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温敏性PCL-PEG-PCL水凝胶的合成、表征及蛋白药物释放

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高等学校化学学报 2009年第12期30卷 2508-2513页

作者：苗博龙马桂蕾宋存先中国医学科学院、北京协和医学院生物医学工程研究所天津300192

考察了温敏性PCL-PEG-PCL水凝胶中聚乙二醇(PEG)及聚己内酯(PCL)不同嵌段组成对其溶胶-凝胶相转变温度以及亲水性药物(牛血清白蛋白,BSA)释放速率的影响.采用开环聚合法,以辛酸亚锡为催化剂、PEG1500/PEG1000为引发剂,与己内酯单体发生... 详细信息

考察了温敏性PCL-PEG-PCL水凝胶中聚乙二醇(PEG)及聚己内酯(PCL)不同嵌段组成对其溶胶-凝胶相转变温度以及亲水性药物(牛血清白蛋白,BSA)释放速率的影响.采用开环聚合法,以辛酸亚锡为催化剂、PEG1500/PEG1000为引发剂,与己内酯单体发生开环共聚,合成了一系列具有不同PEG和PCL嵌段长度的PCL-PEG-PCL型三嵌段共聚物.通过核磁共振氢谱及凝胶渗透色谱对其组成、结构及分子量进行了表征.共聚物的溶胶-凝胶相变温度由翻转试管法测定.利用透射电镜、核磁共振氢谱及荧光探针技术证实了该材料在水溶液中胶束的形成.以BSA为模型蛋白药物,制备载药水凝胶,利用microBCA法测定药物在释放介质中的浓度,研究其体外释放行为.实验结果表明,共聚物的溶胶-凝胶相变温度与PCL及PEG嵌段长度紧密相关,即在给定共聚物浓度情况下,固定PEG嵌段长度而增加PCL嵌段长度,会导致相变温度降低;而固定PCL嵌段长度而增加PEG嵌段长度,其相变温度相应升高.水凝胶中蛋白药物的释放速率与疏水的PCL嵌段长度无关,而与亲水的PEG嵌段长度密切相关,即PEG嵌段越长,蛋白药物释放越快.

关键词： PCL-PEG-PCL共聚物温度敏感水凝胶凝胶相变温度蛋白药物释放

聚己内酯/聚缩水甘油醚两亲性超枝状大分子的合成及表征

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高等学校化学学报 2008年第10期29卷 2107-2110页

作者：李晓慧王亮杨菁宋存先中国医学科学院生物医学工程研究所天津生物材料研究重点实验室天津300192

通过简单的两步反应,合成出新型超枝状聚己内酯/聚缩水甘油醚嵌段共聚物.以月桂醇为引发剂,通过开环聚合反应合成羟基封端的聚己内酯;将聚己内酯进一步和萘钾反应,得到基于己内酯的大分子引发剂;引发缩水甘油醚的聚合,最终形成聚己内酯... 详细信息

通过简单的两步反应,合成出新型超枝状聚己内酯/聚缩水甘油醚嵌段共聚物.以月桂醇为引发剂,通过开环聚合反应合成羟基封端的聚己内酯;将聚己内酯进一步和萘钾反应,得到基于己内酯的大分子引发剂;引发缩水甘油醚的聚合,最终形成聚己内酯/聚缩水甘油醚嵌段共聚物.通过核磁共振氢谱、红外光谱和葡聚糖凝胶色谱对聚合物进行定性表征.结果表明,所得到的聚合物既具有聚己内酯的特征峰,又有聚缩水甘油醚的特征峰,通过核磁共振氢谱计算出二者在嵌段共聚物中的比例.在这些聚合物骨架上存在大量的羟基末端基团,葡聚糖凝胶色谱表征得到单峰,进一步证明聚合物为嵌段共聚物.相对于单纯的聚己内酯,这种聚合物结构的突出优势在于其具有大量可修饰的高活性端基基团,通过对端基基团的后修饰,可实现各类配体及多种药物的偶联,使这种新型材料有可能应用于多功能靶向药物传递.

