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作者：孙汶齐中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

癌症(cancer)是威胁人类健康的主要疾病,蒽环类药物的问世提供了对抗癌症的有效手段。随着蒽环类药物作为化疗一线药物在临床广泛使用,其对患者的心功能影响逐渐显现出来,目前蒽环类药物的不可逆性心脏毒性作用已经被广泛证实。然而心... 详细信息

癌症(cancer)是威胁人类健康的主要疾病,蒽环类药物的问世提供了对抗癌症的有效手段。随着蒽环类药物作为化疗一线药物在临床广泛使用,其对患者的心功能影响逐渐显现出来,目前蒽环类药物的不可逆性心脏毒性作用已经被广泛证实。然而心脏毒性作用规律尚不清楚,有效干预手段也比较缺乏。本研究旨在使用超声分层应变技术探索蒽环类药物心肌损伤规律,并在此基础上开发基于超声靶向爆破技术(UTMD)联合外泌体递药的心脏保护策略。目的1.使用超声分层应变技术探索蒽环类药物心脏损伤规律,为建立早期预测心脏毒性超声指标提供线索。2.探讨UTMD联合外泌体增强核酸药物心脏靶向递送的可行性。3.探索UTMD联合外泌体递送mi R-21对蒽环类药物心脏毒性损伤的保护效应。方法1.临床样本分析化疗心脏损伤的超声影像特点纳入唐都医院115例接受蒽环类药物治疗的患者,采集患者化疗前及不同化疗周期常规超声数据。对符合分析要求的患者使用Eco PAC工作站脱机分析心脏常规收缩和舒张功能,并分析心肌应变数据。根据患者6月或12月后出现心脏损伤的情况,将患者分为有损伤和无损伤组。统计分析两组不同参数的差异,ROC曲线分析不同化疗周期各指标预测化疗损伤的价值。***的靶向递送可行性将Di R或Di I荧光染料标记的外泌体尾静脉注射入8周龄C57小鼠体内,3小时后安乐死小鼠,使用小动物活体成像仪和共聚焦显微镜观察主要器官和组织的外泌体荧光分布情况,确定外泌体递送效率。为探讨UTMD促进外泌体靶向递送效率,将100μl临床用声诺维超声造影剂于外泌体注射前、后、或同时经尾静脉注入小鼠体内。随后,使用低频超声功率8W,在心脏等感兴趣部位照射不同时间。统计分析UTMD促进外泌体靶向递送的效率。***联合外泌体递送mi RNA对心脏的保护作用选取8周龄C57小鼠构建蒽环类药物心脏毒性损伤模型,按照5 mg/kg剂量腹腔注射盐酸多柔比星,每周为1疗程,共进行四次化疗。在化疗开始前及化疗结束后使用小动物超声诊断仪检查小鼠心脏常规收缩和舒张功能。使用电穿孔方法将mi R-21装载进入外泌体,电穿孔电压为700V,脉冲电穿五次。化疗心脏损伤模型小鼠接受外泌体治疗,分别为对照外泌体组,mi R-21外泌体组,单纯UTMD组,UTMD联合mi R-21外泌体组。UTMD超声处理所用功率为8W,照射时间为1 min。使用小动物超声诊断仪检测心脏功能,探讨UTMD联合外泌体对蒽环类药物心脏毒性损伤的保护作用。结果1.化疗心脏损伤超声影像指标变化排除失访、更换化疗方案、未按规定进行超声检查的患者后,最后纳入数据完整患者共27例。常规超声指标左室射血分数(LVEF)等在化疗早期变化不大,预测价值有限。而应变变化较LVEF更加敏感。心肌三层结构中,心内膜层应变变化更为显著。ROC曲线分析表明诊断早期化疗心脏损伤以化疗T3周期GLS(endo)值-19.35为截断值,灵敏度为80%,特异度为90.9%;以T2周期GLS(endo)相对基线下降2.25为截断值,灵敏度为86.4%,特异度的为80%;以T2周期GLS(endo)相对基线变化率下降8.94%为截断值,灵敏度为86.4%,特异度为80%。提示化疗早期疗程心内膜下心肌整体长轴应变GLS(endo)的变化可以一定程度预测化疗结束后心脏损伤发生情况。***可增强靶向递送效率研究发现小鼠尾静脉注射外泌体后,外泌体主要富集在肝脏、脾脏等网状内皮组织,心脏、脂肪等部位分布很少。使用UTMD处理后,外泌体在原本分布较少的心脏、脂肪等部位分布明显增加,且原本分布较多的肝脏部位也可以进一步增加分布。结果表明UTMD可以有效增加外泌体在目标部位的靶向富集。同时时间处理长短研究发现,短时间的超声照射就足以达到增强外泌体靶向递送效果,可以避免因作用时间过长导致的组织声波能量损伤。研究还发现UTMD的效应具有时间依赖性,1小时后则不能增强外泌体靶向递送,进一步证明该策略的安全性。***联合外泌体递送mi R-21减轻化疗心脏毒性损伤UTMD联合外泌体可以向化疗受损心脏高效递送mi R-21,增加心脏miR-21表达,显著改善化疗心脏损伤,是潜在的化疗心脏损伤保护策略。结论1.蒽环类药物心脏损伤过程中,心脏内膜层长轴整体应变GLS(endo)变化最大,疗程早期GLS(endo)对化疗损伤具有一定预测价值。***技术联合外泌体可以有效提高外泌体在心脏等脏器的靶向递药。***技术联合外泌体靶向心脏递送mi R-21对蒽环类药物化疗心脏损伤具有明显的保护效应,是潜在的保护策略。

