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1-溴丙烷毒性研究进展

中华劳动卫生职业病杂志 2010年第7期28卷 548-551页

作者：宋福永谢克勤山东大学公共卫生学院毒理学研究所济南250012

1-溴丙烷（1-bromopropane，i-BP），也称溴代正丙烷（npropylbromide，nPB）。由于1-BP具有低毒高效、不破坏臭氧层等特点，20世纪90年代后期以来成为消耗臭氧层物质（o-zonedepleting substances，ODS）清洗剂的理想替代品。

关键词： 1-溴丙烷毒性臭氧层替代品清洗剂

二硫化碳通过程序性坏死机制损伤大鼠多巴胺能神经元，引起帕金森样症状

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二硫化碳通过程序性坏死机制损伤大鼠多巴胺能神经元，引起帕金森...

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：刘志丹宋福永山东大学公共卫生学院

目的帕金森病是全球范围内第二常见的神经退行性疾病,同时也是增长最快的神经退行性疾病。流行病学研究揭示帕金森病新发病例数量的快速增加与环境污染密切相关。帕金森病目前尚无有效治疗手段,基于基因修饰或毒素的啮齿动物模型被广泛...

目的帕金森病是全球范围内第二常见的神经退行性疾病,同时也是增长最快的神经退行性疾病。流行病学研究揭示帕金森病新发病例数量的快速增加与环境污染密切相关。帕金森病目前尚无有效治疗手段,基于基因修饰或毒素的啮齿动物模型被广泛应用于帕金森病机制及治疗研究,但很少能复制帕金森病临床及病理特征。二硫化碳(CS2)是一种常用的工业有机溶剂,在过去的职业中毒病例报告及横断面研究中被认为可以引起帕金森样疾病,但尚未证实。本研究利用动物试验验证CS2暴露是否可以引起大鼠典型的帕金森样运动症状及病理改变,探究CS2引起多巴胺能神经元损伤的可能机制,以期促进帕金森病病因研究。材料和方法本研究选用Wistar大鼠,进行持续8周灌胃给药CS2,建立亚慢性暴露剂量模型,记录震颤现象,并进行步态评分及转棒实验。然后利用电镜、免疫荧光及免疫印迹实验检测黑质致密部多巴胺能神经元损伤及α-synuclein聚集以验证帕金森病病理特征,通过TUNEL实验及细胞死亡相关蛋白表达以探讨多巴胺能神经元丢失途径。并使用SH-SY5Y细胞系探讨了程序性坏死抑制剂NEC-1对CS2暴露的保护作用。结果 1.神经行为学研究显示CS2暴露大鼠表现出运动迟缓及全身静止性震颤等典型帕金森样运动症状。2.神经病理检测发现,CS2暴露致大鼠黑质致密区多巴胺能神经元显著损伤,表现为神经元数量显著减少,致密区范围缩小并伴有线粒体及突触丢失。3. CS2暴露致大鼠黑质致密区多巴胺能神经元出现路易体改变,表现为α-synuclein显著堆积并发生过度磷酸化修饰。4. CS2暴露致大鼠黑质致密区多巴胺能神经元程序性坏死通路激活,表现为MLKL及其磷酸化表达显著增加,TUNEL检测显示细胞显著死亡。5. CS2暴露可引起SH-SY5Y细胞系程序性坏死,并且可以被NEC-1挽救。结论本研究证实二硫化碳作为一种环境危险因素,可以通过引起大鼠多巴胺能神经元丢失导致帕金森样症状,这种神经元丢失是通过程序性坏死驱动的。本研究建立了一种潜在的可靠的帕金森病环境危险因素暴露模型,促进了帕金森病病因研究。

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线粒体靶向干预药物调节LonP1依赖的TDP-43降解，减轻四氯化碳诱导的小鼠肝脏纤维化

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线粒体靶向干预药物调节LonP1依赖的TDP-43降解，减轻四氯化碳诱...

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：单淑林宋福永山东大学公共卫生学院卫生毒理学系

目的肝纤维化是由持续性肝损伤引起的一种自身修复反应,可导致肝硬化及肝癌,目前仍缺乏有效治疗措施。线粒体功能障碍被认为是肝纤维化发展的关键事件,而线粒体基质蛋白酶LonP1对于维持线粒体正常功能发挥着重要作用。近期研究发现,LonP...

