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线粒体蛋白质稳态在有氧运动改善阿尔茨海默症中的作用与机制研究

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线粒体蛋白质稳态在有氧运动改善阿尔茨海默症中的作用与机制研究

作者：崔凯茵国家体育总局体育科学研究所

学位级别：硕士

研究目的本研究从线粒体未折叠蛋白反应、线粒体自噬、线粒体蛋白质输入和线粒体蛋白质去乙酰化水平四个方面探讨有氧运动通过调节线粒体蛋白质稳态进而延缓阿尔茨海默症的作用与机制,为今后通过有氧运动方式改善和延缓阿尔茨海默症提... 详细信息

研究目的本研究从线粒体未折叠蛋白反应、线粒体自噬、线粒体蛋白质输入和线粒体蛋白质去乙酰化水平四个方面探讨有氧运动通过调节线粒体蛋白质稳态进而延缓阿尔茨海默症的作用与机制,为今后通过有氧运动方式改善和延缓阿尔茨海默症提供新思路和理论依据。研究方法选取60只雄性APP/PS1小鼠,随机分为3组,正常组(NG,n=20)、激活组(AG,n=20)和抑制组(SG,n=20);AG组通过灌喂的形式服用线粒体蛋白质稳态激活剂烟酰胺核糖(Nicotinamide riboside,NR),SG组通过腹腔注射的形式注射线粒体蛋白质稳态抑制剂氯喹(Chloroquine),每天一次,共13周;与此同时,每组小鼠再随机分为安静对照组和有氧运动组,每组10只小鼠,即正常对照组(CNG,n=10),正常运动组(ENG,n=10),激活对照组(CAG,n=10),激活运动组(EAG,n=10),抑制对照组(CSG,n=10)和抑制运动组(ESG,n=10)。另取20只APP/PS1小鼠和10只C57野生型小鼠,C57野生型小鼠作为野生型正常对照组(CWG,n=10);APP/PS1小鼠随机分为正常对照组(CNG,n=10),正常运动组(ENG,n=10)。在适应性训练1周后所有运动组小鼠进行为期12周的有氧跑台训练。在第14周进行Morris水迷宫实验和电跳台实验,然后取材对各组指标进行荧光定量PCR实验和Western blot实验。研究结果(1)通过Morris水迷宫实验,比较分析线粒体蛋白质稳态激活和抑制条件下CNG、ENG、CAG、EAG、CSG和ESG组小鼠逃逸潜伏期和穿越站台次数的差异,发现与CNG组相比,ENG和CAG组的潜伏期显著减少,穿越站台次数显著增加,CSG组反之;与ENG组相比,EAG组的潜伏期显著减少,穿越站台次显著增加,ESG组反之;与CAG组相比,EAG组的潜伏期显著减少,穿越站台次显著增加,CSG组反之;与EAG组相比,ESG组在的潜伏期显著性增加,穿越站台次数显著减少;与CSG组相比,ESG组的潜伏期显著减少,穿越站台次数显著增加。(2)通过电跳台实验,比较分析线粒体蛋白质稳态激活和抑制条件下CNG、ENG、CAG、EAG、CSG和ESG组小鼠的潜伏期和错误次数的差异,发现与CNG组相比,ENG、CAG组潜伏期显著增加,错误次数显著减少,CSG组潜伏期减少但未达到显著差异,错误次数显著增加;与ENG组相比,EAG组潜伏期显著增加,错误次数显著减少,ESG组反之;与CAG组相比,EAG组潜伏期显著增加,错误次数显著减少,CSG组反之;与EAG组相比,ESG组潜伏期显著减少,错误次数显著增加;与CSG组相比,ESG组潜伏期增加但未达到显著性差异,错误次数显著减少。(3)通过荧光定量PCR和Western blot实验检测CNG、ENG、CAG、EAG、CSG和ESG组小鼠大脑皮质和海马组织中线粒体未折叠蛋白反应关键调控蛋白的mRNA和蛋白水平,发现与CNG组相比,ENG和CAG组的mRNA和蛋白水平显著增高,CSG组反之;与ENG组相比,EAG组的mRNA和蛋白水平显著增高,ESG组反之;与CAG组相比,EAG组的mRNA和蛋白水平显著增高,CSG组反之;与EAG组相比,ESG组的mRNA和蛋白水平显著降低;与CSG组相比,ESG组的mRNA和蛋白水平显著增高。(4)通过荧光定量PCR和Western blot实验检测CNG、ENG、CAG、EAG、CSG和ESG组小鼠大脑皮质和海马组织中线粒体自噬关键调控蛋白的mRNA和蛋白水平,发现与CNG组相比,ENG和CAG组的mRNA和蛋白水平显著增高,CSG组反之;与ENG组相比,EAG组的mRNA和蛋白水平显著增高,ESG组反之;与CAG组相比,EAG组的mRNA和蛋白水平显著增高,CSG组反之;与EAG组相比,ESG组的mRNA和蛋白水平显著降低;与CSG组相比,ESG组的mRNA和蛋白水平显著增高。(5)通过荧光定量PCR和Western blot实验检测CNG、ENG、CAG、EAG、CSG和ESG组小鼠大脑皮质和海马组织中线粒体蛋白质输入关键调控蛋白的mRNA和蛋白水平,发现与CNG组相比,ENG和CAG组的mRNA和蛋白水平显著降低,CSG组反之;与ENG组相比,EAG组的mRNA和蛋白水平显著降低,ESG组反之;与CAG组相比,EAG组的mRNA和蛋白水平显著降低,CSG组反之;与EAG组相比,ESG组的mRNA和蛋白水平显著增高;与CSG组相比,ESG组的mRNA和蛋白水平显著降低。(6)通过Western blot实验检测CWG、CNG和ENG组小鼠大脑皮质和海马组织中线粒体蛋白质去乙酰化关键蛋白的蛋白水平,发现与CWG组相比,CNG组的蛋白水平显著降低;与CNG组相比,ENG组的蛋白水平显著升高;与CWG组相比,ENG组的蛋白水平显著降低。研究结论有氧