关键词：蒽环类化疗药心脏毒性应变成像外泌体靶向递药

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超声BI-RADS分类联合血浆外泌体miRNA在乳腺肿块良恶性鉴别诊断中的应用

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中国超声医学杂志 2021年第12期37卷 1340-1344页

作者：周永刚孙汶齐邢长洋袁丽君金京兰空军军医大学唐都医院超声诊断科

目的探讨超声BI-RADS分类(BI-RADS-US)联合血浆外泌体miRNA-494(miR-494)对乳腺肿块良恶性的诊断价值。方法选取预行乳腺肿块病理活检患者59例作为研究对象,对患者分别采用BI-RADS-US分类、血浆外泌体miR-494水平及联合评估进行良恶性... 详细信息

目的探讨超声BI-RADS分类(BI-RADS-US)联合血浆外泌体miRNA-494(miR-494)对乳腺肿块良恶性的诊断价值。方法选取预行乳腺肿块病理活检患者59例作为研究对象,对患者分别采用BI-RADS-US分类、血浆外泌体miR-494水平及联合评估进行良恶性性质判断,并与穿刺活检后病理结果对比分析。结果 59例乳腺肿块患者,其中恶性41例,良性18例。BI-RADS-US分类(截断点为3/4a级)对乳腺肿块性质的诊断灵敏度和特异度分别为97.6%与5.5%;应用血浆外泌体miR-494水平诊断时,AUC(ROC曲线下面积)=0.726(P<0.01),以5.119×10作为截断点,其灵敏度和特异度分别为46.3%与94.4%;将BI-RADS-US分类联合血浆外泌体miR-494诊断良恶性乳腺肿块,灵敏度和特异度分别为92.7%与77.8%。结论 BI-RADS-US联合血浆外泌体miR-494可增强乳腺肿块良恶性的鉴别效能。

关键词：乳腺肿瘤 BI-RADS-US 血浆外泌体 miRNA 联合诊断

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乳腺癌化疗相关心脏毒性的机制及其评估

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中华乳腺病杂志（电子版） 2020年第3期14卷 168-172页

作者：孙汶齐袁丽君空军军医大学第二附属医院超声医学科西安710038

乳腺癌是威胁女性生命健康的主要肿瘤,在中国城乡女性中发病率高.多种治疗方式大大提高了乳腺癌患者的生存率,化疗成为乳腺癌治疗中的一种重要手段.随着乳腺癌化疗药物的大量使用,药物不良反应的问题逐渐凸显,其中心脏毒性严重影响患者... 详细信息

乳腺癌是威胁女性生命健康的主要肿瘤,在中国城乡女性中发病率高.多种治疗方式大大提高了乳腺癌患者的生存率,化疗成为乳腺癌治疗中的一种重要手段.随着乳腺癌化疗药物的大量使用,药物不良反应的问题逐渐凸显,其中心脏毒性严重影响患者的生活质量.影像学评估因为其无创、便捷的特点已经成为心脏功能评估的重要手段.利用影像学检查早期发现乳腺癌化疗相关心脏损伤,为早期干预提供依据,成为影像科医师亟待解决的重要课题.笔者就乳腺癌化疗心脏毒性的相关研究及心脏损伤的评估方式进行总结,以期为乳腺科及影像科医师提供参考.

