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云南省疟疾报告病例恶性疟原虫pfKelch13基因多态与青蒿素耐药性的遗传关联性分析

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云南省疟疾报告病例恶性疟原虫pfKelch13基因多态与青蒿素耐药性...

作者：孙艾明大理大学

学位级别：硕士

【研究目的】了解云南省恶性疟原虫分离株PfKelch13基因多态及其分子流行病学特征;对恶性疟原虫分离株的PfKelch13基因突变与青蒿素耐药性间的关联程度进行间接评估,为云南省恶性疟原虫青蒿素耐药性分子监测标志提供进一步的理论依据。... 详细信息

【研究目的】了解云南省恶性疟原虫分离株PfKelch13基因多态及其分子流行病学特征;对恶性疟原虫分离株的PfKelch13基因突变与青蒿素耐药性间的关联程度进行间接评估,为云南省恶性疟原虫青蒿素耐药性分子监测标志提供进一步的理论依据。【研究方法】(1)收集2013年1月-2015年12月,经确诊的云南省恶性疟疾报告病例血样202份,2009年1月-2012年12月经确诊的缅甸籍恶性疟疾病例血样384份;青蒿琥酯耐药性体内受试对象为:年龄20岁、2周内无抗菌药服药史或/和抗疟药史的缅甸籍恶性疟疾病例,接受青蒿琥酯耐药性体内测试。(2)参照QIAamp DNA Mini Kit疟原虫DNA提取试剂盒说明书,提取疟原虫基因组DNA,巢氏PCR扩增PfKelch13基因kelch结构域,对测序基因片段的单倍型及期望杂合度(He)、基因多态系数(H)和群体间遗传分化指数(Fst)进行分析;构建PfKelch13基因kelch结构域单倍型中介网络图,对云南省及缅甸籍病例恶性疟原虫分离株类群间的遗传背景进行分析。(3)统计学方法分析恶性疟原虫分离株PfKelch13基因kelch结构域突变型与青蒿素治疗失败之间的关联性。(4)参照QIAamp DNA Mini Kit疟原虫DNA提取试剂盒说明书提取疟原虫基因组DNA,PCR扩增Pfhrp2基因的exon2区,并进一步对PCR扩增出的阳性产物进行测序;对测序基因片段的单倍型及期望杂合度(He)、基因多态系数(H)和群体间遗传分化指数(Fst)进行分析,构建Pfhrp2基因exon2区单倍型中介网络图,对云南省及缅甸籍恶性疟原虫分离株Pfhrp2基因exon2区类群间的遗传背景进行分析。【结果】(1)本研究中云南省疟疾报告病例PfKelch13基因kelech结构域DNA序列中,单倍型共有13种,He为0.0481,错义突变序列占34.7%(66/190),在16、446和676等10个位点发生单位点突变,F446I的突变率最高,为25.3%(48/190);缅甸籍病例PfKelch13基因kelech结构域DNA序列中,单倍型共有19种,He为0.0440,错义突变序列占58.8%(114/194),在446、76和492等12个位点发生单位点突变,F446I的突变率最高,为43.3%(84/194)。(2)本研究中云南及缅甸籍病例PfKelch13基因kelech结构域的遗传分化指数Fst=0.0410(P<0.05),群体内、群体间的变异分别占95.90%和4.10%,且各类群内的单倍型中介网络图均显示“星状”布局。(3)研究中,以缅甸籍病例推算的青蒿素耐药性与PfKelch13基因kelech结构域446位点突变的OR值为1.640(95%CI:1.284.095)、与PfKelch13基因kelech结构域12种位点突变的OR值为1.840(95%CI:1.412.398)。(4)本研究中云南疟疾报告病例与缅甸籍病例Pfhrp2基因exon2区的遗传分化指数Fst=0.0047(P<0.05),两类群间遗传变异微弱、几乎无分化,且两类群内的单倍型中介网络图并未显示出明显的地理域聚类分支。【结论】(1)云南省疟疾报告病例与缅甸籍病例恶性疟原虫PfKelch13基因kelch结构域具有多态性。(2)云南省疟疾报告病例与缅甸籍病例的恶性疟原虫分离株类群在PfKelch13基因kelch结构域上的分化程度低,具有相似的遗传背景。(3)以缅甸籍病例推算的青蒿素耐药性产生与PfKelch13基因kelech结构域446位点突变的OR值为1.640(95%CI:1.284.095)、与12种位点突变的OR值为1.840(95%CI:1.412.398),以缅甸籍病例分离株推算出的PfKelch13基因突变与青蒿素耐药性产生的遗传关联程度适用于云南报告病例的恶性疟原虫类群。(4)云南省疟疾报告病例与缅甸籍病例的恶性疟原虫分离株类群在Pfhrp2基因exon2区的分化程度低,具有相似的遗传背景。