关键词：有氧运动线粒体蛋白质稳态线粒体未折叠蛋白反应线粒体自噬线粒体蛋白质输入线粒体蛋白去乙酰化水平阿尔茨海默症

有氧运动对APP/PS1小鼠脑血流量的影响及其机制

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中国运动医学杂志 2022年第11期41卷 857-865页

作者：房国梁黎超洋崔凯茵国家体育总局体育科学研究所北京100061

目的:探讨有氧运动对APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织血流量的影响及其相关机制,为阐明有氧运动预防和延缓阿尔茨海默症提供理论依据。方法:雄性APP/PS1小鼠随机分为安静对照组(TCG组,n=10)和运动组(T-EG组,n=10);野生型C57BL/6J小鼠也... 详细信息

目的:探讨有氧运动对APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织血流量的影响及其相关机制,为阐明有氧运动预防和延缓阿尔茨海默症提供理论依据。方法:雄性APP/PS1小鼠随机分为安静对照组(TCG组,n=10)和运动组(T-EG组,n=10);野生型C57BL/6J小鼠也随机分为安静对照组(W-CG组,n=10)和运动组(W-EG组,n=10)。T-EG和W-EG组小鼠进行为期8周的跑台训练。在第9周进行Morris水迷宫实验,检测小鼠的认知能力。然后利用磁共振成像系统检测各组小鼠皮质区和海马区血流量。分离大脑皮质和海马组织后,通过试剂盒检测各组小鼠大脑皮质和海马组织活性氧的水平。通过Western blot方法检测各组小鼠大脑皮质和海马组织中内皮素1、Aβ42的水平。结果:Morris水迷宫实验发现各组小鼠的潜伏期均逐日递减。与W-CG组相比,W-EG组潜伏期在第2天开始出现减少(P<0.05);与W-CG组相比,T-CG组潜伏期在第1天开始出现增加(P<0.05);与T-CG组相比,T-EG组潜伏期在第3天开始出现减少(P<0.01);与W-EG组相比,T-EG组潜伏期在第1天开始出现增加(P<0.01)。空间探索实验发现,APP/PS1小鼠的穿越平台次数少于C57BL/6J小鼠(P<0.01),但8周的有氧运动能够提高APP/PS1小鼠和C57BL/6J小鼠的穿越平台次数(P<0.05)。此外,与W-CG组相比,T-CG组小鼠海马组织中活性氧、内皮素1以及大脑皮质和海马组织中Aβ42含量均较高(P<0.001);而经过8周有氧训练后,与W-CG组相比,W-EG组大脑海马组织中活性氧和内皮素1以及大脑皮质和海马组织中Aβ42的含量均下降(P<0.001);与T-CG组相比,T-EG组小鼠海马组织活性氧和内皮素1以及大脑皮质和海马组织中Aβ42的含量也均下降(P<0.001)。8周的有氧运动能够降低APP/PS1小鼠和C57BL/6J小鼠大脑皮质中活性氧和内皮素1(P<0.001),并显著提高两者大脑皮质和海马组织中血流量(P<0.001)。结论:有氧运动能够降低APP/PS1小鼠和C57BL/6J小鼠大脑皮质和海马组织中Aβ含量和活性氧的水平,减少内皮素1的释放,提高脑血流量和认知水平,对延缓和改善阿尔茨海默症具有积极作用。

