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骨桥蛋白调节树突状细胞对乙肝病毒的反应

骨桥蛋白调节树突状细胞对乙肝病毒的反应

作者：崔光莹浙江大学

学位级别：硕士

研究背景及目的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染目前仍是严重影响中国乃至世界人类健康的重要公共卫生问题。但目前发病机制不明。病毒性肝炎的发生、发展过程中均与免疫细胞的活化及细胞因子的产生有密切的关系。树突状细胞(... 详细信息

研究背景及目的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染目前仍是严重影响中国乃至世界人类健康的重要公共卫生问题。但目前发病机制不明。病毒性肝炎的发生、发展过程中均与免疫细胞的活化及细胞因子的产生有密切的关系。树突状细胞(Dendriticcells,DC)在乙型肝炎病毒的识别及抗原呈递过程中起重要作用,影响病毒性肝炎病理生理过程中Thl、Th2的活化。研究发现DC既可诱导对肝炎病毒的免疫,又可诱导免疫耐受,取决于DC的活化状态。并有研究发现在HBV病毒未清除患者中DC的功能受损,并在抗病毒治疗后,病毒清除过程中DC的功能得到一定的恢复,同时伴随着T细胞功能的恢复。骨桥蛋白(Osteopontin, OPN)是一种分泌性磷酸化糖蛋白,作为免疫调节因子在DC的分化,成熟、存活方面发挥重要作用。本实验室之前的研究证明OPN在多种肝脏疾病中大量表达,与肝炎、肝癌、肝脏纤维化的发生发展及预后密切相天。本实验目的在于揭示在乙肝病毒感染过程中骨桥蛋白对树突状细胞的成熟以及分泌功能的影响,进而研究乙型肝炎中骨桥蛋白对树突状细胞作用的调节作用。材料及方法分别取野生鼠与骨桥蛋白基因敲除小鼠骨髓细胞进行培养,并给与IL-4和GM-CSF诱导向DC方向的分化。于第六天分别给予刺激：LPS, HepG2.2.15培养上清,HepG2培养上清,HBcAg,HBsAg,以及空白对照,共十二组。于48h后收集细胞及培养上清。通过流式细胞仪检测DC表面CD分子的表达,通过ELISA检测培养上清中细胞因子水平分别取野生鼠与骨桥蛋白基因敲除小鼠脾脏单个核细胞,并通过磁珠分选获得CD4+T细胞,野生鼠来源DC或骨桥蛋白基因敲除小鼠来源DC分别与野生鼠来源或骨桥蛋白基因敲除小鼠来源CD4+T细胞共培养,培养24h后收集培养上清。通过ELISA检测培养上清中细胞因子水平。收集健康成人抗凝血分离PBMC并进行培养,使用骨桥蛋白中和性抗体阻断骨桥蛋白作用。分别给予刺激LPS,HBcAg, HBsAg,于培养24h后收集细胞和上清。通过流式细胞仪检测DC表面CD分子的表达,通过ELISA检测培养上清中细胞因子水平。结果野生型小鼠来源DC与骨桥蛋白基因敲除小鼠来源DC,在无抗原刺激情况下表面CD80,CD86,MHC-II分子表达无明显差异,在接受HepG2.2.15培养上清或HBsAg刺激后,骨桥蛋白基因敲除小鼠骨髓来源DC表达CD80,CD86, MHC-II分子明显下降,其成熟受到抑制。但HBcAg刺激则使骨桥蛋白基因敲除小鼠来源DC的CD80,CD86,MHC-II分子表达有所升高。通过对DC分泌IFN-a,IL-12的分析,发现在无抗原刺激时骨桥蛋白缺陷的DC与野生鼠来源DC相比IFN-a分泌水平降低,在HBV抗原刺激后仍低于野生鼠来源的DC的分泌水平,IL-12的表达类似。还发现,虽然在HBcAg抗原刺激后骨桥蛋白基因敲除小鼠来源DC表面CD分子表达升高,但其分泌功能是下降的。通过对不同来源DC与相同来源CD4+T的共培养并检测Th1细胞因子以及Th2细胞因子,发现骨桥蛋白基因敲除小鼠来源DC的共培养与野生鼠来源DC的共培养相比,培养上清中Thl细胞因子TNF-a分泌减少,而Th2细胞因子IL-4,IL-6,IL-10的产生水平升高。同时通过对相同来源DC与不同来源CD4+T的共培养发现来源相同的DC和来源不同的CD4+T共培养对此实验中产生细胞因子无明显影响,更进一步证明在DC诱导的T细胞反应过程中DC是否产生骨桥蛋白对细胞因子的产生起决定的作用。通过人PBMC培养并给予骨桥蛋白中和性抗体封闭骨桥蛋白功能,发现骨桥蛋白抗体使DC表面CD80,CD86的水平降低,在HBV抗原刺激后保持同样的趋势,说明骨桥蛋白功能被阻断后,DC的成熟受到抑制。通过人PBMC培养并给予骨桥蛋白中和性抗体来封闭骨桥蛋白功能,发现骨桥蛋白功能被阻断后可导致DC分泌IL-12功能下降,同时Thl型细胞因子IFN-a分泌降低,而Th2型细胞因子分泌水平升高。结论1.DC在发育和成熟过程中能够分泌大量骨桥蛋白,并且骨桥蛋白在DC发育以及成熟过程中发挥重要作用。2.骨桥蛋白的缺乏或不足抑制HBV抗原刺激后DC表面CD80,CD86分子的表达,使DC的成熟受抑制。3.骨桥蛋白的缺乏或不足导致HBV抗原刺激后DC分泌细胞因子水平下降,分泌功能受影响。4.骨桥蛋白的缺乏或不足导致DC表型和功能的缺陷使DC在HBV抗原刺激后诱导Thl细胞活化这一过程受到抑制,导致Th1/Th2细胞因子的失衡,从而影响DC在乙肝病毒感染过程中发挥功能。

