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组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA联合伊马替尼对K562细胞的协同杀伤作用

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浙江大学学报（医学版） 2012年第5期41卷 473-478页

作者：刘燕燕尤良顺钱文斌童茵郑州市中心医院血液科河南郑州450007 浙江大学医学院附属第一医院血液科浙江杭州310003

目的:观察组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂SAHA联合伊马替尼(imatinib,IM)对人慢性髓系白血病(CML)细胞株的协同杀伤作用,并探讨其分子学机制。方法:将不同浓度的SAHA和IM分别或联合作用于对数生长期的K562细胞,MTT比色法检测药物对细胞... 详细信息

目的:观察组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂SAHA联合伊马替尼(imatinib,IM)对人慢性髓系白血病(CML)细胞株的协同杀伤作用,并探讨其分子学机制。方法:将不同浓度的SAHA和IM分别或联合作用于对数生长期的K562细胞,MTT比色法检测药物对细胞的生长抑制作用;应用Hoechst荧光染色法和流式细胞仪(FACS)检测细胞凋亡,Western blot法检测药物处理后Bcr-Abl及其下游信号途径蛋白的表达、Caspase途径活化和凋亡相关蛋白表达的改变。结果:SAHA和IM单独作用K562细胞呈剂量依赖性抑制细胞生长(SAHA:F=433.8,P<0.001;IM:F=54.14,P<0.001);两药联合对细胞的生长有协同杀伤作用,联合指数CI<1。FACS分析和Hoechst荧光染色证实,SAHA和IM两药联合能加速K562细胞的凋亡,激活Caspase-3、Caspase-8和PARP,下调抗凋亡蛋白Mcl-1表达。此外,SAHA和IM联用能抑制Bcr-Abl及其磷酸化水平,下调JAK2和磷酸化STAT5表达。结论:HDAC抑制剂SAHA联合IM能协同杀伤CML细胞、加速细胞凋亡。其作用机制可能是两药联用协同抑制了Bcr-Abl及其磷酸化水平,抑制JAK2/STAT5信号途径和下调下游靶基因Mcl-1。

关键词： K562细胞/药物作用白血病,髓系,慢性,Bcr-Abl阳性/药物疗法组蛋白脱乙酰基酶类/分析伊马替尼/治疗应用融合蛋白质类,Bcr-Abl/分析细胞凋亡/药物作用肿瘤细胞,培养的

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嵌合抗原受体T细胞治疗淋巴瘤的现状及展望

中国肿瘤 2020年第10期29卷 787-791页

作者：朱祎静张仪尤良顺童向民浙江大学医学院附属第一医院浙江杭州310003 浙江省人民医院浙江杭州310014

近年来,随着免疫治疗和基因工程的兴起,嵌合型抗原受体T细胞疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CART)由于其安全有效、患者耐受性好的特点,为复发/难治的淋巴瘤患者带来了新的希望。本文综述了CART的原理及免疫机制... 详细信息

近年来,随着免疫治疗和基因工程的兴起,嵌合型抗原受体T细胞疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CART)由于其安全有效、患者耐受性好的特点,为复发/难治的淋巴瘤患者带来了新的希望。本文综述了CART的原理及免疫机制、CART在淋巴瘤中的应用、CART治疗面临的问题及CART治疗淋巴瘤的未来及展望。

关键词： CART治疗 B细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤免疫治疗

细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂诱导HL-60细胞凋亡及分子机制研究

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浙江大学学报（医学版） 2015年第2期44卷 174-178页

作者：韩艳霞尤良顺刘辉毛莉萍叶琇锦钱文斌浙江大学医学院附属第一医院血液科浙江杭州310003 嘉兴市第二医院血液科浙江嘉兴314000

目的：探讨细胞周期蛋白依赖激酶（ CDK ）抑制剂SNS-032诱导人急性髓系白血病HL-60细胞凋亡的效应及可能的机制。方法：以CDK抑制剂SNS-032作用于HL-60细胞株，实验细胞分为对照组、SNS-032组、白细胞介素（ IL）-6组和SNS-032＋IL-6组... 详细信息

