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端粒相关因子表达与细胞复制性衰老关系研究

端粒相关因子表达与细胞复制性衰老关系研究

作者：师迎旭中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

衰老是细胞的重要生命现象,研究细胞衰老的发生及调节机理是人类认识生命规律的重要组成内容,同时也为衰老相关疾病的防治提供坚实的理论基础。近年来的研究发现,端粒长度的缩短是造成细胞复制性衰老的原因,而端粒的长度受端粒相关因子... 详细信息

衰老是细胞的重要生命现象,研究细胞衰老的发生及调节机理是人类认识生命规律的重要组成内容,同时也为衰老相关疾病的防治提供坚实的理论基础。近年来的研究发现,端粒长度的缩短是造成细胞复制性衰老的原因,而端粒的长度受端粒相关因子的调节。因此,研究端粒相关因子与细胞复制性衰老之间的关系能够揭示细胞衰老机制。 Hayflick证实在体外培养的人二倍体成纤维细胞随所传代数的增加,细胞的增殖能力逐渐丧失,Hayflick将这种人正常体细胞在体外分裂潜能受限的现象称为细胞复制性衰老。人胚肺成纤维细胞(HEL)属于二倍体成纤维细胞,具有复制性衰老的特性,因此选用HEL细胞作为研究对象,通过建立HEL细胞复制性衰老模型,来模拟正常细胞的衰老过程。目前已发现与端粒相关的因子有很多,这些因子调节细胞端粒结构和长度的变化,在细胞复制性衰老过程中发挥各自不同的重要作用。研究表明,TRF1调节POT1与端粒ssDNA的结合过程,Tankyrase1调节TRF1与dsDNA的结合程度与状态。端粒缩短过程涉及Tankyrase1对TRF1的作用:而端粒3′突出端缩短的过程则涉及TRF1与POT1。它们对于细胞复制性衰老起重要作用。虽然这些端粒相关因子与细胞衰老密切相关已经被认可,但是它们对端粒结构及端粒长度变化的作用多是通过以肿瘤细胞为研究对象而获得的。对于在正常细胞复制性衰老过程中它们是如何发挥作用的以及在细胞复制性衰老过程中会发生何种变化等许多问题还远没有得到阐明。此外,端粒酶RNA组分(hTR)是端粒酶的重要组成部分,正常细胞不具有端粒酶活性,但在正常细胞却存在hTR,它对细胞复制性衰老起作用吗?因此我们选用Tankyrase1、TRF1、POT1、hTR作为研究对象,研究它们与细胞复制性衰老之间的关系。本实验首先通过分离培养获得HEL细胞,按1:2分瓶传代直至其衰老,计算每传一代的PD值,累计算出最终PD为64。培养后期细胞轮廓变得不再鲜明,细胞变粗、变大、形态不规则,细胞质内黑色颗粒增多。细胞形态所发生的变化表明细胞衰老了。进一步从分子水平上对细胞衰老加以验证。培养后期细胞衰老相关的β-

关键词：复制性衰老端粒相关蛋白 TRF1 POT1 Tankyrasel hTR

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骨髓微环境对造血干细胞命运的调控

中国组织工程研究 2015年第14期19卷 2283-2290页

作者：杜华师迎旭内蒙古医科大学附属医院检验科内蒙古自治区呼和浩特市010050

背景:研究表明造血微环境主要通过细胞-细胞、细胞-可溶性因子、细胞-细胞外基质3种模式对造血干细胞进行调控。目的:针对细胞-细胞、细胞-可溶性因子、细胞-细胞外基质3种模式调控过程中的几类信号通路和分子进行综述。方法:由第一作... 详细信息

背景:研究表明造血微环境主要通过细胞-细胞、细胞-可溶性因子、细胞-细胞外基质3种模式对造血干细胞进行调控。目的:针对细胞-细胞、细胞-可溶性因子、细胞-细胞外基质3种模式调控过程中的几类信号通路和分子进行综述。方法:由第一作者分别以"Niche,HSC,VCAM-1,VLA-4,TPO,MPL,ECM,Integrin,N-cadherin,ANG-1,Tie2,ECM,VLA-5,Jagged-1,Notch,CXCL12,CXCR4,SCF,Kit,BMPs/TGF-β,TGF-βR,IFNα,IFNαR"为英文关键词,检索PubM ed英文数据库。通过阅读摘要,初步了解文献的大致内容,排除与本文无关或重复性研究以及观点陈旧的文献,共保留80篇文献进行综述。结果与结论:骨内膜表面的细胞、血管内皮细胞、血管周围细胞及骨髓腔内某些或某类未知的细胞或小分子,参与构成特化的造血干细胞微环境。造血干细胞驻留在造血微环境内并受其调控维持相对稳态。这一稳定状态的维持需要造血干细胞与造血微环境相互接触,并通过存在于细胞-细胞间黏附、细胞间可溶性细胞因子、细胞与细胞外基质之间的分子通路以及其他的一些重要分子例如Pten、骨桥蛋白来进行调节。