关键词：乳腺肿瘤化学疗法,辅助心室功能诊断

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环磷酰胺致小鼠心脏功能损伤超声评价及其与血清外泌体miRNA的相关性

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中华医学超声杂志（电子版） 2018年第6期15卷 469-472页

作者：侯广立袁丽君石瑞静赵联璧李者龙孙汶齐空军军医大学唐都医院超声诊断科西安710038

目的分析环磷酰胺心脏毒性小鼠模型血清外泌体miRNA的改变,为更准确的评估环磷酰胺导致心脏功能损伤的程度提供新方法。方法选用7~8周龄的C57BL/6小鼠,随机分为对照组和环磷酰胺组2组。环磷酰胺组小鼠给予环磷酰胺100 mg/(kg·周),根据... 详细信息

目的分析环磷酰胺心脏毒性小鼠模型血清外泌体miRNA的改变,为更准确的评估环磷酰胺导致心脏功能损伤的程度提供新方法。方法选用7~8周龄的C57BL/6小鼠,随机分为对照组和环磷酰胺组2组。环磷酰胺组小鼠给予环磷酰胺100 mg/(kg·周),根据临床化疗方案,连续腹腔注射2周后,休息1周,再连续注射2周,共5周;对照组小鼠腹腔注射等量0.9%氯化钠溶液。第5周进行小鼠心脏超声检查,测量或计算左心室射血分数(LVEF)、短轴缩短率(FS)、左心室等容舒张期时间(IVRT)及Tei指数,同时行血清外泌体候选miRNA的q-PCR检测。采用t检验比较环磷酰胺组与对照组小鼠LVEF、FS、IVRT、Tei指数、血清外泌体miRNA表达量。结果与对照组小鼠比较,环磷酰胺组小鼠LVEF、FS均降低[0.62±0.05 vs 0.72±0.06,(28.00±3.10)%vs(35.10±4.95)%],且差异均有统计学意义(t=3.591,P=0.003;t=3.453,P=0.004);Tei指数、IVRT均升高[0.71±0.17 vs 0.59±0.14,(27.42±8.42)ms vs(23.40±6.70)ms],但差异无统计学意义。与对照组小鼠比较,环磷酰胺组小鼠血清外泌体中mi R-133a-3p、mi R-146a-5p表达增高(1.931±1.460 vs 0.072±0.077,1.895±1.059 vs 0.790±0.296),且差异均有统计学意义(t=4.072,P=0.001;t=3.168,P=0.006);mi R-30c-5p、mi R-99a-5p表达差异无统计学意义(0.870±0.327 vs0.530±0.670,0.404±0.134 vs 0.714±0.404)。结论 C57BL/6小鼠腹腔注射环磷酰胺能够引起心脏功能明显损伤,心脏功能受损小鼠血清外泌体中mi R-133a-3p和mi R-146a-5p表达增高,使其有望成为诊断环磷酰胺心脏功能受损新的血清标志物。

关键词：环磷酰胺心室功能,左创伤和损伤超声检查外泌体 miRNA 小鼠

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肠道菌群紊乱参与顺铂相关心脏毒性及恶病质

肠道菌群紊乱参与顺铂相关心脏毒性及恶病质

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中国超声医学工程学会第十四届全国超声心动图学术会议

作者：赵联璧邢长洋侯广利石瑞静李者龙周雪莹孙汶齐袁丽君空军军医大学唐都医院超声诊断科

目的心血管并发症是化疗常见副作用,大大影响化疗患者的预后以及生活质量。肠道微生物在营养代谢和心血管功能中发挥着重要的作用。本研究拟利用小鼠模型探讨肠道菌群在顺铂化疗中的改变及其干预在改善顺铂心脏毒性的作用。方法 C57B16/... 详细信息