关键词：有氧运动脑血流量活性氧内皮素1 β-淀粉样蛋白

铁代谢在运动改善阿尔茨海默病中的作用与机制研究进展

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中国体育科技 2023年第6期59卷 46-55页

作者：黎超洋崔凯茵房国梁国家体育总局体育科学研究所北京100061

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,脑内大量铁堆积是AD重要的病理学特征之一。运动能够调节机体脑部铁代谢,从而改善AD,但其潜在机理尚未完全阐明。通过回顾国内外相关研究,分析运动干预与铁代谢和A... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,脑内大量铁堆积是AD重要的病理学特征之一。运动能够调节机体脑部铁代谢,从而改善AD,但其潜在机理尚未完全阐明。通过回顾国内外相关研究,分析运动干预与铁代谢和AD之间的关系,研究发现:运动通过影响脑内炎症因子、铁调素、铁调控蛋白的表达进而调节脑内铁代谢相关蛋白的表达,改善脑铁代谢,并抑制脑细胞铁超载情况的发生。铁超载的改善可以通过减少芬顿反应、淀粉样蛋白非正常降解、糖原合酶激酶相关通路激活、脂质过氧化产生,进一步降低脑内氧化应激水平、β-淀粉样蛋白毒性与沉积、Tau蛋白异常磷酸化水平和减少神经元的铁死亡,从而改善和延缓AD的发生。

关键词：阿尔茨海默病运动铁代谢铁超载铁死亡

线粒体蛋白质稳态在运动延缓和改善阿尔茨海默病中的作用与机制研究进展

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中国体育科技 2022年第10期58卷 72-80页

作者：崔凯茵李茜赵杰修房国梁国家体育总局体育科学研究所北京100061

梳理运动通过调节线粒体蛋白质稳态从而预防和改善阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的研究进展与机制。近年研究发现:AD患者脑内线粒体蛋白质稳态失衡,引发线粒体功能紊乱;运动能够调节脑内线粒体蛋白质稳态,但具体机制尚不明确... 详细信息

梳理运动通过调节线粒体蛋白质稳态从而预防和改善阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的研究进展与机制。近年研究发现:AD患者脑内线粒体蛋白质稳态失衡,引发线粒体功能紊乱;运动能够调节脑内线粒体蛋白质稳态,但具体机制尚不明确。运动可能通过4条途径调节线粒体蛋白质稳态进而预防和改善AD:1)激活线粒体未折叠蛋白反应;2)提高线粒体自噬进而清除受损的线粒体;3)调节线粒体蛋白质转运,调控线粒体蛋白质水平;4)改善线粒体氧化磷酸化,调节机体的能量代谢以及降低氧化应激。

关键词：运动阿尔茨海默病线粒体蛋白质稳态线粒体未折叠蛋白反应线粒体自噬线粒体蛋白质输入线粒体氧化磷酸化

有氧运动对阿尔茨海默症模型小鼠脑血管功能的影响及其机制研究

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有氧运动对阿尔茨海默症模型小鼠脑血管功能的影响及其机制研究

