈散在表达。结论rd12小鼠出生后早期即出现视锥细胞的数量减少和功能异常，短波长敏感的视锥细胞的丢失和功能异常更早于中长波长的视锥细胞。

关键词：视网膜变性/先天性眼蛋白/代谢光感受器/异常视网膜电图荧光抗体技术 Leber 先天性黑噱近交系C57BL小鼠动物模型

重视开展我国遗传性视网膜疾病的基因治疗研究

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中华眼科杂志 2010年第2期46卷 103-105页

作者：李文生郑钦象陈浩庞继景温州医学院附属眼视光医院 325027 Department of Ophthalmology College of Medicine University of Florida USA

遗传性视网膜疾病是临床上常见且危害严重的眼科遗传性致盲疾病。我国拥有丰富的遗传性视网膜疾病人群资源，人类基因组计划的完成及相关遗传学技术的广泛应用为遗传性视网膜疾病基因研究提供了良好的平台。经过近年来的不断探索，我国... 详细信息

遗传性视网膜疾病是临床上常见且危害严重的眼科遗传性致盲疾病。我国拥有丰富的遗传性视网膜疾病人群资源，人类基因组计划的完成及相关遗传学技术的广泛应用为遗传性视网膜疾病基因研究提供了良好的平台。经过近年来的不断探索，我国对遗传性视网膜疾病的基因研究水平明显提高，部分成果已经接近国际先进水平，如常染色体显性遗传视网膜色素变性新基因的发现及功能研究，有的遗传性视网膜疾病正在从“不治之症”逐渐过渡到“可治之症”等。但就整体水平而言，不论是在遗传性视网膜疾病的基础研究还是临床研究方面与国外同类研究水平相比均存在着明显的差距。因此，我们应当抓住目前基因研究不断深入发展的机遇，集中全国眼科优势力量，创造和提供条件让更多的遗传性视网膜疾病患者尽早得到基因诊断，为早日在我国尝试进行多种遗传性视网膜疾病的基因治疗提供新的契机。

关键词：视网膜疾病基因疗法寡核苷酸序列分析

电压依赖性钙通道α1F亚单位缺陷对小鼠视网膜组织结构和功能的影响

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中华眼科杂志 2013年第6期49卷 521-525页

作者：戴旭锋庞继景韩娟娟戚艳温州医学院眼视光学院 325027

目的探讨电压依赖性钙通道（VDCC）α1F亚单位在小鼠视网膜组织中的分布和意义。方法实验研究。将70只小鼠分为两组，实验组为VDCC0α1F-/-小鼠（突变纯合子），对照组为α1F＋/＋小鼠（野生型），每组35只。免疫荧光法检测两组小鼠视... 详细信息

目的探讨电压依赖性钙通道（VDCC）α1F亚单位在小鼠视网膜组织中的分布和意义。方法实验研究。将70只小鼠分为两组，实验组为VDCC0α1F-/-小鼠（突变纯合子），对照组为α1F＋/＋小鼠（野生型），每组35只。免疫荧光法检测两组小鼠视网膜组织中α1F亚单位的表达情况；两组小鼠于生后3、6、9、14d和3个月分别行视网膜石蜡切片观察显微结构；并记录两组小鼠闪光视网膜电图（ERG）。两组小鼠ERG振幅的比较采用独立样本t检验。结果（1）实验组小鼠视网膜组织中VDCC仅．F亚单位呈阴性表达；对照组小鼠视网膜组织中VDCCα1F亚单位呈阳性表达，主要分布于视网膜外丛状层（OPL），内丛状层和神经节细胞层可见少量表达。（2）α1F-/-小鼠出生后视网膜组织中的OPL逐渐变窄，至3个月龄时几乎消失；而d．F＋/＋小鼠视网膜OPL厚度始终变化不大。（3）α1F-/-小鼠暗适应标准强度闪光ERGb波振幅[（163．8±26．7）肛V]较仅。F＋/＋小鼠[（408．4±54．5）α1V]明显降低（t=-9．017，P=0．000），而d1FI／-小鼠a波振幅[（208．2±27．3）μV]与d1F＋/＋小鼠[（196．0±24．2）μV]的差异无统计学意义（t=0．748，P=0．476）。结论VDCCα1F亚单位缺陷主要影响小鼠视网膜OPL的结构和功能。

关键词：视网膜钙通道视网膜电描记术小鼠

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遗传性视网膜疾病的基因研究进展

中华眼科杂志 2010年第2期46卷 186-192页

作者：李文生郑钦象孔繁圣庞继景温州医学院附属眼视光医院 325027 Department of Ophthalmology University of Florida USA

遗传性视网膜疾病是临床上最常见且危害最严重的眼科遗传性致盲疾病，主要包括各种类型的视网膜色素变性、Leber先天性黑礞、先天性静止性夜盲、卵黄样黄斑营养不良、Stargardt病等。人类基因组计划的完成及相关遗传学技术的广泛应用为... 详细信息