关键词：恶性疟原虫 PfKelch13基因多态性关联性

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高等数学上

2014年

作者：王顺凤吴亚娟孙艾明杨阳编

本书根据编者多年的教学实践与教改经验，结合教育部高教司颁布的本科非数学专业理工类、经济管理类《高等数学课程教学基本要求》编写而成。本书包括与函数与极限、一元微积分、多元微积分、无穷级数、常微分方程等内容。本书突出基本... 详细信息

ISBN: (数字)9787564150327

ISBN: (纸本)9787564150327

本书根据编者多年的教学实践与教改经验，结合教育部高教司颁布的本科非数学专业理工类、经济管理类《高等数学课程教学基本要求》编写而成。本书包括与函数与极限、一元微积分、多元微积分、无穷级数、常微分方程等内容。本书突出基本概念基本公式与理论知识的应用，全书结构……

关键词：高等数学

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五对角线矩阵的逆特征值问题

大学数学 2005年第6期21卷 66-70页

作者：蔡茜龚维强孙艾明南京审计学院应用数学系南京210029 南京电子工程研究所南京210007 南京信息工程大学数学系南京210044

研究了由两个或三个有序的特征值和特征向量来构造规范五对角线矩阵的逆特征值问题,并给出了问题的解的表达式和一些具体的数值例子.

关键词：规范五对角线矩阵不可约矩阵 Jacobi矩阵特征值和特征向量

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高等数学习题课教程下 1

2016年

作者：王顺凤吴亚娟孟祥瑞杨阳孙艾明编

本书根据编者多年的教学实践与教改经验，结合教育部教司颁布的本科非教学专业理工类……

ISBN: (数字)9787564163617

ISBN: (纸本)7564163617

本书根据编者多年的教学实践与教改经验，结合教育部教司颁布的本科非教学专业理工类……

关键词：高等数学高等学校教学参考资料

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复线性系统

大学数学 2003年第3期19卷 82-83页

作者：孙艾明胡琴安徽大学数学系合肥230039

讨论两维复常系统解的结构 ,并给出复解曲线几个很好的性质 .

关键词：流形复常系统环面复解曲线周期解

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微分系统的结构稳定性与双曲性

宿州教育学院学报 2003年第2期6卷 71-72页

作者：孙艾明丁胜盛立人安徽大学数学系安徽合肥230039

本文首先引进微分系统结构稳定性的概念,并给出了结构稳定十分简单的充要条件。

关键词：结构稳定系统双曲系统稳定指数拓扑等价拓扑共轭

云南恶性疟病例疟原虫Pfhrp2基因序列多态性分析

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中国血吸虫病防治杂志 2016年第4期28卷 411-417页

作者：董莹孙艾明陈梦妮徐艳春毛祥华邓艳杨恒林云南省寄生虫病防治所、云南省疟疾研究中心、云南省虫媒传染病防控研究重点实验室普洱665000 大理大学基础医学院

目的：分析云南省恶性疟病例疟原虫虫株的富组氨酸蛋白Ⅱ（Histidine？rich protein？2，HRPⅡ）基因（Pfhrp2）序列的多态性，为研究疟原虫抗原基因缺失奠定基础。方法搜集2012年8月-2015年9月云南省恶性疟现症病例的滤纸血样和相关信... 详细信息