第十二届全国体育科学大会

作者：房国梁崔凯茵国家体育总局体育科学研究所

研究目的:阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)现已成为威胁老年人的第四大杀手,该病以进行性认知功能障碍和记忆力衰退为主要临床特征。如何有效预防和延缓AD症是全球公共卫生面临的一个巨大挑战,具有深远而重大的研究意义。近年来... 详细信息

研究目的:阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)现已成为威胁老年人的第四大杀手,该病以进行性认知功能障碍和记忆力衰退为主要临床特征。如何有效预防和延缓AD症是全球公共卫生面临的一个巨大挑战,具有深远而重大的研究意义。近年来研究发现,AD症的病理过程与脑血管功能障碍关系密切。脑血管功能障碍常发生在AD症的早期,脑灰质内血流量减少可达40%以上。现已研究表明,在AD症的病理过程中β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)与脑血管功能关系密切。大量研究表明体育运动,尤其是有氧运动能够有效延缓大脑认知功能衰退,提高大脑学习和记忆功能。并且有氧运动能够降低AD症模型动物脑内Aβ的水平,提高认知功能。但目前国内外关于AD症病人或模型动物有氧运动后脑血管功能是否得到提高,进而改善认知功能的研究还非常少。因此本研究探讨了8周有氧运动对AD模型小鼠大脑皮质和海马组织血管功能的影响及其相关机制,为阐明有氧运动预防和延缓AD症开辟全新的领域。研究方法:实验对象选用20只8月龄雄性APP/PS1小鼠和20只8月龄雄性野生型C57BL/6J小鼠,均随机分为安静对照组(CG)和运动组(EG)。其中APP/PS1小鼠标注为T-CG(n=10)和T-EG(n=10),C57BL/6J小鼠标注为W-CG(n=10)和W-EG(n=10)。在适应性训练阶段,所有小鼠每天跑台训练10 min,速度9 m/min,周一至周五训练。然后,T-EG和W-EG组小鼠进行正式跑台训练,训练周期为8周。通过动物气体代谢分析系统测定小鼠VO,使小鼠训练强度维持在70%VO。在8周时间内跑台速度从12 m/min递增至15 m/min,训练时间从30 min递增至60 min,跑台坡度始终为0o。每周训练5天,周六、日休息。跑台训练结束后,在第9周通过Morris水迷宫实验检测各组小鼠定位航行和空间探索能力。利用Discovery MR750 3.0T磁共振成像系统并配备小鼠脑专用线圈以检测各组小鼠皮质区和海马区血流量值。所有小鼠麻醉后分离大脑皮质和海马组织。按照活性氧检测试剂盒说明书步骤操作,通过荧光分光光度计检测活性氧的水平。通过Western blot方法检测各组小鼠大脑皮质和海马组织中内皮素1、Aβ42的水平。Western blot结果灰度分析使用Image J软件,统计分析使用SPSS22.0软件。研究结果:Morris水迷宫实验发现各组小鼠的潜伏期均逐日递减。与W-CG组相比,W-EG组潜伏期在第4日开始出现显著性减少,与W-CG组相比,T-CG组潜伏期在第2日即出现显著性增加;与T-CG组相比,T-EG组在第4日开始出现显著性减少;与W-EG组相比,T-EG组在第4日出现显著性增加。第6天进行空间探索实验,W-EG组穿越站台次数与W-CG组相比显著增加;T-CG组穿越平台次数与W-CG组相比显著减少;T-EG组穿越站台次数与T-CG组相比显著增加;T-EG组穿越站台次数与W-EG组相比极显著减少。四组小鼠大脑皮质血流量分别为1.07±0.08m L/g/min、1.28±0.12m L/g/min、0.90±0.06mL/g/min和1.06±0.08m L/g/min;海马组织血流量分别为1.28±0.08mL/g/min、1.45±0.15 mL/g/min、1.09±0.07 mL/g/min和1.23±0.05 mL/g/min。T-CG组与W-CG组相比大脑皮质和海马组织血流量显著降低。而经8周有氧运动后,与W-CG组相比,W-EG组大脑皮质血流量显著增加;与T-CG组相比,而T-EG组大脑皮质和海马组织血流量均明显增加。另外,与W-CG组相比,T-CG组小鼠大脑皮质和海马组织活性氧、内皮素1和Aβ42含量均明显上升;而经过8周跑台训练后,W-EG组小鼠大脑皮质和海马组织活性氧、内皮素1和Aβ42的含量与W-CG组相比均明显下降;T-EG组小鼠大脑皮质和海马组织活性氧、内皮素1和Aβ42的含量与T-CG组相比均明显下降。研究结论:Aβ能够诱导ROS的产生,提升ET-1的含量,造成大脑皮质和海马组织血管收缩,CBF降低。而8周有氧运动能够显著降低APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织中Aβ含量和ROS水平,减少ET-1的释放,从而抑制大脑皮质和海马组织血管收缩,提高CBF,对延缓和改善AD症具有积极作用。