关键词：干细胞培养干细胞龛(Niche) 造血干细胞可溶性细胞因子细胞外基质

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人胚胎肺成纤维细胞复制性衰老模型的建立

中国老年学杂志 2014年第8期34卷 2171-2173页

作者：师迎旭杜华郑国光内蒙古医科大学附属医院检验科内蒙古医科大学基础医学院病理学教研室中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所天津300020

目的建立人胚肺成纤维(HEL)细胞,复制性衰老模型,模拟正常细胞的衰老过程。方法利用HEL细胞的复制性衰老特性,通过细胞传代培养的办法,将获得的原代HEL细胞培养直至其衰老,冻存不同代的HEL细胞备用。然后利用β-半乳糖苷酶染色、端粒长... 详细信息

目的建立人胚肺成纤维(HEL)细胞,复制性衰老模型,模拟正常细胞的衰老过程。方法利用HEL细胞的复制性衰老特性,通过细胞传代培养的办法,将获得的原代HEL细胞培养直至其衰老,冻存不同代的HEL细胞备用。然后利用β-半乳糖苷酶染色、端粒长度的检测以及p21蛋白的表达变化检测细胞的衰老状态。结果培养HEL细胞,按1∶2分瓶传代直至其衰老,最终细胞代龄为64。通过染色与分子检测证实细胞随着传代逐渐衰老。结论成功建立了HEL衰老模型,为进一步研究正常细胞复制性衰老奠定了基础。

关键词：复制性衰老人胚肺成纤维细胞衰老模型

组织细胞坏死性淋巴结炎84例的临床病理和免疫表型特点

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中华病理学杂志 2016年第2期45卷 86-90页

作者：杜华师永红师迎旭内蒙古医科大学附属医院病理科/内蒙古医科大学病理学教研室呼和浩特010050 内蒙古医科大学附属医院检验科

目的探讨组织细胞坏死性淋巴结炎（HNL）临床病理特点、免疫表型，寻找可以作为HNL诊断依据的生物分子标志物，为进一步研究HNL的发病机制奠定基础。方法对2005年至2014年间收集的84例HNL患者的临床表现、病理形态及免疫组织化学特点进... 详细信息

目的探讨组织细胞坏死性淋巴结炎（HNL）临床病理特点、免疫表型，寻找可以作为HNL诊断依据的生物分子标志物，为进一步研究HNL的发病机制奠定基础。方法对2005年至2014年间收集的84例HNL患者的临床表现、病理形态及免疫组织化学特点进行回顾性分析，应用免疫组织化学EliVision法检测CD20、PAX5、CD3、CD45RO、CD4、CD8、CD56、CD68、CD123、颗粒酶B、T细胞胞质内抗原1（TIA1）和髓过氧化酶（MPO）等蛋白质表达水平；同时应用原位杂交方法检测EB病毒在HNL中的表达。结果免疫组织化学染色显示病变区增生细胞主要为组织细胞（CD68＋）、浆样树突状细胞（CD123＋）和T淋巴细胞（CD3和CD45RO＋）。其中CD68阳性的组织细胞成簇聚集，弥漫且强表达MPO；浆样树突状细胞呈CDl23阳性表达；在增生的T淋巴细胞中，CD4和CD8阳性的T淋巴细胞均有表达，且两者表达量在增生型和坏死型HNL中差异无统计学意义；CD56标记的NK细胞和CD20、PAX5标记的B细胞则在病变区内很少见。在HNL的T淋巴细胞胞质内可见到与凋亡有关物质，如TIM、颗粒酶B等；应用原位杂交方法检测EB病毒，阳性检出率仅为10．0％。结论HNL的临床表现和实验室检查结果缺乏特异性，淋巴结活检特征性的组织病理学改变是诊断HNL的主要依据。病变区域的细胞呈CD20、PAX5、CD56阴性和CD3、CD4（或CD8）、MPO、CD123、颗粒酶B及TIA1阳性的免疫表型对HNL鉴别诊断有很大的帮助。

关键词：淋巴结炎病理学,临床免疫表型

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小鼠脾脏微环境对于T-ALL进程的影响

中国实验血液学杂志 2016年第1期24卷 66-71页

作者：师迎旭杜华韩艳秋内蒙古医科大学附属医院内蒙古医科大学内蒙古呼和浩特010050

目的:探讨脾脏对小鼠T-ALL病情的影响。方法:首先给小鼠移植白血病细胞,在移植后的不同时间点处死小鼠,观察小鼠的白血病细胞在不同脏器中的发展情况,同时应用流式细胞术检测移植白血病细胞后不同时间点白血病细胞在不同脏器中的含量情... 详细信息

