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作者：屈淑贤大连医科大学

学位级别：硕士

研究背景及目的:乳腺癌是一个复杂的全身性恶性疾病,研究表明乳腺癌组织生长超过0.2cm～0.3cm大小时,在许多正负调控因子的相互作用下就开始了新生脉管的形成,供应肿瘤生长所必需的氧气和营养物质。但是至今乳腺癌诱导淋巴管生成的分子... 详细信息

研究背景及目的:乳腺癌是一个复杂的全身性恶性疾病,研究表明乳腺癌组织生长超过0.2cm～0.3cm大小时,在许多正负调控因子的相互作用下就开始了新生脉管的形成,供应肿瘤生长所必需的氧气和营养物质。但是至今乳腺癌诱导淋巴管生成的分子机制以及新生淋巴管与乳腺癌淋巴道转移间的确切关系尚不甚明确。研究表明血管内皮生长因子A(Vascular endothelial growth factor A, VEGF-A)是目前已知的对血管生成起直接作用的重要因子之一,能刺激血管内皮细胞增生和迁移,而血管内皮生长因子C(Vascular endothelial growth factor C, VEGF-C)可能和肿瘤淋巴管生成有关,有望成为体内重要的促淋巴管生成因子。新生的毛细血管与毛细淋巴管在许多方面极其相似,以往对肿瘤淋巴管生成的研究因为缺乏淋巴管内皮细胞特异性标记物,仅依靠普通的HE染色技术很难将它们在形态学上与毛细血管截然区分,因此对肿瘤新生淋巴管生成的研究远远滞后于对肿瘤新生血管生成的研究。近年来,虽然血管内皮生长因子受体3(Vascular endothelial growth factor receptor3,VEGFR-3)、淋巴管内皮透明质酸受体(Lymphatic vessel cel1 edothelial hyaluronan receptor ,LYVE-1)等一些淋巴管内皮细胞标记物陆续被发现,但最近多项研究证实这些常用标记物不仅在淋巴管内皮细胞中表达,而且在血管内皮细胞中也有表达,影响了在形态学上对肿瘤微淋巴管和肿瘤微血管的区分。1999年Marks等发现的D2-40分子是一种可以和胚胎睾丸细胞膜及干细胞膜表面的癌胚抗原M2A(一种分子量为40KD的O链-唾液酸糖蛋白)发生特异性免疫反应的单克隆抗体。2006年最新的研究发现D2-40在淋巴管内皮细胞上有固定的抗原决定簇,可以用来标识恶性黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、肾细胞癌等多种肿瘤的新生微淋巴管,在有管壁平滑肌的成熟淋巴管和微血管内皮上没有表达,因此其有望成为一种新的淋巴管内皮特异性标记物。但应用D2-40单抗标记乳腺癌组织中微淋巴管的研究却罕见报道。本研究旨在对比CD31标记的微血管,观察乳腺癌组织中D2-40标记的微淋巴管的形态及分布特征,通过半定量方法分析VEGF-C、VEGF-A在mRNA转录和蛋白翻译水平上的表达情况及其与乳腺癌腋淋巴结转移、临床分期、P53和C-erbB-2等与乳腺癌预后相关的临床病理学因素之间的相关性,并进一步探讨D2-40标记的微淋巴管密度与VEGF-A、VEGF-C的表达及乳腺癌腋淋巴结转移的关系,为继续研究乳腺癌转移的分子机制和寻找更新的与乳腺癌患者生存有关的预后因子提供了理论基础和实验依据。实验方法:收集沈阳军区总医院2003年1月～2006年10月存档的乳腺癌术后组织石蜡标本102例和乳腺纤维腺瘤标本25例。应用免疫组化SP法及原位杂交方法检测VEGF-A、VEGF-C的蛋白质表达水平及VEGF-C mRNA的丰度,采用半定量方法进行染色结果判断及分析;应用单标免疫组化SP法及双标免疫组化法(蓝紫色的BCIP/NBT显色系统和鲜红色的AEC显色系统)检测D2-40和CD31标记的肿瘤新生脉管的的表达情况,并在显微镜下计数D2-40阳性微淋巴管密度(Lymphatic microvessels density ,LMVD)。采用SPSS14.0统计分析软件进行t检验、χ2检验、方差分析等统计分析。实验结果: 102例人乳腺癌组织中D2-40仅标记于CD31阴性且管壁薄、形态不规则、管腔大小不一的微淋巴管上,在富含肌层的成熟淋巴管和微血管上不表达。本组D2-40反应阳性率为76.5%(78/102),中位LMVD为21.6(19.72±5.11)个微淋巴管/100倍视野,且瘤周组织LMVD显著高于瘤内(p=0.000)。按照乳腺癌腋淋巴结转移数目分层分析,腋淋巴结转移数目和瘤周区域组织D2-40标记微淋巴管密度相关(P0.05)。免疫组化方法半定量检测发现VEGF-A、VEGF-C蛋白主要表达于乳腺癌细胞的胞浆或胞膜及少量间质脉管内皮细胞胞浆,阳性率分别为64.7%(66/102)和55.9%(57/102),显著高于对照组(P<0.05)。VEGF-C mRNA的表达主要位于乳腺癌细胞的胞浆中,阳性率为59.8%(61/102),与其蛋白翻译水平基本一致。VEGF-A在蛋白质翻译水平上的表达强度与乳腺癌大