目的肝纤维化是由持续性肝损伤引起的一种自身修复反应,可导致肝硬化及肝癌,目前仍缺乏有效治疗措施。线粒体功能障碍被认为是肝纤维化发展的关键事件,而线粒体基质蛋白酶LonP1对于维持线粒体正常功能发挥着重要作用。近期研究发现,LonP1可能会通过降解在线粒体上异常累积的TDP-43干扰神经退行性疾病。然而,线粒体损伤依赖的LonP1是否也能通过调节TDP-43的累积参与肝纤维化国内外尚未见报道。本研究通过建立四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型,检测肝脏中LonP1及TDP43的表达、线粒体损伤、cGAS-STING信号通路、巨噬细胞及肝星形细胞激活的改变,探讨LonP1介导的TDP-43降解在肝纤维化中的作用及其分子机制。材料和方法 1.利用C57/BL6小鼠建立三种模型。(1) CCl4诱导肝纤维化时间-反应关系模型。(2)线粒体氧化应激抑制剂(MitoQ)干预模型。(3)线粒体分裂抑制剂(Mdivi-1)干预模型。2.取血清检测AST、ALT水平;取肝脏制备石蜡及超薄切片,分别用于病理和透射电镜观察;qPCR分析胞浆中线粒体DNA含量;免疫荧光检测TDP-43累积及巨噬细胞对肝星形细胞活化的影响;肝脏匀浆提取蛋白,Western Blot检测相关分子表达。结果 1. CCl4染毒后ALT、AST水平显著升高,HE及天狼猩红染色分别显示炎性浸润及胶原纤维堆积;干预后肝功酶下降,细胞损伤减轻,结果支持抑制线粒体损伤能有效减轻CCl4诱导的肝纤维化。2.透射电镜发现CCl4染毒引起线粒体肿胀、嵴紊乱且观察到纤维化肌束堆积;干预后线粒体结构恢复且肌束减少。3. Western Blot显示CCl4染毒引起LonP1显著下降,同时免疫荧光结果显示TDP-43的线粒体累积,qPCR分析显示胞浆线粒体DNA含量明显上升;干预后LonP1水平增加,TDP-43累积减少,胞浆线粒体DNA含量下降,提示线粒体靶向干预药物促进LonP1依赖的TDP-43降解。4. CCl4染毒后cGAS-STING通路关键分子表达增加;干预后能有效抑制其表达,提示促进LonP1依赖的TDP-43降解能减轻免疫反应。5. CCl4染毒能引起巨噬细胞表面受体TREM2的表达增加,且免疫荧光结果显示F4/80与Desmin共染增强;干预后抑制TREM2,且共染显著减弱,提示促进LonP1依赖的TDP-43降解能缓解巨噬细胞激活引起的肝星形细胞活化。结论 CCl4慢性染毒引起小鼠肝纤维化,并抑制LonP1依赖的TDP-43降解,加重肝损伤。线粒体靶向干预药物通过激活LonP1,抑制TDP-43的线粒体累积,能减轻线粒体损伤,进而抑制免疫反应及巨噬细胞激活诱导肝星形细胞活化,最终保护CCl4诱导的小鼠肝纤维化。

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应用卵黄蛋白原检测内分泌干扰物质的研究进展

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环境与健康杂志 2004年第4期21卷 264-266页

作者：宋福永李杰山东大学劳动卫生与环境卫生研究所山东济南250012

由于内分泌干扰物对人类健康及生物种群的严重影响,已经成为当前公共卫生和环境保护研究工作的一个热点。该文介绍了卵黄蛋白原作为内分泌干扰物筛选生物标志物的科学依据和优势,并在此基础上综述了卵黄蛋白原及其编码基因表达的检测方... 详细信息

由于内分泌干扰物对人类健康及生物种群的严重影响,已经成为当前公共卫生和环境保护研究工作的一个热点。该文介绍了卵黄蛋白原作为内分泌干扰物筛选生物标志物的科学依据和优势,并在此基础上综述了卵黄蛋白原及其编码基因表达的检测方法及原理、应用和优缺点。

关键词：内分泌干扰物卵黄蛋白原生物标记物

钙激活的中性蛋白酶在有机磷诱导的迟发性神经病中的作用

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中华劳动卫生职业病杂志 2013年第1期31卷 78-80页

作者：寇蕊蕊谢克勤宋福永山东大学公共卫生学院毒理学研究所济南250012

有机磷化合物除可抑制胆碱酯酶活力引起急性中毒外，还能在人类和敏感动物中诱发迟发性神经病（organophos—photos ester induce ddelayed neuropathy，OPIDN）。OPIDN的特点是在有机磷化合物急性中毒后1-3周开始出现症状，首发症状多... 详细信息

有机磷化合物除可抑制胆碱酯酶活力引起急性中毒外，还能在人类和敏感动物中诱发迟发性神经病（organophos—photos ester induce ddelayed neuropathy，OPIDN）。OPIDN的特点是在有机磷化合物急性中毒后1-3周开始出现症状，首发症状多为四肢远端感觉异常．逐渐发展为共济失调与运动性肌无力，严重者可瘫痪。关于OPIDN的发生机制。早在上世纪70年代Johnson提出OPIDN的发生与神经病靶酯酶（neuropathy target esterase，NTE）活力抑制有关。

关键词：迟发性神经病有机磷诱导中性蛋白酶钙激活有机磷化合物 OPIDN Johnson 胆碱酯酶活力

选择性自噬接头蛋白p62/sequestosome 1的研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第3期30卷 258-265页

