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两类非局部问题正规化解的研究

两类非局部问题正规化解的研究

作者：孟娟霞兰州理工大学

学位级别：硕士

本硕士论文的主要内容包括:第一章,首先介绍了 Kirchhoff方程和分数阶Schr(?)dinger方程的背景以及国内外研究现状;其次,简要介绍了本文的主要结果.第二章,简单介绍了本文所用到的一些记号、定义以及相关的预备知识.第三章,研究如下具... 详细信息

本硕士论文的主要内容包括:第一章,首先介绍了 Kirchhoff方程和分数阶Schr(?)dinger方程的背景以及国内外研究现状;其次,简要介绍了本文的主要结果.第二章,简单介绍了本文所用到的一些记号、定义以及相关的预备知识.第三章,研究如下具有位势的质量超临界Kirchhoff方程(?)的正规化解,其中a,b>0,V(x)是势函数,14/30,当V满足相应假设条件时,讨论了上述方程在正能量水平集上山路型解的存在性和负能量解的不存在性.其次,当质量ρ小于某个与V有关的常数时,证明了方程具有正能量的山路型解.

关键词： Kirchhoff型方程分数阶Schr?dinger方程非局部项正规化解变分法

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活性氧与组织器官纤维化

中国实验血液学杂志 2012年第5期20卷 1284-1288页

作者：孟娟霞赵明峰天津医科大学第一中心临床学院天津市第一中心医院血液肿瘤科天津300192

活性氧(ROS)是需氧细胞在代谢过程中产生的一类氧衍生的分子,主要包括超氧化物、羟自由基、烷氧基、过氧化氢、次氯酸、臭氧等。ROS可导致DNA、蛋白质等生物大分子损伤、脂质过氧化,破坏细胞的结构和功能。同时,ROS可通过多种信号途径... 详细信息

活性氧(ROS)是需氧细胞在代谢过程中产生的一类氧衍生的分子,主要包括超氧化物、羟自由基、烷氧基、过氧化氢、次氯酸、臭氧等。ROS可导致DNA、蛋白质等生物大分子损伤、脂质过氧化,破坏细胞的结构和功能。同时,ROS可通过多种信号途径参与多种致纤维化因子的信号转导,调节细胞的增殖、分化、凋亡等生理功能,并与肝纤维化、肺纤维化等多种组织纤维化疾病的发生发展有关;另外,近年来研究表明,ROS在骨髓纤维化中也可能扮演了重要的角色。因此,ROS在组织器官纤维化中发挥着不可忽视的作用。本文就ROS与常见组织器官纤维化的关系作一综述。

关键词：活性氧组织纤维化骨髓纤维化

铁过载对小鼠脾脏CD8^+ T淋巴细胞凋亡及分泌功能的影响

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中国实验血液学杂志 2016年第3期24卷 903-908页

作者：陈洁赵明峰曹小立孟娟霞邢艺贺小圆金鑫徐萍江嫣雨天津医科大学第一中心临床学院天津市第一中心医院血液科天津300192

目的:探讨铁过载对小鼠脾脏CD8^+T细胞凋亡及分泌功能的影响。方法:将40只C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、铁剂组、去铁组、抗氧化组,每组10只。腹腔注射右旋糖酐铁建立小鼠铁过载模型,观察小鼠铁负荷情况及脾脏CD8^+T淋巴细胞内可变铁... 详细信息

