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锌酶的计算模拟：挑战与最新进展

化学进展 2012年第6期24卷 1175-1184页

作者：巫瑞波曹泽星张颖凯中山大学药学院广州510006 厦门大学化学化工学院、福建省理论与计算化学重点实验室厦门361005 纽约大学化学系纽约10003

锌酶在人体中分布非常广泛,种类繁多,是当前最受关注的金属酶之一。由于在锌配位结构上的多样性以及Zn2+饱和的d轨道带来的"光谱寂静"性,导致许多实验研究手段受限。计算模拟在锌酶的研究中发挥着越来越重要的作用,已经成为不可或缺的... 详细信息

锌酶在人体中分布非常广泛,种类繁多,是当前最受关注的金属酶之一。由于在锌配位结构上的多样性以及Zn2+饱和的d轨道带来的"光谱寂静"性,导致许多实验研究手段受限。计算模拟在锌酶的研究中发挥着越来越重要的作用,已经成为不可或缺的研究工具。现代量子化学计算模拟方法,特别是被视为研究生物大分子体系非常有效的QM/MM组合方法,目前已经被广泛应用于探讨复杂多变的锌配位结构以及锌酶催化反应机理。通过在QM/MM水平下开展的分子动力学模拟,可以揭示锌酶体系中结构与功能间的相互关系。此外,分子力场方法在锌酶研究中同样发挥了不可替代的作用,由于传统力场普遍无法正确描述锌配位结构,因此,锌酶分子力场的开发具有迫切的现实意义。本文总结了近年来锌酶计算模拟领域的最新进展,提出了锌酶计算研究中还有待解决的一些问题。

关键词：锌酶量子力学/分子力学组合方法分子动力学模拟力场反应机理配位结构

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数据驱动的酶反应预测与设计

合成生物学 2023年第3期4卷 535-550页

作者：曾涛巫瑞波中山大学药学院广东广州510006

酶催化已经在日用化学品、药物和功能材料等生产中得到越来越广泛的应用。酶,作为生物制造业的核心“芯片”,其催化反应的预测与设计是推动传统生物制造走向生物智造发展的核心驱动力之一。然而目前我们对大自然酶催化的了解仍然非常有... 详细信息

酶催化已经在日用化学品、药物和功能材料等生产中得到越来越广泛的应用。酶,作为生物制造业的核心“芯片”,其催化反应的预测与设计是推动传统生物制造走向生物智造发展的核心驱动力之一。然而目前我们对大自然酶催化的了解仍然非常有限,这严重阻碍了我们对酶催化空间的探索和利用。随着大数据时代的到来,数据驱动的计算模拟已经成为酶催化新空间的挖掘及其功能优化设计的重要手段。各种计算工具和平台的开发正极大地加速并赋能于酶学相关领域的各类实验研究。本文针对酶催化过程中底物、产物和酶的预测及设计方法进行了综述,概述了近年来酶反应相关的数据库,汇总比较了数据驱动的酶反应设计工具,着重介绍了深度学习在该领域的应用,并从数据、模型、算法、平台等多方面展望和探讨了数据驱动型计算方法在酶反应预测与设计领域的发展前景。

关键词：大数据机器学习酶催化酶设计生物合成

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锌蛋白专属力场及分子对接算法开发

锌蛋白专属力场及分子对接算法开发

2019中国化学会第十五届全国计算（机）化学学术会议

作者：巫瑞波中山大学药学院

锌蛋白约占整个PDB数据库中已知蛋白结构的10%。由于锌离子具有多种配位结构（4,5,6）,并且其固有的柔性（配位数可变）特征[1],基于经典力场方法往往描述不好锌配位结构[2]。前期我们基于QM/MM Force Matching方法开发了锌蛋白专属的S... 详细信息