目的：分析云南省恶性疟病例疟原虫虫株的富组氨酸蛋白Ⅱ（Histidine？rich protein？2，HRPⅡ）基因（Pfhrp2）序列的多态性，为研究疟原虫抗原基因缺失奠定基础。方法搜集2012年8月-2015年9月云南省恶性疟现症病例的滤纸血样和相关信息，用PCR技术扩增血样中恶性疟原虫Pfhrp2基因exon2区并测序，测序成功序列与AY816237、AY816240、AY816301参比序列比对；用Mega 5.04分析Pfhrp2基因exon2区序列多态性，计算序列间保守位点、遗传距离等；根据氨基酸序列间遗传距离绘制聚类树状图。结果共收集云南省15个州（市）的恶性疟现症病例血样218份，病例感染来源地包括云南本地、非洲、缅甸等流行区。其中155份Pfhrp2基因exon2区扩增阳性和测序成功，编码氨基酸数在115～298之间，平均为239.7 aa，非洲（239.9 aa）、缅甸（239.5 aa）、云南（241.6 aa）感染虫株的氨基酸残基均数差异无统计学意义（F=0.025，P＆gt;0.05）。所有氨基酸残基序列均以12型重复作为结尾，以1型、2型重复为起始，比例各占98.1%（152/155）和1.9%（3/155），2型重复次数最多，为12.9次。155条Pfhrp2基因exon2区DNA序列的同源位点为894 bp，保守位点占20.8%（186/894），变异位点占78.2%（699/894），非洲虫株序列间遗传距离为0.000～0.741，缅甸为0.000～0.948，云南为0.000～0.750。所有155条序列按氨基酸序列大小聚类成3个大类，同一个层级的序列具有近似的序列长度和氨基酸重复类型。结论云南省恶性疟现症病例所感染疟原虫的Pfhrp2基因exon2区存在高度多态性，恶性疟原虫株主要按Pfhrp2基因exon2区的氨基酸序列长度进行聚类。

关键词：恶性疟恶性疟原虫富组氨酸蛋白Ⅱ Pfhrp2基因多态云南省 Histidine-rich protein Ⅱ(HRP II)

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中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2016年第4期34卷 339-345页

作者：孙艾明董莹陈梦妮徐艳春邓艳毛祥华王剑大理大学病原与媒介生物研究所普洱分部普洱665000 云南省寄生虫病防治所云南省疟疾研究中心云南省虫媒传染病防控研究重点实验室普洱665000

目的分析云南省恶性疟现症病例中恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）K13基因kelch结构域的序列多态性，为掌握云南省恶性疟青蒿素耐药性提供依据。方法 2013年1月-2015年12月，从云南省16个州（市）收集恶性疟现症病例的滤纸血样和... 详细信息

目的分析云南省恶性疟现症病例中恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）K13基因kelch结构域的序列多态性，为掌握云南省恶性疟青蒿素耐药性提供依据。方法 2013年1月-2015年12月，从云南省16个州（市）收集恶性疟现症病例的滤纸血样和相关信息，通过流行病学调查判定其感染来源，根据中国疾病预防控制信息系统疫情登记确认病例发现地。使用巢式PCR扩增恶性疟原虫K13基因kelch结构域并测序，与恶性疟原虫标准株3D7（PF3D7_1343700）序列进行比对。使用Mega 5.04分析序列多态，计算序列间变异位点、遗传距离等，计算氨基酸突变位点构成比并进行χ^2检验。结果 2013-2015年共收集恶性疟现症病例血样202例，190例为输入性病例，12例为云南本地感染病例，各年的病例构成比分别为30.7％（62/202）、34.2％（69/202）和35.1％（71/202），呈逐年增多趋势。192例血样K13基因kelch结构域巢式扩增阳性，190例测序成功，66例存在K13基因错义突变，突变率为34.7%（66/190）。各年的突变病例检出构成比分别为40.9%（27/66）、37.9%（25/66）和21.2%（14/66），呈逐年减少趋势。共检出F446I、A578S、N458Y、P574L、A676D、G449A、C469Y、V566I、E556D和S16L等10种突变型，突变率最高的为F446I，占72.7%（48/66）。F446I突变型在18~56岁、农民、感染地为东南亚等病例中的检出比例分别为58.3%（28/48）、70.8%（34/48）和91.7%（44/48），高于同组其他病例的41.7%（20/48）、29.2%（14/48）和8.3%（4/48）（χ2=4.633、5.556、5.152，P＜0.05）。190例K13基因kelch结构域的同源性片段为248 bp，其中保守位点占94.8％（235/248），变异位点占5.2％（13/248），简约信息位点占2.0％（5/248），单态位点占3.2％（8/248）。190例DNA序列间遗传距离为0.000~0.036，平均为（0.001±0.001）。结论云南省恶性疟现症病例的K13基因kelch结构域存在10种突变型，以F446I位点突变最常见。