目的:探讨铁过载对小鼠脾脏CD8^+T细胞凋亡及分泌功能的影响。方法:将40只C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、铁剂组、去铁组、抗氧化组,每组10只。腹腔注射右旋糖酐铁建立小鼠铁过载模型,观察小鼠铁负荷情况及脾脏CD8^+T淋巴细胞内可变铁池(LIP)水平,活性氧(ROS)水平;用流式细胞术检测脾脏CD8^+T细胞比例以及IFN-γ、TNF-α、Granzyme-B和perforin细胞因子的分泌情况,Annexin/PI标记流式细胞术检测CD8^+T细胞凋亡。免疫磁珠分选小鼠脾细胞获得CD8^+T细胞,RT-PCR检测CD8^+T细胞的IFN-γ、TNF-α、G ranzyme-B、perforin、BCL-2和BAX表达。结果:脾组织铁染色及流式细胞术检测均显示脾发生铁过载。与对照组相比外周血中CD8^+T细胞中ROS明显上升(108.45±9.22 vs 187.48±5.36,P<0.01)。与对照组相比,铁过载组小鼠脾脏CD8^+T细胞比例明显降低(7.41±1.23)%vs(14.05±0.79)%,(P<0.01)。流式细胞术检测显示,与对照组相比,铁过载组小鼠脾CD8^+T细胞IFN-γ显著降低(11.62±1.99)%vs(3.77±0.84)%,(P<0.05),GranzymeB表达显著降低(11.36±1.48)%vs(5.29±1.74)%,(P<0.05);小鼠脾CD8^+T细胞中IFN-γ(×10-4)表达(10.94±0.13 vs 2.19±0.78,P<0.05)明显下降,Granzyme-B(×10-3)表达(7.70±0.75 vs 4.88±0.08,P<0.05)明显下降。与对照组相比,小鼠脾CD8^+T细胞凋亡率明显增高(11.33±0.48)%vs(2.27±0.33)%,(P<0.05);小鼠脾CD8^+T细胞中BCL-2表达(×10-3)明显下降(48.29±5.81 vs 1.17±0.21,P<0.05),BAX表达(×10-2)明显上升(13.90±2.67 vs 446.93±76.64,P<0.05)。上述铁过载对小鼠脾CD8^+T细胞的作用经去铁以及抗氧化治疗后可部分逆转。结论:铁过载可通过上调脾CD8^+T细胞内ROS进而上调BAX并下调BCL-2,增加CD8^+T细胞凋亡率,抑制CD8^+T细胞IFN-γ、Granzyme-B和蛋白的表达。经去铁以及抗氧化治疗后可部分逆转此作用。

关键词：铁过载 CD8^+T淋巴细胞氧化应激

一类分数阶薛定谔-泊松系统非平凡解的存在性

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应用数学进展 2023年第4期12卷 1704-1712页

作者：孟娟霞兰州理工大学理学院甘肃兰州

本文研究一类具有变号权的分数阶薛定谔-泊松系统非平凡解的存在性, 其中 , s, t∈(0, 1) 且 4s + 2t > 3, a(x)∈C(R3) 变号且lim|x|→∞ a(x) = a∞ . 应用山路引理, 本文得到该系统至少存在一个非平凡解.

关键词：分数阶薛定谔-泊松系统变号权非平凡解

人源化与鼠源CD19嵌合抗原受体-T细胞对急性淋巴细胞白血病细胞及其移植瘤的杀伤活性比较

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中华肿瘤杂志 2021年第8期43卷 827-832页

作者：王嘉牟男孟娟霞李新江嫣雨袁婷邓琦天津市第一中心医院血液科 300192 上海吉倍生物技术有限公司 201203

目的比较人源化CD19嵌合抗原受体(CAR)-T细胞与鼠源CD19 CAR-T细胞的功能。方法收集8名健康志愿者的外周静脉血T细胞,行人源化和鼠源CD19 CAR慢病毒感染,制备人源化和鼠源CD19 CAR-T细胞,采用细胞计数8法检测细胞增殖情况。以急性淋巴... 详细信息