锌蛋白约占整个PDB数据库中已知蛋白结构的10%。由于锌离子具有多种配位结构（4,5,6）,并且其固有的柔性（配位数可变）特征[1],基于经典力场方法往往描述不好锌配位结构[2]。前期我们基于QM/MM Force Matching方法开发了锌蛋白专属的SLEF力场[3,4]。近期我们提出了一种新的对接算法（GM-Dock Zn）,辅以Amber99sb-SLEF2力场做打分函数,显著提高了锌与小分子间配位结合模式预测及结合能评估。

关键词：锌蛋白配位结构分子对接分子力场

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中药心血管毒性预测系统

中药心血管毒性预测系统

中国化学会第28届学术年会

作者：卢峰巫瑞波徐峻中山大学药物分子设计中心与人类病毒研究所

＜正＞中药进入世界市场首先要解决的是药物安全性的问题,心血管毒性是药物安全性评价的重要指标之一。然而,心血管毒性实验评价周期长、代价昂贵,是中药进入世界市场的瓶颈问题。本系统目的是减少心血

关键词：化学结构相似度中药心血管毒性预测

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稠环倍半萜类天然产物生源机制的理论研究

稠环倍半萜类天然产物生源机制的理论研究

中国化学会第十二届全国天然有机化学学术会议

作者：张帆王永恒巫瑞波中山大学药学院

萜类天然产物是药物分子的重要来源之一。在丰富萜类及其衍生物的化学多样性方面,时兴的生物合成较之传统的化学合成颇具优势,然而生物合成方案的设计往往存在重现率低的缺点,这主要是因为对萜类生源途径中相关酶催化机理的认知不够透...

萜类天然产物是药物分子的重要来源之一。在丰富萜类及其衍生物的化学多样性方面,时兴的生物合成较之传统的化学合成颇具优势,然而生物合成方案的设计往往存在重现率低的缺点,这主要是因为对萜类生源途径中相关酶催化机理的认知不够透彻。本课题组专注萜类生源机制的理论研究,主要借助DFT/MM MD模拟,系统地阐明了ATAS、TEAS和FSPS等一系列稠环倍半萜类合成酶酶催化反应专一性和杂泛性(promiscuity)的分子机制,揭示了调控酶催化主副反应化学选择性的热动力学因素和关键残基,并辅以酶突变实验验证。

关键词：

基于氟硼吡咯、氮杂氟硼吡咯光敏剂的均相光解水制氢研究

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中国科学：化学 2015年第8期45卷 843-854页

作者：李晓聪骆耿耿方凯周经纬赵清华巫瑞波华侨大学材料科学与工程学院厦门361021 结构化学国家重点实验室中国科学院福建物质结构研究所福州350002 中山大学药学院广州510006

本文合成了一系列骨架结构8-位为吡啶基取代的氟硼吡咯Bn（n=1~6）及氮杂氟硼吡咯Aza-Bn（n=1~2）衍生物.并以其为光敏剂,钴肟配合物Cn（n=1~4）为质子还原催化剂构建了基于非贵金属的多组分均相光解水制氢体系,并对体系进行优化.在最... 详细信息

本文合成了一系列骨架结构8-位为吡啶基取代的氟硼吡咯Bn（n=1~6）及氮杂氟硼吡咯Aza-Bn（n=1~2）衍生物.并以其为光敏剂,钴肟配合物Cn（n=1~4）为质子还原催化剂构建了基于非贵金属的多组分均相光解水制氢体系,并对体系进行优化.在最佳优化条件下,即以C1为催化剂,三乙醇胺（TEOA）为电子给体,在乙腈/水=4：1（v/v）,pH 8.5中,可见光（λ〉420 nm）照射下,碘代氟硼吡咯B4、B5和B6为光敏剂所构建的制氢体系,随着8-位吡啶环上氮原子取代位置的不同,体系的催化转化数（TON）分别为90、101和164,而未碘代的氟硼吡咯（B1~B3）和氮杂氟硼吡咯Aza-Bn（n=1~2）则没有制氢活性.通过电化学测试及光谱实验,并结合密度泛函理论计算,推测体系的电子转移途径和制氢机理.