关键词：树突状细胞骨桥蛋白乙型肝炎病毒 HBcAg HBsAg

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治理整顿与集中税权

税务研究 1990年第5期 17-19页

作者：李川斌崔光莹河南省巩县税务局国家税务局税务杂志社

改革十年经济发展的实践表明，改革开放的方针、政策是成功的。但是，由于一些改革措施偏重于放权让利，与此同时，对新的经济管理体制的逐步建立重视不够，措施不力，削弱了国家对瞧个经济的调控能力，在一定程度上造成经济秩序的混乱。

关键词：治理整顿税权改革开放经济管理体制经济发展放权让利调控能力经济秩序

税收征管模式改革的深化——实现由征收管理型向监督检查型转化

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当代财经 1992年第6期 35-38页

作者：崔光莹李士刚曾树武国家税务局河南省商城县税务局

税收征管改革一个关键和实质性的内容,就是征管模式的转轨。近几年来,全国各级税务机关都围绕着征管模式转换对征管查分离作了大量的实践探索,在许多方面实现了新的突破。征、管、查分离表明了税收征收管理向专业化方向发展的新趋势。

关键词：税收征管模式

甲型H1N1流感病人外周血免疫细胞和细胞因子水平变化

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中国免疫学杂志 2011年第2期27卷 167-171页

作者：王海刁宏燕崔光莹浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室杭州310003

目的:观察甲型H1N1流感患者和流感症状患者外周血中B淋巴细胞(B)、自然杀伤细胞(NK)、辅助性T淋巴细胞(CD4+T)、细胞毒性T淋巴细胞(CD8+T)绝对数的变化以及血清中细胞因子水平的变化,探讨甲型H1N1流感病毒对机体免疫反应的影响。方法:收... 详细信息

目的:观察甲型H1N1流感患者和流感症状患者外周血中B淋巴细胞(B)、自然杀伤细胞(NK)、辅助性T淋巴细胞(CD4+T)、细胞毒性T淋巴细胞(CD8+T)绝对数的变化以及血清中细胞因子水平的变化,探讨甲型H1N1流感病毒对机体免疫反应的影响。方法:收集68名病人(流感症状26名,轻症甲流29名,重症甲流患者13名),健康体检者20名;应用流式细胞术检测B%、CD4+T%、CD8+T%以及NK%;应用酶联吸附免疫法检测其血清中TNF-α、IL-12、IL-18的浓度。结果:与健康对照组相比较,流感症状组、轻症甲流组及重症甲流组外周血中B、CD4+T、CD8+T细胞绝对数显著降低(P0.05);流感症状组、轻症甲流组及重症甲流组血清中细胞因子TNF-α、IL-12、IL-18的浓度均高于健康对照组(P0.05)。结论:甲型H1N1流感病毒感染后,外周血中TNF-α、IL-12、IL-18等相关细胞因子上升;以及NK细胞增加,B、CD4+T、CD8+T细胞减少。

