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肿瘤相关巨噬细胞在子宫内膜癌雌激素敏感性中的作用及机制研究

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肿瘤相关巨噬细胞在子宫内膜癌雌激素敏感性中的作用及机制研究

作者：宁程程复旦大学

学位级别：硕士

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在调控Ⅰ型子宫内膜癌雌激素敏感性中的作用及机制研究子宫内膜癌(Endometrial carcinoma, EC)是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤之一,其中70%-80%为Ⅰ型子宫内膜样腺癌,普遍认为其发生与长期无孕激素拮抗的雌激素... 详细信息

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在调控Ⅰ型子宫内膜癌雌激素敏感性中的作用及机制研究子宫内膜癌(Endometrial carcinoma, EC)是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤之一,其中70%-80%为Ⅰ型子宫内膜样腺癌,普遍认为其发生与长期无孕激素拮抗的雌激素刺激相关。我们的前期研究发现,Ⅰ型子宫内膜癌及其癌前病变患者血清雌激素水平并不高于健康同龄妇女,提示可能存在其他机制参与Ⅰ型内膜癌的发生发展。对其他实体肿瘤的研究发现,炎症刺激在肿瘤的发生发展中起重要作用。大量流行病学研究发现,Ⅰ型子宫内膜癌与胰岛素抵抗密切相关,而慢性炎症是后者的重要临床表现之一。也有研究显示,作为慢性炎症的具体表现形式,在子宫内膜癌病灶存在巨噬细胞浸润,后者与子宫内膜癌的不良预后密切相关。提示巨噬细胞浸润可能在Ⅰ型内膜癌的发生发展中起重要作用。但其作用和机制还有待进一步研究。人体内的单核/巨噬细胞可被诱导活化为不同表型：M1型和M2型,目前,M2型巨噬细胞被认为是在多数肿瘤中浸润的巨噬细胞,也被称为肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages, TAMs)。以TAMs浸润为主的炎症反应与多种肿瘤的预后不良有关。研究发现,巨噬细胞浸润可调控肿瘤细胞激素受体的表达。在前列腺癌,巨噬细胞浸润可上调雄激素受体表达,促进雄激素对前列腺的致癌作用。在乳腺癌,肥胖造成的慢性炎症状态可激活乳腺癌局部的雌激素受体。因此,我们推测子宫内膜病灶局部TAMs浸润可能通过调控雌激素受体,增加内膜局部对雌激素的敏感性,促进癌症的发生和发展。本研究拟通过分析巨噬细胞浸润与子宫内膜癌和癌前病变的相关性,以及巨噬细胞对子宫内膜癌雌激素受体的调控及其对雌激素的敏感性,验证上述假设,并进一步分析可能的机制所在。具体分为四部分：第一部分：Ⅰ型子宫内膜癌及内膜增生性病变患者血清雌激素水平分析;第二部分：巨噬细胞浸润与Ⅰ型子宫内膜癌及内膜增生性病变的相关性分析;第三部分：TAMs通过ER α调控Ⅰ型子宫内膜癌细胞雌激素敏感性;第四部分：TAMs通过IL-17调控Ⅰ型子宫内膜癌细胞ER α表达。第一部分：Ⅰ型子宫内膜癌及癌前病变患者血清雌激素水平分析目的：检测血清雌激素水平与Ⅰ型子宫内膜癌发生发展的相关性。方法：1.收集2011年9月至2013年12月,子宫内膜正常及发生增生性病变患者的一般情况和血清雌二醇(Estradiol,E2)水平资料,包括对照组39例,增生紊乱69例,单纯性增生过长168例,复杂性增生过长67例,不典型增生33例,Ⅰ型子宫内膜癌25例,共收集病例401例。所有血液学检测均在本院检验科执行。统计分析血清雌激素水平,采用Graph pad prism 5.0软件进行one-way ANOVA分析,以P=0.05为显著性统计学差异标准。2.收集2011年9月至2013年12月,子宫内膜正常及内膜癌患者血清,包括对照组34例,Ⅰ型子宫内膜癌34例,共收集病例68例。相同年龄正常及内膜癌患者配对比较。ELISA检测血清雌激素水平。采用Graph pad prism 5.0进行paired t test分析,以P=0.05为显著性统计学差异标准。结果：1.临床资料显示,雌二醇水平在各组分布分别为：95.00±68.81ng/L、151.8±163.2 ng/L、156.4±178.8 ng/L、138.4±330.0 ng/L、125.5±156.7 ng/L、36.52 ±45.35 ng/L,结果不具有统计学差异(P>0.05)。以40岁为界,将患者分为25-40岁和40-55岁两个年龄段,25-40岁年龄段中,雌二醇水平在各组分布分别为：107.1 ±70.73 ng/L、140.3±165.2 ng/L、122.1±129.6 ng/L、76.59±59.86 ng/L和120.1±179.2 ng/L;40～55岁年龄段中,雌二醇水平在各组分布分别为：102.2±63.36 ng/L、 161.1±154.5 ng/L、164.0±20.6 ng/L、148.1±152.6 ng/L、148.3±122.5 ng/L和76.86±68.13 ng/L,同一年龄段的各组间雌二醇水平分布不具有统计学差异(P>0.05)。2.Elisa结果显示,雌二醇水平在对照组与Ⅰ型子宫内膜癌组按同一年龄配对比较：P=0.8338,无统计学意义。结论：Ⅰ型子宫内膜癌及癌前病变患者血清雌激素水平并不高于内膜正常妇女。提示可能存在其他机制参与内膜癌的发生发展。第二部分：巨噬细胞浸润与Ⅰ型子宫内膜癌及内膜增生性病变的相关性分析目的：检测巨噬细胞在Ⅰ型子宫内膜癌及癌前病变中的浸润情况,分析二者间的相关性。方法：收集正常及增生性病变子宫内膜组织共140例：包括增殖期、分泌期、单纯型增生、复杂型增生子宫内膜各20例,不典型增生子宫内膜、Ⅰ型子宫内膜癌各30例,CD68免疫