目的:探讨脾脏对小鼠T-ALL病情的影响。方法:首先给小鼠移植白血病细胞,在移植后的不同时间点处死小鼠,观察小鼠的白血病细胞在不同脏器中的发展情况,同时应用流式细胞术检测移植白血病细胞后不同时间点白血病细胞在不同脏器中的含量情况。应用脾脏摘除手术进行生存曲线的研究。结果:在T-ALL病发的过程中,脾脏的变化最为剧烈。在T-ALL小鼠发病的初期,T-ALL细胞在脾脏中的数量明显递增。内脏检测显示,随着白血病的发展,脾重量改变最为明显,尔后是肝脏。摘脾实验显示,脾脏对于小鼠T-ALL的发展确实有促进作用,脾脏的缺失能够延缓小鼠T-ALL的进程。统计学分析显示,脾脏摘除和未摘的结果之间有统计学差异(P<0.05)。结论:脾脏在小鼠T-ALL细胞移植后的早期,对于小鼠T-ALL细胞的功能有促进作用,表明脾脏可能是小鼠T-ALL细胞进入机体后的一个重要的微环境。

关键词：摘除脾脏术微环境淋巴细胞白血病

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外泌体传递非编码RNA调控乳腺癌耐药

肿瘤防治研究 2022年第10期49卷 1071-1076页

作者：郭鑫杜华师迎旭内蒙古医科大学第一临床医学院呼和浩特010050 内蒙古医科大学基础医学院呼和浩特010050 内蒙古医科大学附属医院检验科呼和浩特010050

耐药性是乳腺癌治疗的重大挑战之一。有多种原因和机制导致乳腺癌耐药的发生。外泌体及其内容物(DNA、mRNA、蛋白质、非编码RNA等)是细胞间通讯的重要介质,在肿瘤进展、转移、复发中发挥作用。其中,外泌体携带的非编码RNA在限制药物疗... 详细信息

耐药性是乳腺癌治疗的重大挑战之一。有多种原因和机制导致乳腺癌耐药的发生。外泌体及其内容物(DNA、mRNA、蛋白质、非编码RNA等)是细胞间通讯的重要介质,在肿瘤进展、转移、复发中发挥作用。其中,外泌体携带的非编码RNA在限制药物疗效方面起着至关重要的作用。本文对国内外关于外泌体非编码RNA与乳腺癌耐药相关的最新研究进展作一综述。

关键词：外泌体非编码RNA 乳腺癌耐药

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槲皮素增敏阿霉素治疗难治耐药急性白血病疗效的研究

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中国实验血液学杂志 2019年第4期27卷 1094-1103页

作者：师迎旭杜华苏晓甜韩艳秋内蒙古医科大学附属医院检验科内蒙古呼和浩特010030 内蒙古医科大学附属医院病理科内蒙古呼和浩特010030 内蒙古医科大学附属医院血液内科内蒙古呼和浩特010030

目的:探讨槲皮素增敏阿霉素的化疗效果。方法:应用CCK-8检测不同剂量阿霉素、槲皮素及槲皮素联合阿霉素对临床难治耐药急性白血病患者的原代白血病细胞增殖的抑制作用;用槲皮素、阿霉素及二者联合用药作用于非照射T-ALL白血病小鼠,观察... 详细信息