关键词：细胞因子甲型H1N1流感免疫反应

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论证券课税的现状与证券交易税的开征

税收与企业 1995年第4期 8-9页

作者：崔光莹国家税务总局杂志社

论证券课税的现状与证券交易税的开征文／崔光莹图／山风一、证券交易税的作用及世界各国开征此税的作法证券交易税是一个新的税种，在我国更是如此。我国的证券市场复苏于８０年代，到了９０年代已渐趋繁荣。证券品种由原来单一的国库... 详细信息

论证券课税的现状与证券交易税的开征文／崔光莹图／山风一、证券交易税的作用及世界各国开征此税的作法证券交易税是一个新的税种，在我国更是如此。我国的证券市场复苏于８０年代，到了９０年代已渐趋繁荣。证券品种由原来单一的国库券，增加到股票、国库券、重点建设债...

关键词：证券交易税证券课税证券市场印花税证券业证券公司股票交易投资基金征税范围税率设计

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脉冲电场肿瘤消融激发免疫反应的研究进展

脉冲电场肿瘤消融激发免疫反应的研究进展

第十届全国免疫学学术大会

作者：崔光莹刁宏燕

肿瘤的免疫治疗提供了一种新型抗肿瘤武器,其目的是激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞。然而这种治疗方法的关键在于针对肿瘤细胞的机体免疫反应的激发和活化,因此,一种既可微创消融肿瘤,... 详细信息

肿瘤的免疫治疗提供了一种新型抗肿瘤武器,其目的是激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞。然而这种治疗方法的关键在于针对肿瘤细胞的机体免疫反应的激发和活化,因此,一种既可微创消融肿瘤,又能激发针对肿瘤细胞特异性的免疫反应的新型肿瘤治疗手段则具备更强的临床应用潜力。本文综述了微秒和纳秒脉冲电场肿瘤消融的特点。微秒脉冲电场作为一个相对成熟的肿瘤消融手段,已经应用于临床试验,可微创消融不同类型肿瘤,包括肝脏、胰腺、肾脏和肺肿瘤等,均取得安全有效的临床预后。纳秒脉冲电场作为其升级版,可诱导肿瘤细胞凋亡、抗血管生成和降低肿瘤复发等,其肿瘤消融的生物学效应已在不同肿瘤中得到研究,包括恶性黑色素瘤、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、肝细胞癌、及结肠癌、卵巢癌、口腔癌、胰腺癌等。同时,阐述了脉冲电场肿瘤消融激发免疫反应的研究过程。微秒脉冲电场可破坏细胞膜稳定性,以一种非产热的方式诱导肿瘤细胞死亡而实现局部肿瘤消融,但许多自体固有的肿瘤抗原在脉冲消融后仍然保留。肿瘤细胞本身具有免疫原性,其在靶向抗癌治疗过程中可能会产生危险相关分子,进而触发抗肿瘤的适应性免疫反应。因此,微秒脉冲肿瘤消融中死亡的肿瘤细胞可能成为治疗性的疫苗,并产生针对剩余肿瘤细胞的细胞毒性免疫反应。纳秒脉冲电场在诱导生物学效应和激发抗肿瘤免疫反应方面有自身特色优势。除了诱导肿瘤细胞凋亡和抗血管生成以外,纳秒脉冲电场还可破坏肿瘤微环境,引起肿瘤细胞相关的信号通路改变,甚至通过激发机体特异性的免疫反应,来抑制肿瘤的迁移和侵袭以及新生肿瘤的生成,最终不仅可消融原发肿瘤,还可抑制肿瘤的复发和转移。总之,脉冲电场不仅能够引发肿瘤局部的彻底消融,还能激发机体保护性的免疫反应,进而抑制肿瘤的复发和转移。这些独特优势对于肿瘤治疗有着广阔的临床应用前景。