作者：陈易斯宋福永山东大学公共卫生学院毒理学研究所山东济南250012

p62/sequestosome-1(SQSTM1)是一种重要的选择性自噬接头蛋白,其含有泛素相关结构域、Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白的作用区、微管相关蛋白1A/1B轻链3作用域、肿瘤坏死因子受体相关因子6、Phox和Bem1p结构域和ZZ型锌指区6个功能区域。p62/... 详细信息

p62/sequestosome-1(SQSTM1)是一种重要的选择性自噬接头蛋白,其含有泛素相关结构域、Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白的作用区、微管相关蛋白1A/1B轻链3作用域、肿瘤坏死因子受体相关因子6、Phox和Bem1p结构域和ZZ型锌指区6个功能区域。p62/SQSTM1在清除泛素化蛋白中起着重要作用;它同时调节核转录相关因子2-抗氧化反应元件、NF-κB和胱天蛋白酶8介导的凋亡等信号通路;p62/SQSTM1的异常表达与神经退行性病变(如亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病)、肿瘤、感染性疾病、遗传性疾病以及慢性疾病的发生发展过程密切相关。目前许多研究进一步明确了p62/SQSTM1的结构功能和作用机制。本文综述了p62/SQSTM1在蛋白质代谢、多个信号通路的调控及其在疾病发生中所起的作用,以期对自噬靶向治疗相关疾病研究提供新的理论依据。

关键词： p62/SQSTM 1 自噬信号通路神经退行性疾病肿瘤

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转录因子EB与自噬相关疾病

毒理学杂志 2015年第5期29卷 382-385页

作者：童彦菊谢克勤宋福永山东大学公共卫生学院毒理学研究所山东济南250012

自噬是真核细胞消除异常蛋白质、维持自身稳态的主要代谢机制，负责大多数长寿命蛋白质和细胞器的清除。目前研究发现肿瘤、神经退行性疾病、感染性疾病以及化学毒物如百草枯、甲基苯丙胺等引起的机体损伤都与自噬异常有关。

关键词：自噬 TFEB 疾病

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建筑材料的主要健康危害

毒理学杂志 2014年第4期28卷 322-326页

作者：童彦菊谢克勤宋福永山东大学公共卫生学院毒理学研究所山东济南250012

目前,我国正处于向城镇化国家转型的关键时期,建筑市场规模不断扩大。但过去很长一个时期,科学家的研究重点是建筑材料的物理、机械性能以及使用寿命,而对于建筑材料的健康效应关注较少。如果不对其中有害因素加以控制,有可能会给人类... 详细信息

目前,我国正处于向城镇化国家转型的关键时期,建筑市场规模不断扩大。但过去很长一个时期,科学家的研究重点是建筑材料的物理、机械性能以及使用寿命,而对于建筑材料的健康效应关注较少。如果不对其中有害因素加以控制,有可能会给人类健康带来潜在的危害。为提高公众对建筑材料毒性的认识,更好地促进人类健康,现从5个方面对建筑材料的健康危害作简要综述。

关键词：建筑材料有害因素健康效应

曲西立滨抑制AKT-mTOR信号通路拮抗二乙基亚硝胺诱导的大鼠肝癌

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曲西立滨抑制AKT-mTOR信号通路拮抗二乙基亚硝胺诱导的大鼠肝癌

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：张翠丽曾涛赵秀兰宋福永谢克勤山东大学齐鲁医学院公共卫生学院卫生毒理与营养学系

目的曲西立滨(triciribine,TCBN)是AKT的特异性抑制剂,探讨TCBN对二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine,DEN)诱导的大鼠肝癌的保护作用。材料和方法雄性Wistar大鼠,随机分为:对照组、TCBN组、DEN组、TCBN+DEN组。TCBN组和TCBN+DEN组大鼠给予TCBN(0.5 mg/kg,ip,5次/周)16周,TCBN给药2周后,DEN组和TCBN+DEN组大鼠灌胃DEN(10 mg/kg,5次/周)14周。通过肿瘤发生率、肝脏表面癌结节数目、AFP免疫组化评价TCBN的干预效果,使用Western blot检测了对照组、TCBN组大鼠肝组织及DEN组、TCBN+DEN组大鼠肿瘤组织和癌旁组织中AKT、p-AKT(Ser-473)、mTOR、p-mTOR以及TSC2、p-TSC2、4-E-BP1和p-4-E-BP1的蛋白表达水平。结果与对照组大鼠相比,DEN组大鼠肝癌发生率为100%,TCBN干预后肝脏表面癌结节数目明显较少,最大癌结节直径明显缩小。AFP免疫组化结果表明,TCBN显著降低了AFP的表达水平。与对照组相比,TCBN组大鼠肝组织中p-AKT(Ser-473)的表达显著降低,为对照组的23%,但DEN组大鼠肝癌结节中p-AKT(Ser-473)的表达水平是对照组的3.6倍,TCBN干预后癌结节中p-AKT(Ser-473)的表达水平是DEN组癌结节中表达水平的33%,TCBN干预后癌旁组织中p-AKT(Ser-473)的表达水平是DEN组癌旁组织中表达水平的40%。另外,DEN组大鼠肿瘤组织中m-TOR及下游靶分子TSC-2和4-E-BP1的磷酸化水平也显著增加;TCBN处理显著抑制了AKT、m-TOR和TSC-2和4-E-BP1的磷酸化。结论曲西立滨显著肝癌了DEN诱导的大鼠肝癌,其机制可能是抑制了AKT-mTOR信号通路。

关键词：