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非甾体类抗炎药ML4000纳米混悬剂释药系统的构建

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非甾体类抗炎药ML4000纳米混悬剂释药系统的构建

作者：宋艳宁河南大学

学位级别：硕士

关节炎是世界上严重危害人类健康和生活质量的一种慢性退行性疾病,临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形,严重者可导致残疾。现有关节炎的治疗用药主要是非甾体抗炎药(NSAIDs),但传统的NSAIDs经常引起不良反应,如胃粘膜... 详细信息

关节炎是世界上严重危害人类健康和生活质量的一种慢性退行性疾病,临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形,严重者可导致残疾。现有关节炎的治疗用药主要是非甾体抗炎药(NSAIDs),但传统的NSAIDs经常引起不良反应,如胃粘膜防御和肾体内平衡的破坏。因此开发新的药物和传递系统延缓关节组织的变性成为一种挑战。新合成化合物ML4000,是一种NO供体型NSAIDs(NO-NSAIDs),为COXs/5-LOX双效抑制剂,在体内酶的作用下释放NSAIDs和NO,具有解热、镇痛、抗炎和胃肠道、心血管保护作用。但是ML4000难溶于水和有机溶剂,生物利用度低,限制了其在关节炎治疗中的开发利用。因此,本文以ML4000为研究对象,采用反溶剂沉淀-高压均质法制备ML4000纳米混悬剂,以期解决ML4000溶解性差的问题,为ML4000在关节炎的治疗提供制剂基础。首先了进行ML4000的处方前研究,分别考察了ML4000的基本理化性质,建立了ML4000胶囊含量测定方法和制剂的体外溶出方法。高效液相色谱法结果显示:ML4000在2.5～24.5μg·m L-1范围内线性关系良好,专属性强,方法精密度、回收率、稳定性和重复性均符合方法学要求。筛选了制剂的体外溶出方法,最终确立以p H4.5醋酸盐缓冲溶液(含0.5%SDS)900 m L为溶出介质,桨法100rpm,建立体外溶出方法。采用反溶剂沉淀-高压均质法制备ML4000纳米混悬剂,考察了超声时间、强度、均质压力、次数等工艺条件对纳米晶的影响。以粒径、多分散系数(PDI)、Zeta电位为效应指标,在单因素考察的基础上,以稳定剂浓度、poloxamer 188与soluplus的比例、药物溶液与稳定剂溶液体积比为因素,采用星点设计-效应面法(central composite design-response surface)进行处方的优化,并进行二次多项式模型的拟合,采用Origin 8.***.6.1绘制三维效应面和二维等高线图,选出最优处方。结果表明:采用反溶剂沉淀-高压均质法制备ML4000纳米混悬剂,可成功控制该系统的粒径。筛选的最佳制备工艺为:冰浴中两相混合,探头超声时间为10 min,超声强度为200 w,均质压力为1000 bar,处理次数20次;最佳处方为:ML4000的DMSO溶液浓度为100 mg/m L,稳定剂为poloxamer 188与soluplus,比例为2:1(m/m),稳定剂溶液浓度为4 mg/m L,药物溶液与稳定剂溶液的比例为1:50(v/v)。对ML4000纳米混悬剂的制剂学性质进行考察。测定混悬液粒径、粒径分布及PDI值分别为(145±7.4)nm、(0.147±0.045)、(-29.41±0.84)m V。纳米混悬剂的包封率和载药量分别为90.59%、18.10%,药物含量为1.85 mg/m L。透射电镜观察ML4000原料药外观呈羽毛状,纳米晶外观呈棒状,粒度分布均一。稳定性实验结果表明,ML4000纳米混悬剂在4℃条件下保存3周基本稳定。为提高ML4000纳米混悬剂的稳定性,采用冷冻干燥法对混悬剂进行固化,通过筛选,最终确定以2%(m/v)甘露醇作为冻干保护剂制备冻干粉,并对制备得到的ML4000纳米混悬冻干粉进行制剂学性质的考察。结果表明ML4000纳米混悬剂冻干粉的再分散性良好:平均粒径、PDI、Zeta电位分别为(213±10.8)nm、(0.179±0.015)、(-29.85±1.36)m V;冻干粉的药物含量为7.43%。DSC图谱显示,在混悬剂的制备及冷冻干燥过程中ML4000可能发生了晶型的转变。粉体学性质表明,冻干粉末的粒度分布集中,含水量低,流动性较原料药有所提高。初步稳定性结果表明,将ML4000纳米混悬剂制备成冻干粉显著增加了制剂稳定性。以混料的流动性和胶囊体外溶出为指标,对填充剂和润滑剂进行筛选,制备ML4000纳米混悬胶囊剂。最终确定分别以微晶纤维素和硬脂酸为胶囊的填充剂和润滑剂,且纳米混悬冻干粉:微晶纤维素:硬脂酸为77:20:3。对胶囊剂质量进行检查,得胶囊外观、含水量、崩解时限及装量差异均符合药典规定。另外采用浆法考察胶囊的体外溶出行为,结果表明:与原料药和物理混合物相比,ML4000纳米混悬胶囊剂在p H4.5醋酸盐缓冲液(0.5%SDS)中的溶解度显著提高,体外溶出速率显著改善。本课题首次构建了ML4000纳米混悬剂释药系统,提高了难溶性新药ML4000的生物利用度,对ML4000纳米混悬剂及其口服胶囊制剂的开发和应用提供了一定的实验参考,对抗炎药物ML4000的临床开发有着重要的意义。