目的比较人源化CD19嵌合抗原受体(CAR)-T细胞与鼠源CD19 CAR-T细胞的功能。方法收集8名健康志愿者的外周静脉血T细胞,行人源化和鼠源CD19 CAR慢病毒感染,制备人源化和鼠源CD19 CAR-T细胞,采用细胞计数8法检测细胞增殖情况。以急性淋巴细胞白血病Nalm-6细胞作为靶细胞,采用乳酸盐脱氢酶法检测对照CD^(3+)T细胞、人源化及鼠源CD19 CAR-T细胞的细胞杀伤活性。将30只Nalm-6细胞荷瘤裸鼠采用随机区组法随机分为3组,每组10只,分别经尾静脉注射人源化CAR-T细胞、鼠源CAR-T细胞和对照CD^(3+)T细胞悬液。采用流式细胞术检测内眦静脉血Nalm-6细胞占外周血细胞比例和CD19 CAR-T细胞占T细胞比例。观察裸鼠的生存时间。结果体外培养24 h,鼠源和人源化CAR-T细胞的增殖率分别为(68.50±0.93)%和(80.63±1.41)%,差异有统计学意义(t=20.353,P<0.001);共培养48 h时,分别为(91.38±1.41)%和(148.13±1.25)%,差异亦有统计学意义(t=85.364,P<0.001)。效靶比为1∶1时,共培养24 h,人源化CD19 CAR-T细胞组与鼠源CD19 CAR-T细胞组对Nalm-6细胞的杀伤活性差异无统计学意义(P=0.169);共培养48 h,人源化CD19 CAR-T细胞组对Nalm-6细胞的杀伤活性高于鼠源CD19 CAR-T细胞组(P<0.01)。效靶比为4∶1时,共培养24和48 h,人源化CD19 CAR-T细胞组对Nalm-6细胞的杀伤活性均高于鼠源CD19 CAR-T细胞组(均P<0.01)。CAR-T细胞治疗第7天,人源化CD19 CAR-T细胞组、鼠源CAR-T细胞组裸鼠外周血中Nalm-6细胞比例下降至最低;21 d后,鼠源CAR-T细胞组裸鼠体内Nalm-6细胞比例高于人源化CAR-T细胞组(P_(21 d)=0.001,P_(28 d)<0.001,P_(35 d)<0.001)。人源化CD19 CAR-T细胞组和鼠源CAR-T细胞组裸鼠外周血中CAR-T细胞比例均于CAR-T细胞治疗第7天达到峰值,人源化CD19 CAR-T细胞组高于鼠源CAR-T细胞组(P_(7 d)=0.002)。鼠源CAR-T细胞组裸鼠外周血中CAR-T细胞于第14天消失,人源化CAR-T细胞组裸鼠外周血中CAR-T细胞至第21天消失。鼠源CAR-T细胞组和人源化CD19 CAR-T细胞组裸鼠的中位生存时间分别为42和63 d,差异有统计学意义(χ^(2)=15.382,P<0.001)。结论人源化CD19 CAR-T细胞比鼠源CD19 CAR-T细胞增殖能力强、对急性淋巴细胞白血病细胞的杀伤活性高、体内存留时间长,用于急性淋巴细胞白血病的临床疗效可能会优于鼠源CD19 CAR-T细胞。

关键词：急性淋巴细胞白血病鼠源人源化嵌合抗原受体-T细胞杀伤活性

改良细胞输注法降低CD19嵌合抗原受体T细胞治疗相关发热非溶血性输血反应临床观察

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中华内科杂志 2019年第9期58卷 668-668,669-672页

作者：王嘉邓琦穆娟江嫣雨孟娟霞李玉明天津市第一中心医院血液科 300192

目的探讨改良的嵌合抗原受体(CAR)T细胞输注法降低治疗相关的发热非溶血性输血反应(FNHTR)发生率的有效性及安全性。方法纳入2017年2月—2018年10月天津市第一中心医院血液科CD19 CAR-T治疗临床试验病例69例。改良CAR-T细胞输注法的试验... 详细信息

目的探讨改良的嵌合抗原受体(CAR)T细胞输注法降低治疗相关的发热非溶血性输血反应(FNHTR)发生率的有效性及安全性。方法纳入2017年2月—2018年10月天津市第一中心医院血液科CD19 CAR-T治疗临床试验病例69例。改良CAR-T细胞输注法的试验组(38例)CAR-T细胞培养成熟后以生理盐水重悬细胞,添加人血白蛋白2 mg/1×106 CAR-T细胞,终体积20 ml,静脉推注;对照组(31例)以100 ml生理盐水重悬细胞,静脉输注。观察改良输注法对CAR-T细胞体内增殖率、治疗相关FNHTR发生率、细胞因子释放综合征(CRS)级别、细胞因子释放及疗效的影响。结果(1)试验组FNHTR发生率低于对照组[21.1%(13/38)比87.1%(27/31),P=0.000]。(2)试验组CAR-T细胞输注后第4、7、14、21天的外周血CAR-T细胞比例与对照组相比,差异无统计学意义(P=0.801、0.071、0.095、0.588)。(3)试验组与对照组的CRS分级的差异无统计学意义(P=0.767);试验组与对照组输注CAR-T细胞后第4、7、14、21天的外周血白细胞介素-2受体(IL-2R)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNFα)水平的差异均无统计学意义。(4)试验组CRP水平在第4和7天低于对照组,差异有统计学意义(P=0.026,0.007)。(5)试验组与对照组中急性淋巴细胞白血病(ALL)与非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者各疗效层次构成比的差异均无统计学意义(ALL,P=0.842;NHL,P=0.866)。结论改良CD19 CAR-T细胞输注法可有效降低治疗相关FNHTR发生率,而对CAR-T细胞的体内增殖、CRS发生率、严重级别及CAR-T细胞疗效无明显影响。