目的：探讨细胞周期蛋白依赖激酶（ CDK ）抑制剂SNS-032诱导人急性髓系白血病HL-60细胞凋亡的效应及可能的机制。方法：以CDK抑制剂SNS-032作用于HL-60细胞株，实验细胞分为对照组、SNS-032组、白细胞介素（ IL）-6组和SNS-032＋IL-6组。 MTT法检测细胞存活率，流式细胞术检测细胞凋亡， microRNA芯片技术分析细胞microRNA的表达谱差异，蛋白质印迹法检测JAK／STAT3相关信号通路蛋白的表达。结果：SNS-032可降低细胞存活率，诱导HL-60细胞凋亡，对照组、100 nmol／L 和200 nmol／L 的 SNS-032干预组细胞凋亡率分别为（5.9±1.7）％、（12.1±3.1）％和（59.4±3.6）％。 microRNA 芯片分析结果显示， SNS-032显著下调HL-60细胞miR-30a、miR-183、miR-20b、miR-26b、miR-20a、miR-589、miR-107、miR-181 a、miR-106 a、miR-17和miR-378 c的表达水平，显著上调miR-320 a的表达水平。蛋白质印迹法显示 SNS-032可抑制 STAT3的磷酸化和 JAK2、MCL-1、C-MYC蛋白的表达。作为JAK／STAT3通路的激活剂， IL-6联合SNS-032不能逆转后者对HL-60细胞的杀伤作用（ P＞0.05），也不能逆转SNS-032对JAK2蛋白表达和磷酸化STAT3的抑制作用。结论：SNS-032能显著诱导人急性髓系白血病HL-60细胞发生凋亡，其机制可能与抑制JAK2和STAT3磷酸化、抑制MCL-1和C-MYC及与之相关的miR-17-92基因簇表达水平有关。

关键词：白血病,髓样,急性微RNAs 细胞周期蛋白质依赖激酶类/生物合成 Janus激酶类 STAT3转录因子蛋白酪氨酸激酶类/代谢信号传导 HL-60 细胞细胞凋亡肿瘤细胞,培养的

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三克隆型多发性骨髓瘤临床特征及预后分析

浙江医学 2023年第16期45卷 1753-1757页

作者：陈瑜尤良顺陈志妹杨敏浙江大学医学院附属第一医院血液科浙江省血液肿瘤(诊治)重点实验室杭州310003

目的探讨三克隆型多发性骨髓瘤(MM)的临床特征及预后,以提高对罕见类型多发性骨髓瘤的认知。方法回顾分析2020年9月至2023年3月浙江大学医学院附属第一医院检测M蛋白的26843份标本。结果检出M蛋白阳性标本9197份,其中MM 5966例,双克隆型... 详细信息

目的探讨三克隆型多发性骨髓瘤(MM)的临床特征及预后,以提高对罕见类型多发性骨髓瘤的认知。方法回顾分析2020年9月至2023年3月浙江大学医学院附属第一医院检测M蛋白的26843份标本。结果检出M蛋白阳性标本9197份,其中MM 5966例,双克隆型MM 109例,三克隆型MM仅2例,占0.03%。免疫固定电泳分型为IgG-λ+λ+λ型和IgG-λ+λ+IgA-K型。1例为Durie-Salmon(DS)分期Ⅲ期,国际分期系统分期Ⅲ期,符合“双打击”骨髓瘤的特征;另1例为DS分期Ⅲ期,有遗传学变异,发生早期器官衰竭;2例都属极高危型,预后极差。结论三克隆型MM极罕见,国内外鲜有报道。免疫固定电泳可以较灵敏地发现这一特殊的类型,目前仍需要更多的病例资料以总结其实验室特点和临床特征,以提高对此类型疾病的认知和诊断。