关键词：抗炎 ML4000 纳米混悬剂冻干粉

5α-还原酶缺乏症86例SRD5A2基因检测结果与临床表型分析

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中华儿科杂志 2019年第2期57卷 131-135页

作者：宋艳宁范丽君赵岫巩纯秀国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室 100045

目的分析5α-还原酶缺乏症的分子遗传学和临床表型特点。方法回顾性分析从2007年至2017年在首都医科大学附属北京儿童医院内分泌与遗传代谢中心就诊的86例5α-还原酶缺乏症患儿SRD5A2基因变异结果和临床表型(外生殖器表型以Prader分级)... 详细信息

目的分析5α-还原酶缺乏症的分子遗传学和临床表型特点。方法回顾性分析从2007年至2017年在首都医科大学附属北京儿童医院内分泌与遗传代谢中心就诊的86例5α-还原酶缺乏症患儿SRD5A2基因变异结果和临床表型(外生殖器表型以Prader分级)特点,并通过文献比较不同地区患儿的变异差异。结果86例患儿中共有15例SRD5A2基因纯合变异(17%),71例复合杂合变异(83%)。本组共172个等位基因的变异,主要位于外显子1和外显子4上,其中外显子1变异频率为23.8%(41/172),外显子4变异频率为55.8%(96/172)。86例患儿中共检测出19种SRD5A2基因变异类型,其中5种为新发变异(p.A228F,p.E57D,p.V124D,p.A117D,p.E197K);65例患儿有p.R227Q位点蛋白的变异(76%),31例患儿有p.Q6^*蛋白变异(36%),其他少见类型如p.R246W,p.R103^*等。常见蛋白变异位点的频率在我国南北方患儿比较差异无统计学意义(P>0.05)。SRD5A2基因p.R227Q蛋白变异临床表型Prader 3~4级约占82%,Prader 0~1级仅占2%;p.Q6^*变异临床表型Prader3级占50%;p.R246Q变异临床表型主要为Prader 3级,表现为男性化不全(小阴茎合并尿道下裂);p.G203S变异临床表型Prader 2级20%,Prader 4~5级73%;各变异类型对应的各临床表型例数间差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论86例患儿中共发现了19种SRD5A2基因的变异类型(含5种新发变异),76%含p.R227Q变异。不同变异会有不同的临床表型,同一变异所产生的临床表型也各不相同。各变异频率在南北方间无明显差别。

关键词：基因型表型 5α-还原酶 SRD5A2基因

补充复合维生素对妊娠期糖尿病的发生及妊娠结局的影响

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中文科技期刊数据库（文摘版）医药卫生 2024年第11期 0090-0095页

作者：宋艳宁邢台市中心医院河北邢台054000

探究孕妇在正常饮食的情况下,妊娠早、中期补充复合维生素制剂对孕妇妊娠期糖尿病的发生风险和不良妊娠结局的影响。方法选取2021年1月-2022年5月确诊为宫内早孕(7-8周)并定期产检的孕妇240例。分为实验组与对照组,每组120人。结果实... 详细信息

探究孕妇在正常饮食的情况下,妊娠早、中期补充复合维生素制剂对孕妇妊娠期糖尿病的发生风险和不良妊娠结局的影响。方法选取2021年1月-2022年5月确诊为宫内早孕(7-8周)并定期产检的孕妇240例。分为实验组与对照组,每组120人。结果实验组的妊娠期糖尿病发病率明显低于对照组,具有统计学差异(P0.05)。结论妊娠早、中期服用复合维生素可以降低孕妇的炎症反应,改善脂代谢,糖代谢,降低妊娠期糖尿病的发生风险。复合维生素可降低早产、妊娠期高血压疾病、胎膜早破的发生风险。