关键词：嵌合抗原受体T细胞白蛋白发热非溶血性输血反应

高亲和力人源化CD19 CAR-T细胞对Raji细胞株体外、体内杀伤活性研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2019年第9期39卷 662-667页

作者：孟娟霞牟男杨振兴王嘉李新江嫣雨袁婷邓琦天津市第一中心医院血液科 300192 上海吉倍生物技术有限公司 201203

目的通过体内、外试验比较人源化及鼠源化CD19 CAR-T细胞对Raji细胞株的不同杀伤活性。方法收集8例拟行CD19 CAR-T治疗的淋巴瘤患者外周血,作为外周血单个核细胞(PBMC)、鼠源与人源化CD19 CAR-T细胞培养的T细胞来源。CCK-8法检测细胞增... 详细信息

目的通过体内、外试验比较人源化及鼠源化CD19 CAR-T细胞对Raji细胞株的不同杀伤活性。方法收集8例拟行CD19 CAR-T治疗的淋巴瘤患者外周血,作为外周血单个核细胞(PBMC)、鼠源与人源化CD19 CAR-T细胞培养的T细胞来源。CCK-8法检测细胞增殖、LDH法检测细胞杀伤活性;BALB/c雌性裸鼠Raji荧光细胞株成瘤,活体成像技术观察裸鼠体内瘤体变化;流式细胞术检测细胞转染率及裸鼠体内CAR-T细胞比例。结果两组CAR-T细胞转染率差异无统计学意义,其增殖活性于培养24 h人源化组细胞高于鼠源组,差异无统计学意义(P=0.104),48 h人源化CAR-T细胞增殖活性明显高于鼠源组(P=0.009)。杀伤活性检测,设定不同效靶比(1∶1, 4∶1),作用24 h两种CAR-T对靶细胞的杀伤活性差异无统计学意义(P=0.102和P=0.095);48 h时不同效靶比人源化CD19 CAR-T细胞的杀伤活性高于鼠源组,差异有统计学意义(P=0.005和P=0.008),其杀伤活性均高于PBMC对照组。尾静脉注射细胞治疗Raji荷瘤裸鼠后14 d,鼠源和人源化CAR-T组裸鼠体内瘤体均缩小,对照组裸鼠瘤体增大,治疗21 d,鼠源组开始出现瘤体增大,而人源化组无明显变化。鼠源组裸鼠于25 d全部死亡,而人源化组裸鼠于31 d开始死亡。裸鼠体内CD19 CAR-T细胞检测示两组裸鼠均于输注后7 d达峰值,然人源化组细胞高于鼠源组(P4 d=0.001,P7 d=0.000,P14 d=0.003),鼠源组CAR-T细胞于21 d消失,人源化CAR-T细胞至35 d消失;生存期分析,对照组于治疗后20 d全部死亡,鼠源组裸鼠于治疗后25 d全部死亡,人源化组裸鼠于治疗后53 d全部死亡。结论人源化与鼠源CD19 CAR-T细胞相比,其增殖活性强、杀伤活性高、体内存留时间长,提示人源化CD19 CAR-T在B细胞淋巴瘤治疗的临床疗效将优于鼠源CD19 CAR-T。

关键词：鼠源人源 CD19 CAR-T细胞 Raji细胞株杀伤活性

CD19嵌合抗原受体T细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤患者效果不佳的因素分析

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中华医学杂志 2020年第8期100卷 593-598页

作者：肖霞袁婷孟娟霞江嫣雨曹雅青李青孙瑞赵明峰天津医科大学研究生院天津300070 天津市第一中心医院血液科天津300192

目的:分析CD19嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤患者疗效不佳的因素。方法:招募自2017年2月至2019年1月就诊于天津市第一中心医院血液科的34例复发难治B细胞淋巴瘤患者进行研究。患者均接受CD19 CAR-T细胞治疗,评估其... 详细信息