关键词： TAMs I型子宫内膜癌雌激素敏感性雌激素受体α 白细胞介素-17

基于磁共振指导的宫腔镜精准一步电切诊断早期子宫内膜癌可疑肌层浸润的价值

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复旦学报（医学版） 2023年第3期50卷 345-353页

作者：郝萌昕宁程程马凤华朱勤陶祥罗雪珍张宏伟陈晓军复旦大学附属妇产科医院妇科上海200011 复旦大学附属妇产科医院放射科上海200011 复旦大学附属妇产科医院病理科上海200011 复旦大学附属妇产科医院宫颈科上海200011

目的开发一种基于MRI指导的宫腔镜精准一步电切评估早期子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)影像学疑似子宫肌层浸润(myometrialinvasion,MI)的综合方案,评估其诊断价值,探讨影像学可疑肌层浸润对保育治疗结局的影响。方法纳入65例有保... 详细信息

目的开发一种基于MRI指导的宫腔镜精准一步电切评估早期子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)影像学疑似子宫肌层浸润(myometrialinvasion,MI)的综合方案,评估其诊断价值,探讨影像学可疑肌层浸润对保育治疗结局的影响。方法纳入65例有保留生育功能需求的早期内膜癌患者,其中41例经MRI检查排除肌层浸润(参照组),24例提示可疑肌层浸润并进行病灶定位,通过宫腔镜下一步电切术(整体切除内膜病灶、下方基底层和3~5 mm肌层)进行病理检查。病理排除肌层浸润的患者,接受保育治疗,其临床特征和保育治疗结局与参照组进行对比。结果利用基于MRI指导的宫腔镜精准一步电切的诊断方案,24例疑似肌层浸润的患者中6例经电切病理证实肌层浸润,纳入MI组,接受手术治疗;余18例电切病理未见肌层浸润证据的患者被纳入非MI组,接受保育治疗。非MI组的累积完全缓解率在治疗早期与参照组无明显差异,在保育治疗第8个月(27.8%vs.61.0%,P=0.024)和第18个月(82.5%vs.94.8%,P=0.037)低于参照组。非MI组完全缓解后随访12个月的累积复发率高于参照组(50.0%vs.0,P<0.001),3例非肌层浸润复发患者经再次保育治疗后全部再次完全缓解。非MI组和参照组的妊娠率差异无统计学意义,非MI组有1例成功妊娠并足月分娩。结论MRI指导下的宫腔镜精准一步电切联合病理检查是综合评估早期内膜癌肌层浸润的有效手段,与MRI评估相比,帮助了约75%的患者得以保留生育能力,但临床对待这类病例应当谨慎诊治、密切随访。