目的心血管并发症是化疗常见副作用,大大影响化疗患者的预后以及生活质量。肠道微生物在营养代谢和心血管功能中发挥着重要的作用。本研究拟利用小鼠模型探讨肠道菌群在顺铂化疗中的改变及其干预在改善顺铂心脏毒性的作用。方法 C57B16/J小鼠注射顺铂3mg/kg或6mg/kg,每周注射一次,持续3周,构建顺铂治疗小鼠模型。在此基础上,选取6mg/kg处理组,进一步进行化疗联合抗生素小鼠模型构建,在接受顺铂处理的同时在饮用水中添加青霉素,万古霉素,或青霉素+万古霉素(抗生素处理组小鼠饮用水中均按每天每公斤体重1mg抗生素的比例配置)。化疗后补充乳酸杆菌小鼠模型模型在接受顺铂处理同时接受PBS或乳酸杆菌组(注射顺铂两天后给予200μl乳酸杆菌悬液胃饲,每日1次,共三周)。连续记录各组小鼠体重。通过16S rRNA测序分析肠道菌群物种的丰度和分布。采用VisualSonics Vevo 2100小动物超声仪,线阵探头,频率为40MHz,检测指标包括短轴EF,FS,e/a。使用实时定量PCR技术检测各组小鼠心脏及内脏脂肪组织炎性因子的表达。应用Graphpad prism 7.0进行统计分析,组间差异用ANOVA分析或是独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果与对照组小鼠比较,注射顺铂组小鼠体重显著降低,超声心动图评价心脏整体功能明显下降,左室收缩功能指标短轴EF,FS,舒张功能指标e/a均明显减低。肠道菌群16S rRNA测序显示,与对照组小鼠比较,注射顺铂组小鼠肠道菌群发生显着变化,在细菌门水平上厚壁菌门比例显著降低,在细菌属水平上乳酸杆菌比例降低,而幽门螺旋杆菌比例增高。同时注射顺铂组小鼠较对照组小鼠心脏和内脏脂肪组织中炎性因子高表达。化疗联合抗生素小鼠较对照组肠道菌群丰度明显下降,但在体重、心脏收缩、舒张功能无明显改善。对注射顺铂小鼠进行乳酸杆菌补充后,体重以及EF、FS、e/a等心脏功能评价指标较对照组均有所恢复,心脏及内脏脂肪组织炎性因子较未补充乳酸杆菌组低表达。结论微生物菌群失调在顺铂相关毒性作用中的作用,而补充乳酸杆菌对心脏功能和系统代谢有益。

关键词：肿瘤心脏毒性肠道菌群恶病质

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外泌体在心血管功能调控中的多重角色:致病因子、诊断标志物和药物递送载体

外泌体在心血管功能调控中的多重角色:致病因子、诊断标志物和药...

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中国超声医学工程学会第十四届全国超声心动图学术会议

作者：袁丽君周雪莹李者龙石瑞静孙汶齐侯广立赵联璧邢长洋空军军医大学唐都医院超声医学科

目的探讨多种心血管损伤条件下不同组织来源外泌体的变化,及其在心血管损伤中扮演的作用,为相关心血管损伤的诊断和防治提供参考。方法通过糖尿病孕鼠模型、高脂饮食模型、化疗药物诱导心脏损伤等制作心血管损伤模型;利用小动物超声及...