关键词： PCL-b-HPG 超枝状大分子聚己内酯聚缩水甘油醚

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新型非病毒三元复合DNA载体的研究

生物化学与生物物理进展 2007年第8期34卷 830-835页

作者：宋存先张琳华张超 LEVY RJ 中国医学科学院中国协和医科大学生物医学工程研究所天津市生物材料重点实验室 Childrens Hospital of Philadephia PA19104USA

基因治疗是未来临床医学最具潜力的治疗方式,目前阻碍临床基因治疗发展的主要因素是缺乏安全和高效的基因载体,因此研究理想的非病毒转基因载体具有重要的意义.构建了由质粒DNA(D)-抗DNA抗体(A)-阳离子脂质体(C)组成的三元复合纳米基因... 详细信息

基因治疗是未来临床医学最具潜力的治疗方式,目前阻碍临床基因治疗发展的主要因素是缺乏安全和高效的基因载体,因此研究理想的非病毒转基因载体具有重要的意义.构建了由质粒DNA(D)-抗DNA抗体(A)-阳离子脂质体(C)组成的三元复合纳米基因载体(DAC),研究表明,三组分在磷酸缓冲液中可通过分子组装形成复合纳米胶束,DAC在细胞培养中表现出显著高效的基因表达,DAC在血管平滑肌细胞中的基因转染效率比不含抗DNA抗体的二元组合(DC)高4倍,比不含阳离子脂质体的二元组合(DA)约高11倍.激光共聚焦荧光显微观察证明,DAC细胞摄取量和DNA进入细胞核的量均明显高于对照组,而DC二元组合(不含抗DNA抗体)的DNA很少进入细胞核,细胞在DAC存在下生长正常.未发现细胞毒性.研究结果提示,DAC的作用机理主要是三元复合胶束中DNA的装载量比二元载体大得多,抗DNA抗体与阳离子脂质体的协同作用明显有利于DNA被细胞摄取和胞吞,从而提高了基因的转染和表达.

关键词：抗DNA抗体质粒DNA 阳离子脂质体三元复合纳米基因载体

纳米粒子作为药物输送和药物控释体系的应用前景

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基础医学与临床 2006年第7期26卷 684-688页

作者：杨菁宋存先中国医学科学院中国协和医科大学生物医学工程研究所天津市生物材料重点实验室天津300192

纳米粒子作为药物和基因的载体显现出极大的潜力并被广泛研究。纳米粒子的超微小体积可使药物输送智能化,例如靶向定位地将药物投递到病灶局部或专一性地作用于靶细胞。纳米粒子的载体材料可屏蔽药物不良气味、维持药物长期缓慢释放、... 详细信息

纳米粒子作为药物和基因的载体显现出极大的潜力并被广泛研究。纳米粒子的超微小体积可使药物输送智能化,例如靶向定位地将药物投递到病灶局部或专一性地作用于靶细胞。纳米粒子的载体材料可屏蔽药物不良气味、维持药物长期缓慢释放、延长药物半衰期和减小毒副作用等。本文将从纳米药物输送、控释制剂的制备和应用前景等方面进行综述。

关键词：纳米粒子药物载体基因载体控制释放

纳米粒子作为基因载体在不同动物模型上的基因转染效果

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中国医学科学院学报 2006年第4期28卷 475-480,i0001页

作者：杨菁宋存先李拥军管珩李大勇中国医学科学院中国协和医科大学生物医学工程研究所天津市生物材料重点实验室 Department of General Vascular Surgery PUMC HospitalCAMS and PUMC Beijing 100730 Department of Vascular Surgery First Affiliated HospitalChina Medical UniversityShenyang 110001

目的验证包载反义单核细胞趋化蛋白-1(A-MCP-1)质粒的聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)纳米粒子在不同动物模型上的基因转染效果。方法采用乳化溶剂挥发法制备A-MCP-1纳米粒子并进行体外物化表征。用血管平滑肌细胞进行体外基因转染,PCR法检... 详细信息