关键词：氟硼吡咯氮杂氟硼吡咯钴肟配合物重原子效应光解水制氢

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P450各亚型代谢调控剂预测算法

P450各亚型代谢调控剂预测算法

中国化学会第28届学术年会

作者：郑铭浩刘志红巫瑞波徐峻中山大学药物分子设计中心

＜正＞细胞色素P450（cytochromeP450,CYP）为一类亚铁血红素蛋白的超家族酶系,目前超过50%的药物代谢经由细胞色素P450氧化,在研究药物相互作用方面具有重要作用。根据蛋白质氨基酸序列相似度,细胞色素P450可以分为18个家族和43个亚家... 详细信息

＜正＞细胞色素P450（cytochromeP450,CYP）为一类亚铁血红素蛋白的超家族酶系,目前超过50%的药物代谢经由细胞色素P450氧化,在研究药物相互作用方面具有重要作用。根据蛋白质氨基酸序列相似度,细胞色素P450可以分为18个家族和43个亚家族。已有的各亚型P450晶体结构显示不同家族间的序列差异较大,但

关键词：细胞色素P450 亚型代谢调控剂预测算法

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基于结构的化合物稳定性预测算法

基于结构的化合物稳定性预测算法

中国化学会第28届学术年会

作者：刘志红郑铭浩严鑫巫瑞波徐峻中山大学药物分子设计研究中心

＜正＞化合物在贮存中受到环境中温度,湿度,光照等因素的影响,随时间推移将发生物理或化学变化,即化合物稳定性问题,化合物的稳定性直接影响到生物筛选的结果。本文根据Specs公司提供的15,000个化合物实测的稳定性数据,建立化合物化学... 详细信息

＜正＞化合物在贮存中受到环境中温度,湿度,光照等因素的影响,随时间推移将发生物理或化学变化,即化合物稳定性问题,化合物的稳定性直接影响到生物筛选的结果。本文根据Specs公司提供的15,000个化合物实测的稳定性数据,建立化合物化学稳定性预测算法。导致化合物不稳定的化学反应主要有水解反应,氧

关键词：化合物稳定性贝叶斯分类算法

烯烃自由基双氧化及胺氧化立体选择性的理论研究

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河南大学学报（自然科学版） 2016年第3期46卷 341-350页

作者：匡鸣王永恒巫瑞波王来友广东药科大学中医药研究院广东省代谢病中西医结合研究中心广州510006 中山大学药学院广州510006

烯烃自由基双氧化或胺氧化避免了使用过渡金属作为催化剂,具有良好的应用前景.在这里,我们运用密度泛函理论对以异羟肟酸为底物的烯烃自由基双氧化及胺氧化的立体选择性进行了研究.对于分子内反应,立体选择性很大程度上取决于六元环或... 详细信息

烯烃自由基双氧化或胺氧化避免了使用过渡金属作为催化剂,具有良好的应用前景.在这里,我们运用密度泛函理论对以异羟肟酸为底物的烯烃自由基双氧化及胺氧化的立体选择性进行了研究.对于分子内反应,立体选择性很大程度上取决于六元环或五元环的骨架结构.由于异羟肟酸结构的特殊性,六元环自由基中间体采取人们通常所认为极不稳定的船式构象,两个大位阻的取代基所在的碳采取重叠式构象,使得顺式产物的形成极为不利,大大提高了反式选择性;而在五元环中位阻作用不是很明显,化学选择性较低.对于分子间的反应,立体选择依赖于反应前体的构象分布.在最稳定的构象中,底物取代基与碳中心自由基存在轨道相互作用,不利于氧气的顺式进攻.可见,底物结构的特殊性不仅提高了六元环反应的反式选择性,还有利于分子间的反式加成.

关键词：烯烃自由基双氧化胺氧化密度泛函异羟肟酸立体选择性