关键词：有氧运动阿尔茨海默症脑血流量活性氧 β-淀粉样蛋白

有氧运动调节线粒体自噬功能进而防治阿尔茨海默症

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有氧运动调节线粒体自噬功能进而防治阿尔茨海默症

2022年第七届广州运动与健康国际学术研讨会

作者：崔凯茵黎超洋房国梁国家体育总局体育科学研究所

目的:探讨有氧运动对APP/PS1小鼠线粒体自噬功能与认知功能的影响,为有氧运动防治阿尔茨海默症提供理论依据。方法:雄性APP/PS1小鼠随机分为机分为3组,正常组(NG,n=20)、激活组(AG,n=20)和抑制组(SG,n=20)。AG组和SG组分别通过灌喂和腹... 详细信息

目的:探讨有氧运动对APP/PS1小鼠线粒体自噬功能与认知功能的影响,为有氧运动防治阿尔茨海默症提供理论依据。方法:雄性APP/PS1小鼠随机分为机分为3组,正常组(NG,n=20)、激活组(AG,n=20)和抑制组(SG,n=20)。AG组和SG组分别通过灌喂和腹腔注射的形式服用和注射线粒体自噬功能激活剂烟酰胺核糖(NR)和线粒体自噬功能抑制剂氯喹(chloroquine),每天一次,共13周。与此同时,每组小鼠再随机分为安静对照组和运动组,每组10只小鼠,即正常对照组(CNG,n=10),正常运动组(ENG,n=10),激活对照组(CAG,n=10),激活运动组(EAG,n=10),抑制对照组(CSG,n=10)和抑制运动组(ESG,n=10)。在适应性训练后所有运动组小鼠进行为期12周的有氧跑台训练,在第13周进行行为学检测后取材进行其他指标检测。结果:通过Morris水迷宫实验,比较分析线粒体自噬水平激活和抑制条件下各组小鼠逃逸潜伏期、穿越站台次数的差异,发现ENG和CAG组的潜伏期显著减少,穿越站台次数显著增加,CSG组反之,EAG组的潜伏期极显著减少,穿越站台次数极显著增加。通过电跳台实验,比较分析线粒体自噬激活和抑制条件下各组小鼠逃逸潜伏期、单位时间内错误次数的差异,发现ECG和CAG组的潜伏期显著增加,单位时间内错误次数显著减少,CSG组反之,EAG组的潜伏期极显著增加,单位时间内错误次数极显著减少。通过荧光定量PCR检测各组小鼠大脑皮质和海马组织中BNIP3、P62、ATG5、PARKIN、PINK1和LC3A mRNA和蛋白水平,发现ENG和CAG组的水平显著增高,CSG组的水平显著降低,EAG组的水平极显著增加。结论:有氧运动能够显著提高APP/PS1小鼠认知水平和线粒体自噬水平,通过回收有缺陷的线粒体从而调控线粒体蛋白质稳态。而激活或抑制线粒体自噬水平能够显著影响有氧运动对APP/PS1小鼠认知水平的作用效果,说明线粒体自噬在有氧运动改善认知功能和延缓阿尔茨海默症中发挥重要功能。