目的:分析CD19嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤患者疗效不佳的因素。方法:招募自2017年2月至2019年1月就诊于天津市第一中心医院血液科的34例复发难治B细胞淋巴瘤患者进行研究。患者均接受CD19 CAR-T细胞治疗,评估其疗效、分析疗效不佳的因素以及不良反应。结果:34例复发难治B细胞淋巴瘤患者输注CD19 CAR-T细胞后,总有效率为58.8%(20/34),完全缓解率为41.2%(14/34)。有效组共20例,疗效不佳组14例。两组患者CD19 CAR-T细胞输注数量分别为8.6(5.0~12.7)×10^6/kg和9.7(5.8~15.0)×10^6/kg(P=0.654);外周血检测CAR-T细胞扩增数量,有效组和疗效不佳组CD19 CAR-T细胞占T淋巴细胞百分比中位数分别为10.28%(3.92%~44.16%)和4.05%(0.92%~28.63%),有效组比疗效不佳组CAR-T细胞扩增的比例更高,两者差异无统计学意义(P=0.371)。单因素方法分析两组疗效不佳因素,提示具有巨块型肿物是影响CD19 CAR-T细胞疗效的不利因素(P=0.001)。应用logistic回归多因素分析,结果显示具有巨块型肿物特征仍然是患者CD19 CAR-T细胞疗效不佳的独立预后因素(P=0.005,OR=0.039)。34例复发难治B细胞淋巴瘤患者输注CD19 CAR-T后,70.6%(24/34)患者发生不同程度的不良反应,主要为细胞因子释放综合征(CRS),出现发热的中位时间为输注后第3天(第0~11天),其中16例为1级CRS,7例为2级CRS,1例为3级CRS,经过糖皮质激素以及对症支持治疗后均好转。结论:CD19 CAR-T细胞疗法在CD19+B细胞淋巴瘤治疗中有一定效果,具有巨块型肿物特征可能是应用CAR-T疗效不佳的因素。

关键词：嵌合抗原受体T细胞 B细胞淋巴瘤疗效细胞因子释放综合征

急性B淋巴细胞白血病自体CD19 CAR-T制备中CD19 CAR转入体系残留白血病细胞的体外研究

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中华血液学杂志 2021年第2期42卷 140-145页

作者：刘美静穆娟袁婷崔蕊孟娟霞江嫣雨李玉明邓琦天津医科大学一中心临床学院天津市第一中心医院血液科300192

目的分析复发/难治性急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)自体CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)制备过程中,培养体系中残留白血病细胞导致CD19 CAR转入白血病细胞的特征和体外杀伤研究。方法①收集30例接受CD19 CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL... 详细信息

目的分析复发/难治性急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)自体CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)制备过程中,培养体系中残留白血病细胞导致CD19 CAR转入白血病细胞的特征和体外杀伤研究。方法①收集30例接受CD19 CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL患者及6例健康志愿者外周血单个核细胞(PBMC);②流式细胞术分析R/R B-ALL患者PBMC经CD3磁珠分选后及体外培养过程中体系白血病细胞残留情况;③患者及健康志愿者PBMC CD3+T细胞转染CD19 CAR及CD22 CAR慢病毒,制备CD19 CAR-T、CD22 CAR-T细胞;④复苏Nalm-6细胞株,CD19 CAR慢病毒转染Nalm-6细胞,制备CD19 CAR-Nalm-6细胞,同时转染患者原代ALL细胞;⑤流式细胞术检测转染率;⑥CCK-8法检测细胞增殖;⑦乳酸脱氢酶(LDH)法检测CD19 CAR-T、CD22 CAR-T细胞对Nalm-6细胞及CD19 CAR-Nalm-6细胞杀伤活性。结果①30例接受CD19 CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL患者中,2例CD3+T细胞中发现3.32%、2.04%的白血病细胞残留,随体外培养时间延长,在培养第4天,白血病细胞完全消失。②体外培养中CD19 CAR-Nalm-6细胞增殖率高于Nalm-6细胞。③效靶比为1∶1且共培养24、48、72 h,CD19 CAR-T细胞对Nalm-6细胞的杀伤活性高于CD19 CAR-Nalm-6细胞;与CD19 CAR-T细胞相比,CD22 CAR-T细胞对CD19 CAR-Nalm-6细胞的杀伤活性更高。④相同效靶比情况,单独应用CD22 CAR-T细胞对CD19 CAR-Nalm-6细胞的杀伤活性高于CD19 CAR-T联合CD22 CAR-T细胞。结论CD19 CAR-T细胞制备过程中培养体系残留白血病细胞可能会导致CD19 CAR被引入白血病细胞中而导致CD19 CAR-T细胞治疗失败,在细胞制备过程中需要检测培养体系中白血病细胞的残留情况。CD22 CAR-T细胞治疗可作为上述情况的挽救治疗措施之一。

关键词：急性B淋巴细胞白血病嵌合抗原受体T细胞转染杀伤活性