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全反式维甲酸（All-trans Retinoic Acid,ATRA）临床上已经被应用于治疗急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia,APL）,并取得了很好的疗效,初治的APL的患者完全缓解率达90%。然而,完全缓解后的患者几乎普遍发生对ATRA代... 详细信息

全反式维甲酸（All-trans Retinoic Acid,ATRA）临床上已经被应用于治疗急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia,APL）,并取得了很好的疗效,初治的APL的患者完全缓解率达90%。然而,完全缓解后的患者几乎普遍发生对ATRA代谢增强,这主要是因为系统的细胞色素P450酶介导的ATRA代谢增强,再次服用ATRA的患者,ATRA被迅速代谢为4-羟基ATRA,进而代谢失活,使ATRA对APL失去治疗作用。研究发现,对ATRA的4位进行改造,可抑制ATRA在体内的快速代谢,维持体内ATRA的药理浓度,达到分化诱导肿瘤细胞的目的。通过计算机辅助药物设计,以RARα为受体模板,运用Gold对接软件,对新设计的化合物进行分子对接。通过分子对接评分进行分析,4位为芳香基团的ATRA类化合物评分较高,通过改变芳香取代基上基团的电性效应和立体效应考察这些改变对活性的影响。根据上述设计思想,在ATRA的4位引入苄胺基、苄氧基和各种取代苯胺基,设计并合成了22个4-取代全反式维甲酸类化合物（sfy-l～sfy-22）。均为未见文献报道的新化合物,其结构经H-NMR和MS确证。采用台盼蓝法和氮蓝四唑法以ATRA为阳性对照药,以白血病细胞NB4为测试肿瘤细胞株,对部分目标化合物进行了体外抗肿瘤活性评价,并初步讨论了该类化合物的构效关系。

关键词： ATRA 细胞色素P45O酶代谢计算机辅助药物设计合成

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