关键词：乳腺癌淋巴管内皮细胞转移血管内皮生长因子

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索拉非尼治疗21例转移性肾细胞癌的临床观察

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中华肿瘤杂志 2009年第9期31卷 714-715页

作者：谢晓冬朴瑛刘兆喆屈淑贤沈阳军区总医院肿瘤科 110016

由于转移性肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）对放化疗具有抗拒性，故白细胞介素2（IL -2）和干扰素仪（INF-α）一直是治疗转移性肾癌的主要药物，但不良反应阻碍了其临床应用。索拉非尼是一种针对血管内皮生长因子（vascular end... 详细信息

由于转移性肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）对放化疗具有抗拒性，故白细胞介素2（IL -2）和干扰素仪（INF-α）一直是治疗转移性肾癌的主要药物，但不良反应阻碍了其临床应用。索拉非尼是一种针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体以及Raf等激酶的多靶点小分子化合物，是第1个经美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗转移性RCC的分子靶向药物。我们采用索拉非尼治疗了21例转移性RCC患者，现将结果报告如下。

关键词：癌,肾细胞索拉非尼治疗结果

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乳腺癌的新辅助化疗

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中国实用内科杂志 2007年第24期27卷 1904-1907页

作者：谢晓冬屈淑贤沈阳军区总医院肿瘤科辽宁沈阳110016

乳腺癌已成为世界范围内最常见的女性恶性肿瘤,并且居女性癌症相关死亡病因的第2位。自1894年美国医生Halsted在约翰.霍普金斯医院开展第1例乳腺癌根治术至今,乳腺癌的治疗已有110年的历史。早在20世纪70年代,Fisher教授就提出了"乳腺... 详细信息

乳腺癌已成为世界范围内最常见的女性恶性肿瘤,并且居女性癌症相关死亡病因的第2位。自1894年美国医生Halsted在约翰.霍普金斯医院开展第1例乳腺癌根治术至今,乳腺癌的治疗已有110年的历史。早在20世纪70年代,Fisher教授就提出了"乳腺癌是一种全身性疾病"的理念,随着近十几年来乳腺癌大宗病例的随访和分子生物学理论及技术的发展,国内外学者对这种理念才真正达成共识。尽管近年来,早期诊断、手术后放疗、化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等综合手段的应用,使乳腺癌病死率呈下降趋势,但乳腺癌的复发转移,尤其是远处转移仍然是困扰临床医生的最大难题。本期专门邀请了国内多位乳腺癌治疗专家,对乳腺癌的内科诊治进展进行探讨。