关键词：磁共振成像(MRI) 子宫内膜癌(EC) 宫腔镜子宫肌层浸润(MI)

再探《朝花夕拾》的“显与隐”——寻迹鲁迅1926年的文学行为

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上海文化 2024年第3期 4-15页

作者：程程云南大学文学院

一、由“草”而“花”的隐衷:从“朝花”的隐喻谈起1927年4月30日鲁迅编定《野草》,5月1日开始整理载于《莽原》的《旧事重提》,并改名为《朝花夕拾》。由“野草”而“旧事”而“朝花”,以下问题有待理清:其一,名称变化的动因。野草的... 详细信息

一、由“草”而“花”的隐衷:从“朝花”的隐喻谈起1927年4月30日鲁迅编定《野草》,5月1日开始整理载于《莽原》的《旧事重提》,并改名为《朝花夕拾》。由“野草”而“旧事”而“朝花”,以下问题有待理清:其一,名称变化的动因。野草的特点是“根本不深,花叶不美,然而吸取露,吸取沉死人的血和肉,各各夺取它的生存。当它生存时,还将遭践踏,将遭删刈,直至于死亡而腐朽”^(2),而朝花则是“带露折花,色香自然要好得多,但我不能够”^(3)。

关键词：《朝花夕拾》《野草》显与隐文学行为野草《莽原》隐衷

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高为杰《春花之舞》的创作手法与意象表达

音乐创作 2024年第3期 123-135页

作者：孙程程首都师范大学音乐学院

长笛奏鸣曲《春花之舞》(1962),是高为杰先生学生时代的主要作品之一,是作曲家早期由变音体系组织音高结构的典型之作。文章对作品的整体音乐结构、音高结构、音乐材料及组织手法进行了分析,以阐述作曲家在创作中如何运用五声性音调素... 详细信息

长笛奏鸣曲《春花之舞》(1962),是高为杰先生学生时代的主要作品之一,是作曲家早期由变音体系组织音高结构的典型之作。文章对作品的整体音乐结构、音高结构、音乐材料及组织手法进行了分析,以阐述作曲家在创作中如何运用五声性音调素材与变音体系技法相结合,描绘出春花之舞多彩绚丽的美妙景象。

关键词：高为杰《春花之舞》泛调性变音体系民族风格旋律意象表达

基于PathSim的MOOCs知识概念推荐模型

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计算机科学与探索 2024年

作者：祝义居程程郝国生江苏师范大学计算机科学与技术学院江苏省教育信息化工程技术研究中心高安全系统的软件开发与验证技术工业和信息化部重点实验室(南京航空航天大学)

大规模开放在线课程提供大规模开放式在线学习平台，为推进现代教育发挥关键作用。然而，减少用户学习盲区和改善用户体验方面的研究仍具有挑战性：（1）交互数据稀疏；（2）难以扩展到大型推荐任务上；（3）用户需求不单由用户喜好决... 详细信息