目的探讨多种心血管损伤条件下不同组织来源外泌体的变化,及其在心血管损伤中扮演的作用,为相关心血管损伤的诊断和防治提供参考。方法通过糖尿病孕鼠模型、高脂饮食模型、化疗药物诱导心脏损伤等制作心血管损伤模型;利用小动物超声及组织学检测分析小鼠心脏功能;分离小鼠不同组织及血浆外泌体,通过RNA-seq分析检测外泌体内小核酸的改变;通过外泌体示踪及功能检测,分析不同状态下不同组织来源外泌体在体内各组织的分布及其对心血管功能的影响;通过分析血浆外泌体候选miRNA表达与超声心脏功能的相关性探讨外泌体及其miRNA作为心脏功能辅助诊断标志物的可能性。结果全身各主要脏器均有活跃的外泌体分泌,上述外泌体主要进入肝脏、脾脏、肺脏等网状内皮系统,同时也有少部分进入心脏、脂肪等器官;而且同源器官的外泌体对相同或相似器官有一定的倾向性。超声微泡靶向爆破可以显著增加外泌体在靶器官的聚集,为外泌体介导的基因治疗提供了依据。正常组织外泌体,如胎盘、脂肪来源的外泌体通过作用于重要的代谢器官,如肝脏、脂肪等,发挥心脏保护作用;而糖尿病、肥胖等疾病条件下,上述外泌体的保护作用消失甚至有害。基因表达和生物信息学分析发现,外泌体的上述功能改变与外泌体中基因表达有关。初步相关性分析发现,血清外泌体miRNA的表达谱可以反映心脏功能损伤情况。结论外泌体在心血管功能调控中扮演多重角色,不同组织来源的外泌体既可能直接作用于心血管系统,也可能通过影响全身多个脏器,最终影响心血管功能,在心血管功能受损中扮演致病因子的作用;这些致病因子具有潜在的作为诊断标志物的作用。受损心脏同样会释放外泌体入血,对心血管功能具有标识作用。另一方面,生理条件下的胎盘、脂肪等组织的外泌体具有一定的心血管保护功能,可为外泌体改造防治心血管损伤提供重要参考。

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非均匀间歇采样转发干扰对脉内捷变雷达影响分析

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系统工程与电子技术 2024年第5期46卷 1544-1554页

作者：孙宗正刘智星肖国尧齐晗廷全英汇西安电子科技大学电子工程学院陕西西安710071 北京无线电测量研究所北京100854

脉内频率捷变雷达通过自身“主动”抗干扰特性,利用传统间歇采样转发干扰的不连续性和周期性的特点,结合抗干扰算法,可以有效抑制间歇采样转发干扰。为提高干扰机对脉内频率捷变雷达的干扰效能,本文提出采用非均匀间歇采样转发干扰对脉... 详细信息

脉内频率捷变雷达通过自身“主动”抗干扰特性,利用传统间歇采样转发干扰的不连续性和周期性的特点,结合抗干扰算法,可以有效抑制间歇采样转发干扰。为提高干扰机对脉内频率捷变雷达的干扰效能,本文提出采用非均匀间歇采样转发干扰对脉内频率捷变雷达进行干扰,首先对截获到的脉内频率捷变雷达信号通过时频脊线提取与小波变换进行参数估计,获取子脉冲宽度,然后根据子脉冲宽度约束干扰参数,构造非均匀间歇采样转发干扰。理论分析和结果表明,通过非均匀间歇采样转发使得脉内频率捷变雷达在时频域等多域难以抑制干扰,极大地提升了干扰机的干扰能力。

关键词：电子对抗脉内频率捷变时频脊线小波变换非均匀间歇采样转发干扰干扰参数

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冷镱原子光钟绝对频率测量及相关跃迁研究的进展

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仪器仪表学报 2024年第2期45卷 2-16页

作者：齐启超金涛韫彭成权孙常越徐信业华东师范大学精密光谱科学与技术国家重点实验室上海200241

光学原子钟的稳定度和不确定度都已全面进入小数10-18量级,是目前最精密的时间频率测量工具之一。光学原子钟已在精密测量和基础物理研究等尖端科研领域展现出潜力,并有望重新定义时间单位“秒”。镱原子光钟因其独特的能级优势而成为... 详细信息

光学原子钟的稳定度和不确定度都已全面进入小数10-18量级,是目前最精密的时间频率测量工具之一。光学原子钟已在精密测量和基础物理研究等尖端科研领域展现出潜力,并有望重新定义时间单位“秒”。镱原子光钟因其独特的能级优势而成为了目前世界上发展最成熟、研究最广泛的光钟之一。镱原子钟跃迁的绝对频率测量和镱原子相关跃迁光谱的精密测量具有重要意义。综述了冷镱原子光钟的钟跃迁6s 21 S 0-6s6p 3P 0能级绝对频率测量的国内外进展,并介绍以7.3×10^(-16)的不确定度测量镱原子钟跃迁绝对频率的实验,测量值为518295836590863.30±0.38 Hz。综述了利用已完成绝对频率测量的镱原子光钟为基准,对镱原子的649,770和1389 nm抽运光的对应跃迁绝对频率进行精密测量的结果。