关键词：乳腺肿瘤新辅助化疗

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人乳腺癌中D2-40标记的微淋巴管密度与淋巴结转移关系的研究

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中国肿瘤临床 2008年第14期35卷 810-813页

作者：谢晓冬屈淑贤郑振东刘大为沈阳军区总医院肿瘤科沈阳市110016

目的:探讨人类乳腺癌组织中D2-40标记的微淋巴管的形态特征及微淋巴管密度(Lymphatic microves-seldensity,LMVD)与乳腺癌淋巴结转移的关系。方法:收集沈阳军区总医院2003年1月～2006年10月手术切除的乳腺癌术后组织石蜡标本102例,另选... 详细信息

目的:探讨人类乳腺癌组织中D2-40标记的微淋巴管的形态特征及微淋巴管密度(Lymphatic microves-seldensity,LMVD)与乳腺癌淋巴结转移的关系。方法:收集沈阳军区总医院2003年1月～2006年10月手术切除的乳腺癌术后组织石蜡标本102例,另选取乳腺纤维腺瘤标本25例为对照组。采用单标及双标免疫组织化学法分别检测D2-40和CD31的表达,计数D2-40阳性微淋巴管密度(LMVD),分析其与乳腺癌淋巴结转移的关系。结果:102例乳腺癌组织中D2-40阳性率为76.5%(78/102),25例对照组D2-40阳性表达率为24.0%(6/25),显著低于乳腺癌组织(χ2=24.685,P=0.000)。102例浸润性乳腺癌组织中D2-40阳性的微淋巴管中位LMVD为21.61(19.72±5.11)个微淋巴管/100倍视野,且癌周组织中位LMVD显著高于瘤内(P0.05)。结论:D2-40可以特异性标记乳腺癌组织中微淋巴管内皮细胞,其标记的癌周微淋巴管密度与乳腺癌的淋巴结转移数目密切相关,因此抑制癌周微淋巴管生成有望成为抗肿瘤治疗新的靶点。

关键词：乳腺癌淋巴管内皮细胞转移单克隆抗体

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吉西他滨联合紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察

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中国医药指南 2014年第2期12卷 71-72页

作者：邹德辉屈淑贤朝阳市建平县红山街道办事处卫生院内科辽宁朝阳122400 沈阳军区总医院肿瘤内科辽宁沈阳110016

目的观察吉西他滨联合紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法所有患者均接受吉西他滨联合紫杉醇治疗,其中吉西他滨1000 mg/m2,第1、8天,紫杉醇100 mg/m2,第1、8天,每21 d为一周期,连续用药3个周期。结果近期有效率CR1例(3.6%),PR8... 详细信息

目的观察吉西他滨联合紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法所有患者均接受吉西他滨联合紫杉醇治疗,其中吉西他滨1000 mg/m2,第1、8天,紫杉醇100 mg/m2,第1、8天,每21 d为一周期,连续用药3个周期。结果近期有效率CR1例(3.6%),PR8例(28.6%),SD14例(50%),PD5例(17.8%),总有效率32.1%(9/28)。远期疗效:1年生存率13/28(46.4%),2年生存率5/28(17.8%),中位生存期10.8个月。主要不良反应主要是骨髓抑制及周围神经毒性。结论在有效控制血小板和粒细胞情况下,对情况差的老年晚期患者,不能耐受顺铂等联合方案化疗,TG方案是一个好的选择,值得临床推广。

关键词：晚期非小细胞肺癌吉西他滨紫杉醇

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奈达伯联合替吉奥治疗晚期食管癌的疗效观察

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中国医药指南 2014年第4期12卷 122-123页

作者：邹德辉屈淑贤朝阳市建平县红山街道办事处卫生院内科辽宁朝阳122400 沈阳军区总医院肿瘤内科辽宁沈阳110016

目的：观察替吉奥与奈达铂联合治疗晚期食道癌的临床疗效。方法24例晚期食管癌患者应用替吉奥80 mg/（m2？d），分2次，餐后口服， d1~14，奈达铂80 mg/m2，d1，21 d为1个周期，至少使用2个周期后评价疗效。结果平均每例患者治疗4.56个... 详细信息