关键词：多发性骨髓瘤免疫固定电泳极高危型三克隆型

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新冠疫情对高等医学教育改革与发展的启示

浙江医学教育 2021年第2期20卷 1-3,10页

作者：尤良顺孟海涛浙江大学医学院附属第一医院浙江杭州310003

新冠疫情是对包括高等医学教育在内的众多领域的一场“大考”。面对疫情提出的新挑战,国务院颁发了《国务院办公厅关于加快医学教育创新发展的指导意见》,以人民为中心,健康至上为原则,提出了新时期高等医学教育发展的新任务。在后疫情... 详细信息

新冠疫情是对包括高等医学教育在内的众多领域的一场“大考”。面对疫情提出的新挑战,国务院颁发了《国务院办公厅关于加快医学教育创新发展的指导意见》,以人民为中心,健康至上为原则,提出了新时期高等医学教育发展的新任务。在后疫情时期,高等医学教育的教学理念、教学内容、教学模式等被赋予了新的内涵。本文围绕学科专业、人才结构、科技创新、继续教育、中医传承、国际合作等,分析疫情给高等医学教育改革与发展带来的启示,并提出若干改革建议。

关键词：新型冠状病毒肺炎高等教育改革公共卫生人文教育中医中药

ITF2357体外对急性髓系白血病细胞增殖的抑制作用及机制探讨

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中华血液学杂志 2012年第5期33卷 366-370页

作者：俞文娟王蕾尤良顺梅琛马秋玲金洁浙江大学医学院附属第一医院血液科杭州 310003

目的探讨新型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂ITF2357对急性髓系白血病（AML）细胞的增殖抑制及诱导分化和促凋亡作用及其机制。方法以AML细胞系Kasumi一1细胞（AML1-ETO阳性）为模型，应用MTr比色法观察ITF2357对白血病细胞的增殖抑制... 详细信息

目的探讨新型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂ITF2357对急性髓系白血病（AML）细胞的增殖抑制及诱导分化和促凋亡作用及其机制。方法以AML细胞系Kasumi一1细胞（AML1-ETO阳性）为模型，应用MTr比色法观察ITF2357对白血病细胞的增殖抑制作用，并与THP1细胞（AML1-ETO阴性）进行比较；用流式细胞术分析细胞周期和分化抗原的表达；用AnnexinV标记和流式细胞术分析细胞凋亡；Westernblot法检测AML1-ETO及乙酰化组蛋白、easpase蛋白水平。结果0．5μm0L／LITF2357即能明显抑制Kasumi-1细胞增殖，48h半数抑制浓度（IC50）为0．1μmoL／L，然而对于AML1-ETO阴性的THP1细胞系的起始抑制浓度为5．0μm0L／L；ITF2357诱导Kasumi-1细胞凋亡呈时间、剂量依赖性，1TF2357处理24h早期凋亡细胞由（1．44±1．52）％增加至（24．51±5．79）％，48h晚期凋亡细胞由（2．37±2．80）％增加至（63．66±1．56）％。0．25μmoL／LITF2357即可诱导Kasu-mi-1细胞髓系分化抗原CD13及CD15表达增加，并呈剂量和时间依赖性。经5．0μmoL／LITF2357作用后细胞阻滞于G0／G1期，G0／G1期细胞由（39．69±6．56）％增加至（79．20±6．51）％，伴有s期细胞减少，由（60．12±3．29）％降低至（18．97±6．62）％。Westernblot检测发现0．5μmoL／LITF2357可降低AMLl-ETO蛋白水平，处理24h开始减少，处理96h后AML1-ETO基本消失，并依赖于easpase途径。经ITF2357处理后，组蛋白H4及H3的乙酰化水平增加。结论低剂量HDAC抑制剂ITF2357能有效抑制AML细胞的增殖，对于AML1-ETO阳性AML细胞尤为有效，通过降解AML1-ETO蛋白抑制Kasumi-1细胞增殖，使细胞阻滞于G0／G1期，诱导其发生凋亡及分化。

关键词：融合蛋白 AML1-ETO 细胞系 Kasumi-1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 ITF2357 细胞分化细胞凋亡

Matrine and CYC116 Synergistically Inhibit Growth and Induce Apoptosis in Multiple Myeloma Cells