关键词：恶性疟原虫青蒿素耐药性基因多态分析云南省

云南省恶性疟原虫氯喹及青蒿素抗性相关基因的联合突变分析

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中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2017年第3期35卷 202-208页

作者：董莹孙艾明邓艳陈梦妮徐艳春毛祥华云南省寄生虫病防治所云南省疟疾研究中心云南省虫媒传染病防控研究重点实验室普洱665000 大理大学基础学院大理671000

目的分析云南省恶性疟原虫抗氯喹转运蛋白(Plasmodium falciparum chloroquine resistant transporter,Pfcrt)基因和青蒿素抗性相关(K13)基因的联合突变特性。方法收集2012年8月-2015年12月寄生虫病防治信息管理系统登记和报告的云南省... 详细信息

目的分析云南省恶性疟原虫抗氯喹转运蛋白(Plasmodium falciparum chloroquine resistant transporter,Pfcrt)基因和青蒿素抗性相关(K13)基因的联合突变特性。方法收集2012年8月-2015年12月寄生虫病防治信息管理系统登记和报告的云南省恶性疟病例滤纸血样和流行病学史等相关信息,提取疟原虫DNA,巢式PCR扩增恶性疟原虫Pfcrt基因exon2区和K13基因kelch结构域并测序,测序序列与2655199、PF3D7_1343700参比序列进行比对,用MEGA 5.04、Arlequin 3.01软件分析Pfcrt基因exon2区、K13基因kelch结构域的单倍型、单倍型间期望杂合度(He)及其群体间的遗传分化指数(Fst)等,用Network 4.6.0软件制作单倍型中介网络进化图,采用Epi Data 3.1软件建立数据库,SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。结果共收集恶性疟病例血样234份,Pfcrt基因exon2区、K13基因kelch结构域巢式PCR扩增产物同时成功测序192份。其中,云南省本地感染病例血样12份,自非洲、缅甸感染的病例血样分别为30和150份。218份血样的Pfcrt基因exon2区DNA序列有7种单倍型,He为0.238 5,错义突变序列占83.0%(181/218),72~76位点呈单重突变(CVMNT)、双重突变(SVMNT)、三重突变(CVIET)的比例分别为1.8%(4/218)、6.4%(14/218)和74.8%(163/218),7种单倍型以氯喹敏感型CVMNK为起始,再按单重、双重及三重突变的路径逐步进化。192份血样的K13基因kelch结构域DNA序列有21种单倍型,He为0.044 9,错义突变序列占35.9%(69/192),在16、446、676等9个位点均只发生单重突变,F446I的突变率最高,为25.0%(48/192),21种单倍型的中介网络图显示"星状"布局。云南省本地恶性疟原虫种群与缅甸种群间的Fst最小,为0.020 3。Pfcrt基因的氯喹敏感型CVMNK血样中,K13基因kelch结构域位点突变的比例为20.6%(7/34),氯喹抗性型CVMNT、CVIET血样中的检出比例分别为1/4和36.4%(51/140)。结论云南省疫情报告病例中恶性疟原虫的氯喹、青蒿素相关抗性基因的联合突变率为27.1%,且青蒿素抗性基因突变型之间可能存在种群扩张模式。

关键词：云南省恶性原疟虫氯喹抗性青蒿素抗性氯喹转运蛋白基因青蒿素抗性相关基因联合突变分析