关键词：有氧运动线粒体线粒体自噬阿尔茨海默症

铁代谢在运动改善阿尔茨海默症中的作用与机制研究进展

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铁代谢在运动改善阿尔茨海默症中的作用与机制研究进展

2022年第七届广州运动与健康国际学术研讨会

作者：黎超洋崔凯茵房国梁国家体育总局体育科学研究所

研究目的:阿尔茨海默症(Alzheimer disease, AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,除了以神经纤维缠结、β-淀粉样蛋白沉积(Aβ)、颗粒空泡变性等为显著病理学特征外,还以脑内大量铁堆积为重要的病理学特征,而最新相关研究表明运动能够调... 详细信息

研究目的:阿尔茨海默症(Alzheimer disease, AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,除了以神经纤维缠结、β-淀粉样蛋白沉积(Aβ)、颗粒空泡变性等为显著病理学特征外,还以脑内大量铁堆积为重要的病理学特征,而最新相关研究表明运动能够调节脑内铁代谢分子进而改善AD的发生,因此本文综述大量相关文献,探讨铁代谢在运动改善AD的潜在机制,为运动防治AD提供新的理论依据。研究方法:本文通过使用万方、知网、维普、PubMed、Web of Science等检索工具回顾大量国内外文献,通过逻辑分析方法梳理所查文献,表明体育运动能够调节脑内铁代谢从而预防和延缓AD的发生。其潜在机理为(1)运动通过减少白介素6(IL-6)以及细胞中白介素6受体(IL-6R)的表达,增加蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPe)表达,从而抑制脑内JAK/STAT3通路的激活进而下调脑内铁调素(Hepc)的表达,减少Hepc对脑细胞中膜铁转运蛋白(FPN-1)的抑制作用,提高细胞的铁排出效率;(2)运动通过抑制MAPK(ERK1/2和p38-MAPK)通路的激活从而阻断NF-κB炎症通路进而减少小胶质细胞产生肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)和IL-6等炎症因子,减少二价金属离子转运体(DMT-1)和转铁蛋白受体1(TfR1)的表达,降低神经元对铁的摄入效率。(3)运动通过缓解细胞铁超载水平抑制细胞内铁的芬顿(Fenton)反应,减少铁依赖性活性氧(ROS)的产生,降低脑内氧化应激水平(4)运动通过缓解细胞铁超载和增加脑内源性一氧化氮(NO)水平增加脑内铁调控蛋白(IRP)的活性,减少铁蛋白和淀粉样前体蛋白(APP)的表达,降低铁贮存量和不可溶性Aβ的形成。(5)运动通过缓解铁超载上调弗林蛋白(furin)的转录和表达降低神经元中β-分泌酶的活性,减少Aβ的形成和聚集。(6)运动通过激活Keap1/Nrf2通路增加脑细胞中谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCL)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPx4)的表达,并降低脑中丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛(4-HNE)的表达,缓解细胞中脂质过氧化的过程,抑制神经元铁死亡现象的发生。研究结论:运动干预可通过调节AD中的铁代谢,缓解细胞铁超载的发生,进而降低AD脑内氧化应激水平、β-淀粉样蛋白毒性与沉积、Tau蛋白异常磷酸化水平以及神经元的铁死亡。

关键词：阿尔茨海默症体育运动铁代谢铁超载铁死亡

SIRT3及其关键调控蛋白在有氧运动改善阿尔茨海默病中的作用与机制研究

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SIRT3及其关键调控蛋白在有氧运动改善阿尔茨海默病中的作用与机...