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Chinese Journal of Integrative Medicine 2015年第8期21卷 635-639页

作者：周郁鸿冯尽意尤良顺孟海涛钱文斌 The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University Institute of Hematology the First Affiliated HospitalCollege of MedicineZhejiang University

Objective： To investigate whether CYC116 can potentiate matdne-dependent growth inhibition and apoptosis in multiple myeloma （MM） cells. Methods： The dose response relationship of matrine to dexamethasone-resistant and dexamethasone-sensitive MM cells was first established. Myeloma RPMI8226 cells were treated with matrine alone or combined with CYC116 for 24 h. Cell proliferation was measured using an M＇I-F assay and apoptosis induction was evaluated by flow cytometry. Activation ot the caspase pathway and expression of apoptosis regulator proteins were detected by Western blotting. Results： Matrine significantly induced growth arrest and apoptosis in both drug-resistant and drug-sensitive MM cells. Treatment with the combination of matrine and CYC116 had a stronger cytotoxic effect on MM cells than did single drug treatments. Enhanced apoptosis observed following the combined treatment of matrine and CYC116 was associated with higher levels of activation of caspase-9, caspase-3, and poly adenosine diphosphate ribose polymerase （PARP） and down-regulation of the anti-apoptotic proteins Bcl-2 and Mcl-1 and the signaling proteins p-Akt and nuclear factor K B （NF-κB）. Conclusions： CYC116 enhances the growth inhibitory and apoptotic effects of matrine on MM cells.

关键词： apoptosis aurora kinase CYC116 inhibitor matrine multiple myeloma

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嵌合抗原受体T细胞治疗多发性骨髓瘤新进展

中华移植杂志（电子版） 2023年第5期17卷 313-320页

作者：陈瑜尤良顺孟海涛杨敏浙江大学医学院附属第一医院血液科、浙江省血液肿瘤(诊治)重点实验室杭州310003

多发性骨髓瘤(MM)是恶性浆细胞病,是第二大常见的血液系统恶性肿瘤,目前尚缺乏治愈的手段。尽管新的药物不断涌现,但是MM的耐药和复发仍是目前研究的重点,迫切需要更好的疗法。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是近几年新兴的治疗方式,在M... 详细信息

多发性骨髓瘤(MM)是恶性浆细胞病,是第二大常见的血液系统恶性肿瘤,目前尚缺乏治愈的手段。尽管新的药物不断涌现,但是MM的耐药和复发仍是目前研究的重点,迫切需要更好的疗法。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是近几年新兴的治疗方式,在MM治疗中表现出了较好的治疗前景,为治愈MM带来希望。本文从CAR-T疗法临床疗效、治疗安全性和可及性等方面阐述其在MM治疗中的新进展,以期进一步优化治疗策略。

关键词：多发性骨髓瘤嵌合抗原受体T细胞靶点选择不良反应

《自然：医学》报道检测循环肿瘤DNA的超灵敏新方法．iCAPP—Seq法

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浙江大学学报（医学版） 2014年第3期43卷 358-358页

作者：尤良顺钱文斌

循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种无细胞状态的胞外DNA，存在于外周血、滑膜液、脑脊液等体液中，亦称血浆DNA或血清DNA，由单链DNA或双链DNA以及单双链DNA混合组成，以DNA蛋白质复合物或游离DNA两种形式存在。正常人循环血中少量游离DNA主... 详细信息

循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种无细胞状态的胞外DNA，存在于外周血、滑膜液、脑脊液等体液中，亦称血浆DNA或血清DNA，由单链DNA或双链DNA以及单双链DNA混合组成，以DNA蛋白质复合物或游离DNA两种形式存在。正常人循环血中少量游离DNA主要来源于细胞核DNA和线粒体DNA，常小于10ng／ml。而肿瘤患者循环DNA主要来自肿瘤细胞，其血浆DNA浓度平均可达180ng／ml。

关键词：循环肿瘤DNA 血浆DNA 双链DNA 游离DNA 灵敏检测医学线粒体DNA