大规模开放在线课程提供大规模开放式在线学习平台，为推进现代教育发挥关键作用。然而，减少用户学习盲区和改善用户体验方面的研究仍具有挑战性：（1）交互数据稀疏；（2）难以扩展到大型推荐任务上；（3）用户需求不单由用户喜好决定，还受到不同教师、课程影响；（4）以统一的方式对课程学习事件中不同类型实体及关系进行建模并不妥靠。基于此，本文引入相关性度量，依据全图结构信息计算各边权重，提出采用相关性度量算法PathSim（Path-based similarity）进行邻域采样的知识概念推荐模型PathSimSage（Path-based similarity sampler and aggregate）。各实体间相关性得分可在本地离线计算，将神经网络与传播过程分离，保证神经网络的堆叠层数和传播过程的独立性，大幅减少模型所需训练时间。在公开的MoocCube数据集上进行了综合实验，PathSimSage降低了不相关的信息甚至噪声的影响，解决随机游走采样所引发的高度节点偏差问题，并在一定程度上缓解了过平滑效应。

关键词：大规模开放在线课程图神经网络个性化课程推荐图卷积基于元路径的子图相似性度量

基于CSES和Swarm观测的地震电离层等离子体异常研究

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基于CSES和Swarm观测的地震电离层等离子体异常研究

作者：韩程程防灾科技学院

学位级别：硕士

地震,作为地球自然界最具破坏性的自然灾害之一,不仅给人们的生命财产带来巨大损失,也会对社会经济和环境造成沉重打击。因此,开展地震相关科学预测、监测和预警工作至关重要。随着科技的进步,特别是空间探测技术的发展,越来越多的地震... 详细信息

地震,作为地球自然界最具破坏性的自然灾害之一,不仅给人们的生命财产带来巨大损失,也会对社会经济和环境造成沉重打击。因此,开展地震相关科学预测、监测和预警工作至关重要。随着科技的进步,特别是空间探测技术的发展,越来越多的地震震前异常在电离层被观测到,地震监测预测研究已不局限于地面观测。2018年2月,我国成功发射了地震电磁监测试验卫星(即张衡一号01星,CSES),是中国第一颗专门用于地震观测研究以及地球物理场测量的天基平台。特有的高度和地方时为探索该时空区域内的电离层物理特征,以及地震相关电离层异常现象及机理提供了丰富且长期稳定的观测资料。欧洲航天局在2013年发射的Swarm卫星星座与CSES同期在轨,并且搭载有与CSES相似的地磁场和等离子体探测载荷,为研究电离层的空间动态变化提供了更加全面的观测数据。前期研究表明,电离层等离子体原位观测数据对于地震有非常敏感的响应,学者们记录到大量的震前异常现象。目前CSES-01运行已六年多,基于其电子密度(Ne)观测数据的地震相关异常的系统性的研究还未见报道。本文利用CSES卫星的朗缪尔探针(LAP)载荷观测的电子密度(Ne)数据,对全球57个6.8级以上浅源(震源深度≤100km)地震以及中国15个6级以上地震进行震例分析和统计研究,同时在典型震例CSES数据研究的基础上,联合Swarm卫星观测数据开展立体观测分析。首先利用CSES电子密度观测数据,选取3个典型震例,利用重访轨道分析法研究了震前的异常变化:对于2021年8月12日棉兰老岛附近海域地震,在震前13天和震前12天,震中西北方向Ne异常扰动变化明显升高,在地震当天,震中西南方向Ne扰动变化升高;2020年8月19日印尼苏门答腊岛南部海域地震,在震前11天和震前7天,震中西北方向均有Ne异常变化扰动幅度升高现象;2023年2月6日土耳其地震,在震前10天,震中西北方向Ne扰动变化升高。同时,联合Swarm星座观测数据,利用快速扰动分析方法对这些典型震例进行分析,研究发现:棉兰老岛附近海域地震,在震前13天、震前12天和地震当天记录到了与地震有关的异常;印尼苏门答腊岛南部海域地震,在震前11天和震前7天,Swarm观测数据均有异常出现;土耳其地震在震前10天也记录到了异常现象。其次,利用CSES和Swarm观测数据对三个震例开展震前异常现象的时空立体分布研究,结果表明:在CSES观测到异常现象一定的时空范围内,Swarm卫星在大多数情况下也记录到了相似的异常,但由于CSES和Swarm卫星的轨道高度、地方时等的不同,其异常时空分布有差异,通过这些差异可以看出异常现象可以分布在震中周围460～520km高度范围内,可以持续几个小时。在震例分析的基础上,总结了CSES地震电子密度异常分析流程和判别标准。并利用CSES观测数据对2018年8月到2023年3月之间全球发生的6.8级以上地震(共57个)以及中国大陆6级以上地震(共15个)进行了统计分析。研究发现:(1)震级越大,地震出现异常现象越多;(2)震中东侧异常明显高于震中西侧,北半球异常多分布于震中以南方向,南半球异常多分布于震中以北方向;(3)地震当天、震前2天、震前7天、震前11天几个时间范围内异常出现频次较高;(4)对于中国大陆五年来发生的6级以上地震(共15个):Ne的异常现象多发生在震中西南方向,震前5天异常出现频次最高,此外,震前9天-震前5天有连续异常现象。研究结果表明,CSES和Swarm的Ne能够在研究与地震相关的电离层扰动中发挥基础作用,并且得到统计意义上的可靠性。地震前电离层异常的发生与震级、地理位置(包括陆地与海洋地震)及南北半球位置密切相关,震前异常现象会沿着磁力线方向传播,数据分析结果为理解地震如何影响电离层提供了线索,并且与岩石圈-大气-电离层耦合(LAIC)模型的定性分析一致。本项研究不仅有助于增进我们对地震形成和发展过程中等离子体行为的理解,还能为基于卫星星座的地震电离层研究以及其在防灾减灾中的实际应用提供宝贵的参考资料,具有重要的研究意义。