第十三届全国体育科学大会

作者：崔凯茵黎超洋房国梁国家体育总局体育科学研究所

研究目的:阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)作为最主要的神经系统退行性疾病通常伴随衰老出现,据世界卫生组织统计,当前全球有超过5500万的痴呆患者,并不断增长,预计到2050年增长到1.52亿。而中国作为世界上老年人口最多和人口老... 详细信息

研究目的:阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)作为最主要的神经系统退行性疾病通常伴随衰老出现,据世界卫生组织统计,当前全球有超过5500万的痴呆患者,并不断增长,预计到2050年增长到1.52亿。而中国作为世界上老年人口最多和人口老龄化速度最快的国家之一,AD患者已超过983万人,带来了巨大的人力、物力和财力压力。因此对于AD的预防和治疗已经成为当前公共卫生领域面临的巨大挑战,为AD提供有效的防治手段刻不容缓。线粒体作为高度动态的细胞器,参与机体的细胞凋亡、细胞内信号分子的传输、Ca2+浓度的调节、线粒体蛋白的运输、活性氧的产生等各种生命活动,正常情况下,线粒体凭借其高度动态特性对细胞内外刺激做出适应性改变,不断维持自身结构与功能的稳定,即线粒体稳态。近年来研究发现衰老相关的神经系统退行性疾病与线粒体稳态关系密切,特别是AD病患者脑组织内线粒体功能障碍引发线粒体稳态失衡,因此以线粒体稳态为靶点治疗AD的研究逐渐展开。去乙酰化酶3(Sirtuins3,SIRT3)作为线粒体内最主要的去乙酰化酶,可以直接与至少84种线粒体蛋白质相互作用,这些蛋白质参与线粒体功能的方方面面,包括调控线粒体有丝分裂、转录、翻译、DNA加工、RNA加工、脂质代谢等。因此SIRT3蛋白的激活与糖尿病、衰老、神经退行性变、肝病、炎症性疾病、心血管疾病、癌症、肾脏疾病和肥胖等一系列疾病的延缓和治疗密切相关。去乙酰化酶1(Sirtuins1,SIRT1)作为SIRT3蛋白上游的调控蛋白,与SIRT3分别定位于细胞核和线粒体内,共同作为去乙酰化酶诱导分解代谢过程和抑制合成代谢过程的各种蛋白质,增加细胞能量储存并最终维持细胞能量稳态。腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5‘-monophosphate (AMP)-activated protein kinase,AMPK)即AMP依赖的蛋白激酶,是生物能量代谢调节的关键分子,在能量代谢紊乱时会被激活,与线粒体功能密切相关.AMPK的激活对于SIRT1和SIRT3的调节以及维持线粒体功能至关重要。AMPK上调可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(Peroxisome proliIerators-activated receptor γ coactivator lalpha,PGC-1α)的表达,进而激活了SIRT1和SIRT3蛋白来调节线粒体功能和稳态。此外,在运动领域的研究证实了运动可以作为AD防治的有效手段。积极进行运动锻炼可以通过改善免疫系统与炎症反应、神经营养因子的合成、内皮功能与脑血管功能、细胞凋亡、细胞通信、代谢与氧化应激、神经毒性、DNA修复与损伤、细胞膜蛋白以及突触可塑性等多个方面,改善认知功能、减轻神经精神症状以及恢复日常生活能力等,延缓AD等衰老相关疾病。因此,本研究设计实验验证AD小鼠体内SIRT3及其关键蛋白水平,以及探讨有氧运动对SIRT3及其关键蛋白水平的影响,阐明有氧运动是否通过调节SIRT3及其关键蛋白水平从而减少线粒体功能障碍,促进线粒体稳态,进而延缓和改善AD,为今后通过有氧运动方式改善和延缓AD提供新思路和理论依据。研究方法:选取20只APP/PS1小鼠和10只C57野生型小鼠,C57野生型小鼠作为野生型安静对照,即野生型正常对照组(CWG,n=10);APP/PS1小鼠分为正常对照组(CNG,n=10),正常运动组(ENG,n=10)。对三组小鼠进行为期1周的适应性训练,然后对所有运动组小鼠进行为期12周的60%最大摄氧量强度的有氧跑台训练。在第14周于冰上取材,分离各组小鼠的双侧海马组织和大脑皮质,于-80℃冰箱保存,随后对三组小鼠的各指标进行Western blot实验。研究结果:我们通过Western blot方法检测了CWG、CNG和ENG三组小鼠大脑皮质和海马组织中SIRT3、SIRT1、PGC1α和AMPK蛋白的蛋白水平。(1)在大脑皮质和海马组织中,与CWG组相比,CNG组的SIRT3、SIRT1、PGC1α和AMPK的蛋白水平均显著降低(P<0.05)。其中在大脑皮质中,SIRT3的平均蛋白水平降低69.27%,SIRT1的平均蛋白水平降低43.53%,PGC-1α的平均蛋白水平降低62.36%,AMPK的平均蛋白水平降低61.04%;在海马组织中,SIRT3的平均蛋白水平降低66.77%,SIRT1的平均蛋白水平降低49.65%,PGC-1α的平均蛋白水平降低49.54%,AMPK的平均蛋白水平降低37.74%。(2)在大脑皮质和海马组织中,与CNG组相比,ENG组SIRT3、SIRT1、PGC1α和AMPK蛋白水平均显著升高(P<0.05)。其中在大脑皮质中SIRT3的平均蛋白水平升高104.43%,SIRT1的平均蛋白水平升高45.19%,PGC-1α的平均蛋白水平升高91.66%,AMPK的平均蛋白水平