关键词：复合维生素妊娠期糖尿病炎症反应脂代谢妊娠结局

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儿童难治性甲状腺功能亢进症临床治疗进展

中华医学超声杂志（电子版） 2023年第10期20卷 1012-1015页

作者：丁娇娇宋艳宁石文媛国家儿童医学中心(北京)首都医科大学附属北京儿童医院超声科 100045 国家儿童医学中心(北京)首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科 100045

儿童甲状腺功能亢进症(简称甲亢)特指内源性甲状腺激素合成和分泌过多导致的一系列高代谢症候群。儿童甲亢最常见的病因是Graves病,约占95%以上。儿童和青少年的Graves病发病率因国家和地区而异,为1/10万~14/10万,且处于上升趋势^([1-3])。

关键词： Graves病甲状腺功能亢进症分泌过多高代谢症候群临床治疗进展儿童和青少年儿童甲亢难治性

妊娠高血压合并肾脏疾病的临床表现及诊断要点干预效果的观察

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中国科技期刊数据库医药 2024年第11期 028-031页

作者：宋艳宁邢台市中心医院产一科河北邢台054000

本次围绕妊娠高血压合并肾脏病症的临床表现与诊断方面进行了临床调研。方法本次调研主要选择不同群体进行了临床调研,共计参与调研者150例,以随机的形式将病患进行分组,对于健康体检者为30例归为A组,正常妊娠体检者45例,Q确定是B组,... 详细信息

本次围绕妊娠高血压合并肾脏病症的临床表现与诊断方面进行了临床调研。方法本次调研主要选择不同群体进行了临床调研,共计参与调研者150例,以随机的形式将病患进行分组,对于健康体检者为30例归为A组,正常妊娠体检者45例,Q确定是B组,妊娠高血压病患76例是C组,针对各小组调查目标进行了RT-PCR诊断,观察各组病例血清指标(miR-146a、miR-26a)表达水平情况,通过酶联免疫反应对血清CysC水平进行临床测定。结果对本次检查结果实施临床分析,miR-146a、CysC指标对比,C组高于A、B组,B组高于A组,患者病症加重时,两项指标也会上升,对肾功能正常与异常病患情况对比,现状异常病患的miR-146a、CysC指标偏高;对miR-26a指标分析,A、B组高于C组,A高于B组,疾病的进展病情加重,该项指标也会降低,对于肾功能异常病患,miR-26a指标较正常病患低;对妊娠期高血压患者的血清指标分析,miR-146a和CysC属于负相关;miR-26a与CysC属于正相关。对于血清三项指标,在诊断患者肾功能损害方面的灵敏度、特异性较突出,联合检测灵敏度、特异性优于单独血清指标检测。结论对于妊娠期高血压疾病的进展,miR-146a、miR-26a在期间起到推动作用,通过对血清各指标水平进行检测,能够对妊娠期高血压患者肾功能损害程度进行有效预测。

关键词：妊娠期高血压疾病肾功能损害诊断

先兆早产患者孕期应用保胎药物对产妇及胎儿预后的临床观察

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中国科技期刊数据库医药 2024年第12期 025-028页

作者：宋艳宁邢台市中心医院产一科河北邢台054000

主要对先兆造成病患,实施保胎药物干预后的临床疗效实施组别对比。方法全部选入的调查目标都为2022年7月-2024年1月期间先兆早产病患,共96例患者在干预前对其完成分组,实施盐酸利托君干预为单一组,硝苯地平、盐酸利托君联用是联合组,... 详细信息

主要对先兆造成病患,实施保胎药物干预后的临床疗效实施组别对比。方法全部选入的调查目标都为2022年7月-2024年1月期间先兆早产病患,共96例患者在干预前对其完成分组,实施盐酸利托君干预为单一组,硝苯地平、盐酸利托君联用是联合组,各小组均为病患48例,对患者临床疗效实施组间对比,评估患者血清炎性因子指标情况,分析患者临床指标状况,对患者治疗期间的心率、血压改变情况做调研,统计本次小组母婴结局。结果经过干预后,对病患临床治疗有效率、临床指标、母婴结局分析,显示联合组各指标情况均较理想;统计组间心率、血压情况,其中联合组病患的相关指标变化不显著;对比患者的血清炎性因子情况,联合组情况改善突出(P<0.05)。结论研究表明对于发生先兆早产的病患,硝苯地平、盐酸利托君联用干预能够起到有效的保胎作用,改善母婴结局,可作为首选治疗方式治。

关键词：先兆早产孕期保胎药物产妇胎儿预后临床观察

不同治疗方案对妊娠期糖尿病孕妇胎儿影响的比较研究

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中国科技期刊数据库医药 2024年第10期 0057-0060页