关键词：肿瘤消融免疫反应脉冲电场

来源： cnki会议评论

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抑制色素框同源物2在肝癌进展中的作用

中华肝脏病杂志 2019年第3期27卷 192-197页

作者：李娟郭智贤陈建安薛晨孙璐璐任志刚李昂崔光莹余祖江郑州大学第一附属医院感染性疾病科 450052 郑州大学第一附属医院感染性疾病科 450052

目的探索色素框同源物2(CBX2)在肝细胞肝癌(HCC)中的表达,以及与患者临床特征的关系,阐述其在HCC进展中的作用。方法利用癌症基因组图谱(TCGA)数据库,应用R语言分析肝癌差异表达mRNA的分布情况,CBX2 mRNA在肝癌组织和癌旁组织的表达差... 详细信息

目的探索色素框同源物2(CBX2)在肝细胞肝癌(HCC)中的表达,以及与患者临床特征的关系,阐述其在HCC进展中的作用。方法利用癌症基因组图谱(TCGA)数据库,应用R语言分析肝癌差异表达mRNA的分布情况,CBX2 mRNA在肝癌组织和癌旁组织的表达差异及其与患者生存和临床特征的关系;应用实时定量反转录聚合酶链反应(Real Time-PCR)法和Western blot法检测CBX2在肝组织、肝癌组织、L02、HepG2、SMMC-7721细胞系中的表达情况;siRNA干扰肝癌细胞系CBX2表达,应用噻唑蓝(MTT)法、流式细胞技术、Transwell实验和克隆形成实验鉴定CBX2下调后HepG2、SMMC-7721细胞的增值、凋亡、侵袭和克隆形成能力。根据资料不同分别采用t检验分析、ANOVA分析、χ2检验、COX回归模型分析,并用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。结果TCGA公共数据库分析表明CBX2 mRNA在肝癌组织(7.296±1.612)中表达明显高于正常肝组织(4.706±0.940)(P<0.001),且在肝癌患者中CBX2 mRNA低表达者总体生存时间明显长于高表达者[(5.971±0.411)年比(4.650±0.503)年,P=0.001];CBX2 mRNA的表达高低与肝癌的病理TNM分期(P=0.025)和分化程度(P<0.001)相关,COX回归分析表明CBX2 mRNA表达高低是患者生存的独立预测因素(P=0.013)。转染siRNA后与空白组比,HepG2及SMMC-77221细胞的增值能力在72 h(P值均<0.05)和96 h(P值均<0.05)时明显下降,凋亡率(11.430%±0.215%)高于空白组(6.600%±0.170%)(P=0.003);侵袭细胞数减少(P值均<0.05);相对克隆形成细胞数明显减少(P值均<0.001)。20例组织样本中,肝癌中CBX2蛋白(相对表达水平3.020±0.269)表达高于癌旁组织(相对表达水平0.886±0.065)(P<0.001);且肝癌中CBX2低表达患者的总体生存时间长于高表达者[(3.670±0.576)年比(0.834±0.153)年,P=0.004]。结论肝癌中CBX2显著高表达,与肝癌预后差明显正相关,下调CBX2表达可以抑制肝癌进展,因此CBX2不仅可以作为肝癌预后的生物标志物,也有可能是潜在的肝癌治疗靶点。

关键词：癌,肝细胞基因表达预后色素框同源物2

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多项指标联合检测腹水临床意义研究

中国实用内科杂志 2011年第4期31卷 285-287页

作者：鲁伟崔光莹刁宏燕浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室杭州310003

目的探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、血管内皮生长因子(VEGF)及C-反应蛋白(CRP)、癌胚抗原(CEA)、乳酸脱氢酶(LDH)在肝硬化合并自发性腹膜炎(SBP)、恶性肿瘤、肾性腹水中的水平及临床意义。方法收集浙江大学医学院附属... 详细信息