关键词：阿尔茨海默病线粒体功能 SIRT3蛋白有氧运动

有氧运动对APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织线粒体氧化磷酸化功能的影响

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中国运动医学杂志 2020年第10期39卷 789-796页

作者：房国梁崔凯茵赵杰修李良李茜国家体育总局体育科学研究所北京100061

目的:探讨有氧运动对APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织线粒体氧化磷酸化功能的影响,为有氧运动防治阿尔茨海默症提供理论依据。方法:雄性APP/PS1小鼠随机分为安静对照组(T-CG组)和运动组(T-EG组),野生型C57BL/6J小鼠也随机分为安静对照组(... 详细信息

目的:探讨有氧运动对APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织线粒体氧化磷酸化功能的影响,为有氧运动防治阿尔茨海默症提供理论依据。方法:雄性APP/PS1小鼠随机分为安静对照组(T-CG组)和运动组(T-EG组),野生型C57BL/6J小鼠也随机分为安静对照组(W-CG组)和运动组(W-EG组),T-EG和W-EG组小鼠进行为期8周的跑台训练。在第9周进行Morris水迷宫实验检测所有小鼠的认知能力。水迷宫实验结束后,分离所有小鼠大脑皮质和海马组织。通过试剂盒检测大脑皮质和海马组织ATP含量、线粒体呼吸链复合体Ⅰ~Ⅴ相对酶活性和线粒体膜电位情况;通过Western blot检测线粒体Cox5a、Cox2、Nd1和Sdhc的蛋白水平。结果:与W-CG组相比,T-CG组小鼠大脑皮质和海马组织ATP含量、线粒体呼吸链复合体Ⅰ~Ⅴ相对酶活性、线粒体膜电位以及Cox5a、Cox2、Nd1和Sdhc的蛋白水平均显著下降;Morris水迷宫实验逃逸时间和逃逸距离显著增加。而经过8周跑台训练后,与T-CG组相比,T-EG组小鼠大脑皮质和海马组织ATP含量显著上升;大脑皮质线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的相对酶活性显著提高,而海马组织线粒体呼吸链复合体Ⅰ~Ⅴ的相对酶活性均显著提高;大脑皮质和海马组织线粒体膜电位显著上升;线粒体Cox5a、Cox2、Nd1和Sdhc的蛋白水平均显著上升;Morris水迷宫实验逃逸时间和逃逸距离显著减少。此外,与W-CG组相比,W-EG组小鼠大脑皮质和海马组织ATP含量、线粒体呼吸链复合体Ⅰ-Ⅴ相对酶活性、线粒体膜电位以及Cox5a、Cox2、Nd1和Sdhc的蛋白水平均显著提高;Morris水迷宫实验逃逸时间显著减少。结论:有氧运动能够显著提高APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织ATP含量、线粒体呼吸链复合体酶活性和线粒体膜电位,通过提高线粒体氧化磷酸化调控关键蛋白表达,改善APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织线粒体氧化磷酸化功能,提高认知功能。

关键词：有氧运动大脑皮质海马组织线粒体氧化磷酸化