目的：观察替吉奥与奈达铂联合治疗晚期食道癌的临床疗效。方法24例晚期食管癌患者应用替吉奥80 mg/（m2？d），分2次，餐后口服， d1~14，奈达铂80 mg/m2，d1，21 d为1个周期，至少使用2个周期后评价疗效。结果平均每例患者治疗4.56个周期，其中完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）13例（54.2%），稳定（SD）6例（25%），进展（PD）5例（9.2%），总有效率为54.2%，临床获益率（CR＋PR＋SD）（79.2%），主要不良反应为骨髓抑制。结论替吉奥联合奈达铂治疗晚期食管癌疗效较好，不良亦较小，值得临床推广。

关键词：食管癌晚期替吉奥奈达铂

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RUNX3基因对人乳腺癌细胞BCAP-37药物敏感性作用的实验研究

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中华肿瘤防治杂志 2008年第10期15卷 750-754页

作者：朴瑛谢晓冬洪流屈淑贤沈阳军区总医院肿瘤科辽宁沈阳110016 第四军医大学西京医院消化病研究所陕西西安710032

目的:探讨RUNX3基因对人乳腺癌细胞BCAP-37的药物敏感性的调节作用。方法:构建RUNX3基因的小干扰RNA载体并将其转导入BCAP-37细胞,获得稳定转染的阳性克隆后,应用RT-PCR和Western blot进行鉴定;MTT法检测细胞转染前后药物敏感性的变化;... 详细信息

目的:探讨RUNX3基因对人乳腺癌细胞BCAP-37的药物敏感性的调节作用。方法:构建RUNX3基因的小干扰RNA载体并将其转导入BCAP-37细胞,获得稳定转染的阳性克隆后,应用RT-PCR和Western blot进行鉴定;MTT法检测细胞转染前后药物敏感性的变化;流式细胞仪检测细胞转染前后对多柔比星的蓄积浓度的变化;DNALadder法和流式细胞仪检测细胞转染前后对DDP诱导的凋亡的变化;RT-PCR和Western blot检测耐药相关蛋白P-gp和MRP,凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达变化。结果:成功构建了RUNX3的小干扰RNA载体;成功建立了稳定的RUNX3低表达的乳腺癌细胞模型;下调RUNX3的表达能够显著降低BCAP-37细胞对长春新碱(P=0.011)、多柔比星(P=0.0004)5-FU(P=0.005)和DDP(P=0.0002)的敏感性,减少细胞内多柔比星的蓄积;转染RUNX3小干扰RNA后的细胞的抗凋亡能力明显增强,且高表达P-gp和Bcl-2,而Bax和MRP基因表达未见明显变化。结论:下调Runx3基因能够降低乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性,提示RUNX3在乳腺癌的发生和发展中可能扮演重要角色。

关键词：乳腺肿癌/病理学 RUNX3 RNA干扰药物筛选试验,抗肿瘤

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NX方案和GX方案治疗蒽环类及紫杉类药物治疗后复发转移乳腺癌的疗效观察

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中国医药指南 2014年第1期12卷 118-120页

作者：邹德辉屈淑贤朝阳市建平县红山街道办事处卫生院内科辽宁朝阳122400 沈阳军区总医院肿瘤内科辽宁沈阳110016

目的观察和评价长春瑞滨联合卡培他滨（NX）以及吉西他滨联合卡培他滨（GX）两种方案用于蒽环类及紫杉类药物治疗后复发转移乳腺癌疗效及安全性。方法NX组20例：长春瑞滨25mg／m^2，第1、8天，卡培他滨2000mg／m^2，分两次口服，第1～1... 详细信息