目的探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、血管内皮生长因子(VEGF)及C-反应蛋白(CRP)、癌胚抗原(CEA)、乳酸脱氢酶(LDH)在肝硬化合并自发性腹膜炎(SBP)、恶性肿瘤、肾性腹水中的水平及临床意义。方法收集浙江大学医学院附属第一医院2008—2009年收集的26例SBP、31例恶性肿瘤、12例肾病患者的腹水,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测其中IL-6、TNF-α、VEGF的生物学活性,雅培Ci8200全自动生化、免疫分析仪检测CRP、CEA、LDH等指标,并对结果进行比较分析。结果 SBP腹水TNF-α、IL-6、CRP高于肾性和恶性腹水组,差异有统计学意义(P均<0.05);恶性腹水组VEGF、CEA、LDH高于肾性腹水组和SBP组,差异有统计学意义(P均<0.01);恶性腹水组CRP浓度高于肾性腹水组,差异有统计学意义(P<0.01);联合VEGF、CEA、LDH诊断恶性腹水的敏感性和特异性分别为90.3%和76.3%;联合TNF-α、IL-6、CRP诊断SBP腹水敏感性和特异性分别为96.2%和72.1%。结论腹水中TNF-α、IL-6、CRP的升高有助于SBP的诊断,腹水中VEGF、CEA、LDH的浓度对鉴别良、恶性腹水具有一定临床价值。

关键词：腹水自发性腹膜炎乳酸脱氢酶血管内皮生长因子 C-反应蛋白白介素-6 肿瘤坏死因子-α

重型肝炎中骨桥蛋白与IL-17的表达及临床意义

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中华检验医学杂志 2012年第2期35卷 141-144页

作者：崔光莹康垒陈佳宁王海鲁伟刁宏燕浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室杭州310003

目的探讨慢性重型乙型肝炎患者外周血中骨桥蛋白（OPN）和白细胞介素-17 （IL-17）的表达及临床意义.方法于2009-2010年期间收集浙江大学医学院附属第一医院传染科住院的乙型肝炎引起的慢加急性肝功能衰竭（ACLF）患者20例,其中男11例... 详细信息

目的探讨慢性重型乙型肝炎患者外周血中骨桥蛋白（OPN）和白细胞介素-17 （IL-17）的表达及临床意义.方法于2009-2010年期间收集浙江大学医学院附属第一医院传染科住院的乙型肝炎引起的慢加急性肝功能衰竭（ACLF）患者20例,其中男11例,女9例,年龄37 ～ 65岁,中位数为39岁.并收集同期健康体检者40名作为对照组,其中男20名,女20名,年龄25 ～ 55岁,中位数35岁.采用ELISA法检测血浆中OPN及血清中IL-17的水平.并应用刀豆球蛋白A（ConA）诱导的小鼠暴发性肝炎模型,分析外周血及肝脏中OPN和IL-17的水平随时间的变化.分离人外周血单个核细胞（PBMC）,在ConA刺激的基础上,添加肿瘤坏死因子（TNF）-α或anti-TNF-α培养后,收集细胞培养上清,检测OPN和IL-17的水平.采用SPSS统计软件进行统计学处理,两组间比较采用t检验,OPN与IL-17之间关系采用Pearson相关性分析.结果慢性重型乙型肝炎组IL-17和骨桥蛋白的水平[ （42.4±12.9） pg/ml和（1460.1±523.1） ng/ml]高于健康对照组[（10.6±4.8）pg/ml和（472.8 ±67.5） ng/ml],差异有统计学意义（t=2.387和3.570,P均＜0.05）.小鼠肝炎模型中,ConA注射后6h,外周血中的OPN即达到高峰,在12 h后OPN水平回落；而IL-17在24h内逐渐升高.注射后6h,肝脏组织中的OPN水平有一小的下降后逐渐升高并在12 h达到高峰；IL-17在ConA注射后6h达到高峰.慢性重型乙肝患者中骨桥蛋白与IL-17水平呈正相关（R2 =0.582,P=0.026）,TNF-a增加淋巴细胞对骨桥蛋白的分泌（P＜0.05）.结论重型肝炎发生与骨桥蛋白和IL-17的表达水平有关,骨桥蛋白与IL-17水平呈正相关.TNF-α能促进淋巴细胞产生骨桥蛋白.

关键词：慢性重型乙型肝炎骨桥蛋白白细胞介素-17