目的:探讨槲皮素增敏阿霉素的化疗效果。方法:应用CCK-8检测不同剂量阿霉素、槲皮素及槲皮素联合阿霉素对临床难治耐药急性白血病患者的原代白血病细胞增殖的抑制作用;用槲皮素、阿霉素及二者联合用药作用于非照射T-ALL白血病小鼠,观察小鼠生存期的变化,以及对于心肌损伤的程度。结果:在3个不同时间点24、48和72h,不同阿霉素浓度组(6、0.6和0.06μg/ml)与阿霉素半剂量组(3、0.3和0.03μg/ml)+槲皮素浓度0.25mmol/L组两两比较发现,对原代白血病细胞增殖抑制率总体差异无统计学意义;各药物浓度组中原代白血病细胞增殖抑制率组间比较总体差异有统计学意义,对原代白血病细胞增殖抑制作用呈浓度和时间依赖性(r24h,a\c\e=0.995、r48h,a\c\e=1.000、r72h,a\c\e=0.984、r24h,b\d\f=0.993、r48h,b\d\f=0.999、r72h,b\d\f=0.960)。体内实验显示,经低剂量阿霉素联合槲皮素作用的非照射T-ALL白血病小鼠生存期无明显延长,高剂量阿霉素联合槲皮素作用的非照射T-ALL白血病小鼠生存期明显延长(P<0.05)。阿霉素联合槲皮素组相对于阿霉素组SOD活性明显提高并降低MDA含量。通过转录组测序分析并经验证发现,阿霉素联合槲皮素组和槲皮素组相对于阿霉素组小鼠,Ighv1-84与Igkv6-14均低表达。阿霉素联合槲皮素组和阿霉素组相对于槲皮素组小鼠,Ms4a1、Podx1、Mecom、Sh3bgr12、Bex4、Tdrp高表达,而Crabp1低表达。结论:槲皮素对原代白血病细胞有增殖抑制作用,其抑制细胞增殖效应表现时间依赖性;槲皮素联合阿霉素后对原代白血病细胞的增殖抑制作用明显,对原代白血病细胞的增殖抑制具有协同和相加作用,且其抑制细胞增殖效应表现为浓度和时间依赖性。槲皮素联合高剂量阿霉素可显著延长非照射T-ALL白血病小鼠的生存期并降低阿霉素对于心肌的损伤。

关键词：难治耐药白血病槲皮素阿霉素急性T淋巴细胞白血病

人胚肺成纤维细胞复制性衰老过程中端粒相关因子的表达

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中国组织工程研究 2013年第28期17卷 5184-5190页

作者：杜华徐晓艳海玲师迎旭内蒙古医科大学基础医学院病理解剖学教研室内蒙古自治区呼和浩特市010059 内蒙古医科大学附属医院临床研究中心内蒙古自治区呼和浩特市010050 中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所天津市300020

背景:端粒相关蛋白直接影响端粒的功能,调节端粒DNA的长度,与细胞的衰老和癌变密切相关。目的:通过观察正常细胞复制性衰老过程中端粒相关因子的变化来找寻细胞正常衰老过程中的关键调控分子。方法:在构建好的细胞复制性衰老模型基础上... 详细信息

背景:端粒相关蛋白直接影响端粒的功能,调节端粒DNA的长度,与细胞的衰老和癌变密切相关。目的:通过观察正常细胞复制性衰老过程中端粒相关因子的变化来找寻细胞正常衰老过程中的关键调控分子。方法:在构建好的细胞复制性衰老模型基础上,利用RT-PCR与westernblot方法在分子与蛋白水平检测端粒相关因子的表达变化,主要检测人胚肺成纤维细胞在复制性衰老过程中端粒相关因子人端粒结合蛋白1、端锚聚合酶1、端粒酶RNA、端粒末端保护蛋白1以及P53的表达情况。结果与结论:结果显示,随着细胞的衰老,人端粒结合蛋白1的转录水平未发生改变,而人端粒结合蛋白1的蛋白表达水平有逐渐升高而后快速降低的过程;端锚聚合酶1的mRNA水平及蛋白表达水平未发生变化;端粒末端保护蛋白1随着人胚肺成纤维细胞的衰老表达水平逐渐降低;端粒酶RNA组分随着细胞的衰老呈递增趋势;P53的蛋白表达未发生变化。综上认为,人端粒结合蛋白1、端粒末端保护蛋白1及端粒酶RNA在细胞的复制性衰老过程中起重要作用。

关键词：组织构建组织构建与生物活性因子复制性衰老端粒结合蛋白1 端锚聚合酶1 端粒末端保护蛋白1 端粒酶RNA P53 其他基金

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乳腺癌内科治疗研究进展

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2021年第2期 13-14,18页

作者：樊彩霞师迎旭内蒙古医科大学第一临床医学院内蒙古呼和浩特010000

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一。在过去的几十年里,乳腺癌的发病率逐渐升高。预计到2021年中国乳腺癌患者将高达280万。乳腺癌初期症状不明显易被忽略,患者被确诊时大多为中晚期,此时易转移且预后差。乳腺癌多以手术治疗为... 详细信息

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一。在过去的几十年里,乳腺癌的发病率逐渐升高。预计到2021年中国乳腺癌患者将高达280万。乳腺癌初期症状不明显易被忽略,患者被确诊时大多为中晚期,此时易转移且预后差。乳腺癌多以手术治疗为主,放疗化疗以及内分泌治疗为辅。而对于错失手术机会的患者主要依靠系统的化疗,靶向治疗和内分泌治疗。近年来随着医学生物技术的发展各种抗肿瘤药物竞相亮相,为乳腺癌患者带来了极大的收益。本文现将乳腺癌内科治疗研究进展进行综述。

关键词：乳腺癌内科治疗进展