目的验证包载反义单核细胞趋化蛋白-1(A-MCP-1)质粒的聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)纳米粒子在不同动物模型上的基因转染效果。方法采用乳化溶剂挥发法制备A-MCP-1纳米粒子并进行体外物化表征。用血管平滑肌细胞进行体外基因转染,PCR法检测其转染效果。兔移植静脉内膜增生模型和大鼠腹主动脉瘤模型体内局部给予A-MCP-1纳米粒子,应用病理形态学分析、斑点杂交、原位杂交、Western blot等方法观察其在体内的基因转染效果和对内源性MCP-1基因表达的抑制作用。结果基因纳米粒子平均粒径为201·4nm,基因含量为4·14%,基因的包封效率为86%,体外可维持稳定释放两周以上。兔移植静脉内膜增生基因纳米粒子组的动脉组织中检测到明显的A-MCP-1表达,并抑制了正义MCP-1表达,内膜/中膜比为0·56±0·06,与对照组比较差异具有显著性(P<0·05),与阳离子脂质体1,2-二油酰-3-三甲铵基丙烷(DOTAP)诱导的A-MCP-1质粒组比较,差异无显著性。大鼠腹主动脉瘤模型体内转染2周后,基因纳米粒子组腹主动脉直径为(1·79±0·12)mm,明显小于空白纳米粒子悬浮液组(2·58±0·21)mm和生理盐水组(2·63±0·29)mm(P<0·01)。MCP-1基因的mRNA和蛋白表达水平分别为12·5±1·5,17·6±2·1,明显低于空白纳米粒子悬浮液组35·7±4·5,42·3±5·7(P<0·01),生理盐水组32·4±3·9,39·8±4·8(P<0·01)。结论A-MCP-1基因纳米粒子用于兔移植静脉内膜增生模型以及大鼠腹主动脉瘤模型成功实现基因转染的研究结果,显示了其应用于临床的巨大潜力。

关键词：基因载体纳米粒子反义单核细胞趋化蛋白-1 转染动物模型

ε-己内酯与D,L-丙交酯嵌段共聚物的药物微球及控制药物释放的研究

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中国生物医学工程学报 1987年第2期6卷 95-102页

作者：宋存先孙洪范唐丽娜冯新德中国医学科学院生物医学工程研究所北京大学化学系天津

本文报道用自己合成的新型生物降解性聚合物-ε-己内酯(CL)与丙交酯(LA)嵌段共聚物制备了三种不同药物的微球,粒度76～300μm,药物含量20％。

关键词：嵌段共聚物不同药物微球球体 D,L 丙交酯 ε-己内酯

叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡的制备及其抗肿瘤活性研究

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同方期刊数据库

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中国药学杂志 2010年第22期45卷 1742-1748页

作者：张琳华何颖娜马桂蕾宋存先中国医学科学院-北京协和医学院生物医学工程研究所天津市生物医学材料重点实验室天津300192

目的制备新型叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡,研究其理化性质、细胞毒性和体内抗肿瘤活性。方法以两亲性三嵌段共聚物聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯(PCL-b-PEG-b-PCL)、甲氧基聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(mPEG2000-DSPE)、偶联叶酸... 详细信息

目的制备新型叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡,研究其理化性质、细胞毒性和体内抗肿瘤活性。方法以两亲性三嵌段共聚物聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯(PCL-b-PEG-b-PCL)、甲氧基聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(mPEG2000-DSPE)、偶联叶酸的磷脂DSPE-PEG(2000)Folate共混物为载体材料,通过薄膜-超声分散法制备出叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡并对其进行形态、粒径及其分布、Zeta电位、载药量及包封率、体外释放等表征,用CCK-8法研究了聚合物纳米囊泡对H1299肺癌细胞的细胞毒性,并评价其在BALB/c小鼠EMT-6乳腺癌模型中的抗肿瘤效果。结果叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡呈球形,具有明显的核-壳结构,粒径均匀。随着紫杉醇投药量的增加,纳米囊泡的粒径增大,包封率降低。载药30%的叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡的平均粒径为311nm,多分散系数为0.171,Zeta电位为-30.3mV,包封率为91.16%。体外释放研究表明,载紫杉醇聚合物纳米囊泡基本无药物突释现象,具有缓释特性。细胞毒性研究表明,当紫杉醇浓度为25μg.mL-1时,叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡的细胞毒性低于相应浓度的紫杉醇/聚氧乙烯蓖麻油注射剂。体内抗肿瘤活性实验研究表明,叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡对小鼠EMT-6乳腺癌具有明显抑制作用,具有与紫杉醇/聚氧乙烯蓖麻油注射剂相似的抑制肿瘤作用。结论叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡具有高载药量及包封率、均匀的粒径及分布、缓释特性、低毒和较好的抗肿瘤作用,是一种有潜力的紫杉醇缓控释新剂型用于提高紫杉醇的药效并且降低不良反应。