关键词： CSES Swarm 电子密度地震等离子体异常

sRNA rli82分子特征及其对单核细胞增生李斯特菌环境应激和生物被膜形成的调控作用

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农业生物技术学报 2022年第5期30卷 990-998页

作者：季春辉郭蕴王立霞宁程程李娜乔军孟庆玲才学鹏石河子大学动物科技学院中国兽药监察所

单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes, LM)是一种对外界环境具有广泛适应性的人兽共患革兰氏阳性菌。为了解sRNA rli82对LM环境应激及生物被膜(biofilm, BF)的调控作用。本研究以LM EGD-e基因组为模板，扩增sRNA rli82，并利... 详细信息

单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes, LM)是一种对外界环境具有广泛适应性的人兽共患革兰氏阳性菌。为了解sRNA rli82对LM环境应激及生物被膜(biofilm, BF)的调控作用。本研究以LM EGD-e基因组为模板，扩增sRNA rli82，并利用生物信息学分析rli82的分子特征和可能调控的潜在靶基因；通过同源重组技术构建rli82基因缺失株LM-Δrli82及回补株LM-Δrli82/rli82，比较其在不同胁迫环境下的生长情况及BF形成能力的差异，并通过qPCR检测与环境应激和BF形成相关基因的转录水平。结果显示，rli82基因全长70 bp，二级结构拥有2个大的茎环结构，其调控的潜在靶基因为肉碱转运结合蛋白(carnitine transport binding protein, opuCC)。LM-Δrli82与LM EGD-e和LM-Δrli82/rli82相比，在不同渗透压(4%和8%NaCl)处理下，LM-Δrli82环境适应能力显著增强，而在3.8%乙醇、pH4、pH9以及30℃的应激处理下环境适应能力显著降低。3株菌的BF形成能力无明显差异。qPCR显示与环境应激有关基因相对表达量显著降低，表明rli82对LM的环境应激适应能力发挥了重要的调控作用，本研究为进一步揭示sRNA rli82调控LM环境应激能力的分子机制提供了参考。