作者：宋艳宁邢台市中心医院产一科河北邢台054000

本次针对发生妊娠期糖尿病患者开展临床治疗的疗效进行综合评估。方法以科室接收的孕妇患者为本次调研目标,全部100例患者都存在妊娠期糖尿病情况,干预前以随机方式完成组别划分,常规治疗干预的50例患者是对照组,相同例数实施综合治疗... 详细信息

本次针对发生妊娠期糖尿病患者开展临床治疗的疗效进行综合评估。方法以科室接收的孕妇患者为本次调研目标,全部100例患者都存在妊娠期糖尿病情况,干预前以随机方式完成组别划分,常规治疗干预的50例患者是对照组,相同例数实施综合治疗为观察组,对各小组患者分娩形式做统计,对组间生活质量实施临床评估,观察母婴有无出现并发症情况,对比各组间干预前后的血糖指标情况。结果对两组病患分娩形式做组间对比,其中观察组大部分患者选择自然分娩,对照组剖宫产率较高;观察在治疗后的患儿与新生儿状况,组间并发症发生率统计,观察组概率低;经过给病患治疗,血糖指标较治疗前有改善,组间评估观察组更接近正常值;组间生活质量进行多维度分析,显示观察组评分较理想(P<0.05)。结论此次调研表示给妊娠期糖尿病患者开展综合治疗干预,能够帮助患者迅速地控制疾病,改善母婴结局,更能保证生活品质。

关键词：不同治疗方案妊娠期糖尿病孕妇胎儿影响比较研究

17β-羟类固醇脱氢酶3型缺乏症2例并文献复习

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中华实用儿科临床杂志 2018年第8期33卷 618-620页

作者：宋艳宁陈佳佳巩纯秀国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科北京100045

目的分析17β-羟类固醇脱氢酶3型（17β-HSD3）缺乏症患儿的临床特点和基因检测结果.方法对2014年2月至2015年9月在首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科门诊就诊的2例17β-HSD3缺乏症患儿的临床表现、激素水平检测结果及基... 详细信息

目的分析17β-羟类固醇脱氢酶3型（17β-HSD3）缺乏症患儿的临床特点和基因检测结果.方法对2014年2月至2015年9月在首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科门诊就诊的2例17β-HSD3缺乏症患儿的临床表现、激素水平检测结果及基因突变检测结果进行分析总结,并对相关文献进行复习.结果 2例学龄前患儿均以双侧腹股沟肿物就诊,表现为外生殖器模糊,B超显示为双侧的睾丸组织,未见子宫及卵巢;染色体核型为46,XY.例1基础睾酮（T）＜50 ng/L,促皮质素（ACTH）、皮质醇（Cor）及电解质正常;人绒毛膜促性腺激素（HCG）激发试验后T为2 000 ng/L.例2基础T＜200 ng/L,ACTH、Cor、电解质正常;HCG激发试验后T为743 ng/L,雄烯二酮（△4）1.27 μg/L,HCG激发试验后T/△4为0.58.例1最初诊断为雄激素不敏感综合征.2例患儿HSD17B3基因均为复合杂合突变;例1为c.242C＞T,Thr81 Met和c.172G＞T,Asp58Tyr,这2个位点致病性尚未见文献报道;例2为c.645A＞C,Glu215 Asp和c.239G＞A,Arg80Gln,这2个位点均有致病性.结论 17β-HSD3缺乏症学龄前患儿无特异临床表现,鉴别诊断困难,HCG激发试验后T/△4 ＜0.8可以帮助诊断,基因检测可迸一步确诊.

关键词： 17β羟类固醇脱氢酶缺乏症3型男性化不全睾酮/雄烯二酮基因突变

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脑出血患者术后便秘护理研究进展

中国科技期刊数据库医药 2023年第7期 158-161页

作者：宋艳宁潘妍广西中医药大学第一附属医院颅脑外科广西南宁530023

急性期脑出血患者应绝对的卧床休息,因为活动量的减少、服用高渗药物以及饮食不当等因素而常导致便秘的发生。脑出血患者由于部分神经功能受损以及长期卧床等,胃肠蠕动能力大大减弱,便秘发生率可达到80%,若不采取护理措施,再次诱发脑出... 详细信息

急性期脑出血患者应绝对的卧床休息,因为活动量的减少、服用高渗药物以及饮食不当等因素而常导致便秘的发生。脑出血患者由于部分神经功能受损以及长期卧床等,胃肠蠕动能力大大减弱,便秘发生率可达到80%,若不采取护理措施,再次诱发脑出血而导致脑疝的可能性较高。因此加强患者便秘的护理干预,是促进患者病情转归关键。本研究对脑出血患者出现便秘的护理进行综合。

关键词：脑出血术后便秘护理干预研究进展