遗传性视网膜疾病是临床上最常见且危害最严重的眼科遗传性致盲疾病，主要包括各种类型的视网膜色素变性、Leber先天性黑礞、先天性静止性夜盲、卵黄样黄斑营养不良、Stargardt病等。人类基因组计划的完成及相关遗传学技术的广泛应用为遗传性视网膜疾病的基因研究提供了有效手段，目前已经取得了一系列突破性进展，特别是等位基因特异性引物延伸芯片技术的应用，极大地提高了遗传性视网膜疾病基因突变筛查的进度，到目前为止，已经鉴定出46个与遗传性视网膜疾病相关的致病基因和2497个突变位点。遗传性视网膜疾病最根本的治疗方法是基因治疗，而进行基因治疗的前提是首先要筛查到致病基因。因此有必要对国内外近年来有关遗传性视网膜疾病的基因研究近况进行综述，以供眼科同道参考。

关键词：视网膜疾病寡核苷酸序列分析

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小鼠经角膜视网膜下腔注射的方法学研究

中华实验眼科杂志 2015年第7期33卷 600-605页

作者：戚艳戴旭锋张华何颖庞继景温州医科大学眼视光学院 325027

背景小鼠是眼科基因治疗、干细胞移植和眼底病研究的常用动物模型,视网膜下腔注射是上述研究中常用的实验技术,该技术的操作流程对研究的结果产生较大影响,但是目前对具体的视网膜下腔注射操作方法的介绍鲜见报道. 目的观察小鼠经角... 详细信息

背景小鼠是眼科基因治疗、干细胞移植和眼底病研究的常用动物模型,视网膜下腔注射是上述研究中常用的实验技术,该技术的操作流程对研究的结果产生较大影响,但是目前对具体的视网膜下腔注射操作方法的介绍鲜见报道. 目的观察小鼠经角膜视网膜下腔注射对视网膜形态和功能的影响. 方法 2月龄SPF级C57 BL/6J小鼠充分扩瞳后,在眼科专用手术显微镜下用301/2G一次性注射针头在角巩膜缘内侧穿刺小鼠右眼角膜,用带有33G平针头的微量进样器沿穿刺口进入并绕过晶状体后到达玻璃体,然后逐渐进针至视网膜下腔隙,缓慢推注1μl质量分数0.1％荧光素钠生理盐水注射液.根据注射后注射液在视网膜下腔的分布范围不同将实验眼分为80％～100％范围组和50％～70％范围组,模拟操作组以相同的方向进针至视网膜下腔但不注射溶液,小鼠的对侧眼（右眼）作为正常对照组,每组4只眼.分别于注射后1、2、3d及注射后5周光学相干断层扫描（OCT）法观察各组小鼠视网膜的形态结构变化;于注射后5周时记录各组小鼠的视网膜电图（ERG）,然后制备小鼠视网膜石蜡切片,采用苏木精-伊红染色观察各组小鼠视网膜的组织病理学改变. 结果注射眼注射后视网膜绿色荧光范围＞50％且无明显并发症者为注射成功,成功率＞70％.OCT观察显示,注射后1d可见注射区域视网膜神经层与视网膜色素上皮（RPE）层脱离,局部视网膜隆起,注射后2d注射区域视网膜复位.注射后5周,模拟操作组、50％～ 70％范围组、80％～100％范围组和正常对照组小鼠ERG b波振幅分别为（386.25±37.88）、（357.50±41.03）、（324.25±53.45）和（410.50±14.88） μV,4个组间总体比较差异有统计学意义（F=3.574,P=0.047）,正常对照组ERG b波振幅明显高于80％～ 100％范围组（均P＜0.05）.组织病理学检查显示,模拟操作组、50％～ 70％范围组和80％～100％范围组小鼠神经层与R PE层分离,视网膜外核层细胞增生和移位,其中50％～ 70％范围组和80％～100％范围组小鼠注射点周围区域视细胞外节排列紊乱.各组小鼠未注射区域视网膜各层结构均正常.结论经角膜视网膜下腔注射法是一种安全、可行的操作方法.

关键词：注射/方法学眼科手术技术/方法视网膜/病理体层摄影术/光学相干性视网膜电图近交系C57BL小鼠

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Leber先天性黑矇的基因治疗研究进展

中华眼科杂志 2011年第1期47卷 83-87页

作者：潘珊珊郑钦象李文生庞继景温州医学院附属眼视光医院 325027 美国佛罗里达大学眼科

Leber先天性黑矇（LCA）是一种严重的先天性致肓遗传性视网膜疾病.近1O年来,随着分子遗传学的发展及基因治疗技术的进步,以腺相关病毒载体介导的LCA基因治疗研究取得了令人鼓舞的进展,尤其是对LCAⅡ患者进行的RPE65基因治疗的Ⅰ期临床... 详细信息

Leber先天性黑矇（LCA）是一种严重的先天性致肓遗传性视网膜疾病.近1O年来,随着分子遗传学的发展及基因治疗技术的进步,以腺相关病毒载体介导的LCA基因治疗研究取得了令人鼓舞的进展,尤其是对LCAⅡ患者进行的RPE65基因治疗的Ⅰ期临床试验的成功使其成为眼科遗传性疾病基因治疗领域中的先行者,为今后进行其他遗传性视网膜疾病的基因治疗开辟了光明的前景.本文就目前LCA基因治疗的临床前研究及Ⅰ期临床试验的进展等方面作一综述.

关键词： Leber先天性黑矇临床试验,I期基因疗法