关键词：单核细胞增生李斯特菌(LM) sRNA rli82 环境应激生物被膜

sRNA rli106在单核细胞增生李斯特菌环境应激及生物被膜形成中的调控作用研究

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中国预防兽医学报 2022年第3期44卷 277-283页

作者：郭蕴季春辉王立霞宁程程李娜孟庆玲乔军才学鹏石河子大学动物科技学院新疆石河子832003 中国兽医药品监察所北京100081

单核细胞增生李斯特菌(LM)是一种重要的食源性病原菌,可适应不同的应激环境。为探究LM sRNA rli106基因的生物学功能,本研究以LM EGD-e为亲本株,通过PCR方法扩增sRNA rli106基因,并分析其分子特征;利用同源重组技术构建了LM-Δrli106基... 详细信息

单核细胞增生李斯特菌(LM)是一种重要的食源性病原菌,可适应不同的应激环境。为探究LM sRNA rli106基因的生物学功能,本研究以LM EGD-e为亲本株,通过PCR方法扩增sRNA rli106基因,并分析其分子特征;利用同源重组技术构建了LM-Δrli106基因缺失株和CLM-Δrli106基因回补株,分析比较LM EGD-e、LM-Δrli106、CLM-Δrli106在不同应激环境中的适应能力、运动性以及生物被膜(BF)形成能力,并通过qRT-PCR检测BF生成相关基因gltB和gltC的相对转录水平。结果显示,sRNA rli106基因大小为225 bp,上游序列含有-10 box和-35 box启动子核心区域,有转录调节因子CpxR的结合位点。与LM EGD-e、CLM-Δrli106相比,LM-Δrli106在42℃、5%NaCl、8%NaCl、5 mmol/L H2O2的环境应激下的适应性显著减弱,运动性无明显差异,在不同时间段的BF形成能力显著降低。qRT-PCR检测结果显示,LM-Δrli106中gltB和gltC基因的相对转录水平均有所降低。本研究结果首次表明,rli106基因在环境适应性和BF形成中发挥重要的调控作用,但不参与细菌运动性,为揭示rli106基因在LM环境适应性和BF形成中的分子调控机制奠定基础。

关键词：单核细胞增生李斯特菌 sRNA rli106 环境适应性生物被膜

美国国防人工智能战略的主题挖掘与演化特征分析

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世界科技研究与发展 2024年

作者：赵程程上海工程技术大学管理学院

面对美国国防部启动的一系列人工智能（AI）战略举措，识别美国国防AI战略主题和演化特征，认清美国国防AI战略的实质意图，能为我国国防AI战略规划提供参考。本文选取2018—2022年美国国防部正式发布的AI战略文本作为研究样本，采用非... 详细信息

面对美国国防部启动的一系列人工智能（AI）战略举措，识别美国国防AI战略主题和演化特征，认清美国国防AI战略的实质意图，能为我国国防AI战略规划提供参考。本文选取2018—2022年美国国防部正式发布的AI战略文本作为研究样本，采用非结构化文本挖掘工具，通过提炼高频词汇，挖掘出美国国防AI战略主题。同时，绘制主题词共现网络图谱，由点及面观察美国国防AI主题演变特征。研究表明，美国国防部的AI发展战略可分为战略主体、技术创新、伦理安全、战略资源、多元合作五大主题。在演化进程中，战略主体方面，形成了以AI联合中心为核心主体，联合多部门共建AI的国家防御体系。技术创新方面，从各军种自建AI作战系统演化为建立陆、海、空一体化的作战指挥控制网络。战略资源方面，数据是关键资产、人才是关键要素、资金是关键助力。伦理安全方面，从“AI伦理准则”到“负责任的人工智能（RAI）”的背后是从“体现民主价值观”到“为美国军事霸权扫清舆论障碍”。多元合作方面，对内，美国公私主体共建AI技术生态系统；对外，国防部与盟友伙伴国家联合共建全球RAI生态体系。

关键词：美国国防部人工智能战略文本挖掘主题分析演化特征