关键词：紫杉醇聚合物纳米囊泡聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯叶酸靶向细胞毒性抗肿瘤活性

PLGA/O-CMC载药纳米微粒的体外降解及释药行为研究

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中国生物医学工程学报 2005年第4期24卷 492-497页

作者：胡云霞原续波郭毅常津宋存先天津大学材料科学与工程学院纳米生物技术研究所天津300072 中国医学科学院生物医学工程研究所天津300192

本研究以聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)和自行制备的O羧甲基壳聚糖(OCMC)为原料,以5氟尿嘧啶(5FU)为抗癌药物模型,采用自身设计的改良复乳法制备了载药纳米微粒。微粒平均粒径为98.5nm,粒径分布指数为0.192,粒子表面ξ电位为61.48eV,载药率... 详细信息

本研究以聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)和自行制备的O羧甲基壳聚糖(OCMC)为原料,以5氟尿嘧啶(5FU)为抗癌药物模型,采用自身设计的改良复乳法制备了载药纳米微粒。微粒平均粒径为98.5nm,粒径分布指数为0.192,粒子表面ξ电位为61.48eV,载药率高达18.9%。然后用SEM动态监测载药纳米粒子降解过程中表面形貌的变化,并连续追踪粒子降解过程中的质量损失和降解介质的pH变化。载药纳米粒子在PBS中的释药行为研究表明,(1)前12h的释药动力学符合Huguchi方程,具有一级释放特性;(2)在20d内的释药动力学符合零级释放特性。细胞凋亡实验结果表明载药纳米粒子对TJ905脑胶质瘤细胞增殖有明显的抑制作用。

关键词： O-羧甲基壳聚糖聚乳酸-乙醇酸共聚物纳米微粒抗癌药物细胞凋亡

两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA的合成、表征及胶束化行为

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高等学校化学学报 2013年第4期34卷 1014-1020页

作者：陈永霞阳紫莹王亮张政朴孔德领杨菁孙洪范宋存先中国医学科学院北京协和医学院生物医学工程研究所天津市生物医用材料重点实验室天津300192 天津理工大学化学化工学院天津300384 南开大学高分子研究所天津300071

采用本体开环聚合法,以乙交酯(GA)和DL-丙交酯(DLA)为原料,肌醇为引发剂,合成了一系列不同分子量的六臂星型聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)(6-s-PLGA50,6-s-PLGA100,6-s-PLGA200,其中50,100,200为原料与引发剂的摩尔比),采用羧基化反应对其端基... 详细信息

采用本体开环聚合法,以乙交酯(GA)和DL-丙交酯(DLA)为原料,肌醇为引发剂,合成了一系列不同分子量的六臂星型聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)(6-s-PLGA50,6-s-PLGA100,6-s-PLGA200,其中50,100,200为原料与引发剂的摩尔比),采用羧基化反应对其端基进行羧化处理.以聚乙二醇4000(PEG4000)为原料用对甲苯磺酰化法得到sTO-PEG-OTs,再进行氨解得到双端氨基PEG(H2N-PEG-NH2).末端羧基6-s-PLGAx通过N-环己基碳二亚胺(DCC)缩合反应与双端氨基PEG连接得到两亲性星型六臂结构的聚合物(6-s-PLGAx-PEG-NH2).分别用核磁共振氢谱法(1H NMR)、凝胶排阻色谱法(GPC)及差示热量热分析法(DSC)等手段对6-s-PLGAx和6-s-PLGAx-PEG-NH2进行了表征.以6-s-PLGA100-PEG-NH2聚合物为例,自组装得到空白的纳米粒子,并用透射电子显微镜法(TEM)和动态光散射法(DLS)考察了粒子的表面形态以及粒径分布特征,用1H NMR分析了胶束的'核-壳'结构.用噻唑蓝四氮唑溴化物(MTT)比色法探讨了该两亲性材料的体外细胞毒性.研究结果表明,合成了不同分子量的两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA,该两亲性聚合物可自组装形成纳米胶束,粒径范围在40～60 nm,与PLGA相比体外细胞毒性无显著性差异.

关键词：六臂新型聚乳酸聚乙醇酸纳米胶束两亲性聚合物