目的观察和评价长春瑞滨联合卡培他滨（NX）以及吉西他滨联合卡培他滨（GX）两种方案用于蒽环类及紫杉类药物治疗后复发转移乳腺癌疗效及安全性。方法NX组20例：长春瑞滨25mg／m^2，第1、8天，卡培他滨2000mg／m^2，分两次口服，第1～14天，每21d为1个周期，GX方案20例；吉西他滨1000mg／m^2，第1、8天，卡培他滨第1～14天，分两次口服，每21d为1个周期，每2个周期评价疗效，有效及稳定患者至少2～6周期，有进展的患者更换其他方案。结果40例患者均可评价疗效，NX方案组RR55％，中位疾病进展时间（TTP）6.8个月，1年生存率63％，2年生存率34．1％，GX方案组有效率50％，中位疾病进展时间6．4个月，1年生存率61％，2年生存率33．8％。NX组与GX两组间有效率、TTP、1年生存率、2年生存率比较无统计学差异（P〉0．05），两组间常见不良反应为骨髓抑制、手足综合征、胃肠道反应，骨髓抑制主要为中性粒细胞、血小板减少，其中大多为Ⅰ～Ⅱ级，未发现Ⅳ度毒副反应，两组不良反应比较差异无统计学意义（P〉0．05）。结论NX和GX方案，近期疗效确切，毒性低，两种方案比较，疗效及不良反应相近，都可以作为治疗葸环类和紫杉类复发转移的乳腺癌的挽救治疗方案，值得临床推广。

关键词：复发转移性乳腺癌长春瑞滨吉西他滨卡培他滨

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血管内皮生长因子及其受体与肿瘤转移

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国外医学（肿瘤学分册） 2005年第12期32卷 889-892页

作者：屈淑贤谢晓冬大连医科大学研究生部 116027

肿瘤发生是一个复杂的过程,研究表明在此过程中,血管内皮生长因子(VEGF)家族能够和其受体亲合,刺激肿瘤血管和淋巴管的生成,对肿瘤发生和转移起到重要作用。

关键词：内皮生长因子受体,细胞表面淋巴因子肿瘤转移

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晚期肾癌一线治疗的临床对照研究

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中华医学杂志 2012年第42期92卷 2984-2987页

作者：郑振东屈淑贤刘永叶郝辉章国晶谢晓冬沈阳军区总医院肿瘤科 110840

目的研究不同治疗方法对晚期肾癌患者一线治疗的疗效。方法通过前瞻性对照研究方法将2006--2011年收治的82例晚期肾癌患者分为3组，分别给予吉西他滨联合白细胞介素2（IL一2）（A组，n=30）、奥沙利铂联合卡培他滨化疗（B组，n=30）及... 详细信息

目的研究不同治疗方法对晚期肾癌患者一线治疗的疗效。方法通过前瞻性对照研究方法将2006--2011年收治的82例晚期肾癌患者分为3组，分别给予吉西他滨联合白细胞介素2（IL一2）（A组，n=30）、奥沙利铂联合卡培他滨化疗（B组，n=30）及单药索拉非尼治疗（C组，n=22）。结果76例患者有完整的数据资料，A、B、C组治疗总有效率分别为39．3％（11／28）、37．0％（10／27）、38．1％（8／21），差异无统计学意义（x。=0．029；P=0．986）；中位疾病无进展期（PFS）分别为9．1个月（95％CI：7．9～10．3个月）、7．5个月（95％CI：5．5～9．5个月）、10．9个月（95％CI：10．5～11．3个月），差异有统计学意义（P=0．013）；日均治疗费用分别为人民币490、498、501元，差异无统计学意义（P=1．240）。因毒性反应退出研究：A组2例，B组3例，C组0例。结论对于不能一线选择索拉非尼的晚期肾癌患者，奥沙利铂联合卡培他滨化疗可取得与吉西他滨联合IL-2治疗相似的早期疗效，而且在患者耐受度上也相似。

关键词：肾肿瘤抗肿瘤联合化疗方案分子靶向治疗临床对照试验

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