关键词：镱原子光学原子钟绝对频率测量精密光谱精密测量

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内脏脂肪来源外泌体在肥胖相关心血管损伤中的作用

内脏脂肪来源外泌体在肥胖相关心血管损伤中的作用

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中国超声医学工程学会第十四届全国超声心动图学术会议

作者：周雪莹赵联璧石瑞静李者龙韦梦影孙汶齐杨国栋袁丽君第四军医大学唐都医院超声诊断科第四军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室

目的肥胖及相关心血管并发症的发病率不断增加,给全球公众健康带来了严峻挑战。内脏脂肪组织沉积被认为是肥胖相关心血管疾病的独立危险因素。然而,肥胖内脏脂肪组织影响心血管功能的确切机制尚不清楚。外泌体是细胞间信息交流的重要方...

目的肥胖及相关心血管并发症的发病率不断增加,给全球公众健康带来了严峻挑战。内脏脂肪组织沉积被认为是肥胖相关心血管疾病的独立危险因素。然而,肥胖内脏脂肪组织影响心血管功能的确切机制尚不清楚。外泌体是细胞间信息交流的重要方式,参与多种心血管生理和病理过程。有证据表明脂肪组织是循环外泌体miRNA的重要来源,且可以调节远隔组织的基因表达。本研究中,我们探讨了在肥胖的背景下,来自内脏脂肪的外泌体及其miRNA对心血管功能的影响。方法 6周龄雄性C57BL/6小鼠分别进行高脂饮食饲养和正常饮食饲养,定期监测小鼠体重。提取小鼠内脏脂肪外泌体,通过电镜检查,粒径分析及蛋白电泳对提取的外泌体进行鉴定。提取正常饮食和高脂饮食小鼠内脏脂肪的外泌体,通过RNA测序系统分析外泌体所携带的miRNA及其功能。荧光染料DiR或DiI标记外泌体,分别通过小动物活体成像及组织切片共聚焦检查,追踪外泌体的体内分布。使用VisualSonics Vevo2100小动物心脏超声仪进行小鼠超声心动图检查,评估肥胖对小鼠心血管功能的影响。通过基因工程改构外泌体膜蛋白Lamp2b,探讨增强外泌体心脏靶向性的可能性。结果饲养16周后,与正常饮食组相比,高脂饮食组小鼠体重显著增加,小鼠肥胖模型建立成功。超声心动图检查提示,肥胖小鼠收缩功能及舒张功能比正常饮食小鼠减弱。取小鼠心脏行组织病理检查,结果显示,肥胖小鼠心肌细胞肥大。另一方面,内脏脂肪能够分泌大量的外泌体且荧光成像结果显示上述外泌体能够循环进入心脏等组织。进一步的miRNA测序结果表明,肥胖小鼠和正常小鼠的内脏脂肪外泌体所携带的miRNA存在广泛的差异,其中许多差异表达的miRNAs与心血管功能密切相关。外泌体膜蛋白Lamp2b融合蛋白片段X后,显著增强其心脏靶向性,为高效干预外泌体途径提供了优选策略。结论肥胖小鼠内脏脂肪来源的外泌体可能是肥胖相关的心血管功能障碍的重要参与者,对关键miRNA的进一步功能验证将为肥胖相关心血管疾病的风险评估及防治提供新的思路和靶点。

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“1+2”科研助理模式的实践探索

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医学研究杂志 2024年第6期53卷 191-195页

作者：孙汶雯中国医学科学院/北京协和医学院群医学及公共卫生学院 100730

群医学是一门涵盖多学科的交叉学科,涉及医学、哲学、社会学等相关领域。设置科研助理岗位不仅可以拓宽毕业生就业机会,还能促进科研项目的落实及发展。在群医学学科建设中设置科研助理岗位,有助于提升参与者的竞争力、缓解就业压力、... 详细信息

群医学是一门涵盖多学科的交叉学科,涉及医学、哲学、社会学等相关领域。设置科研助理岗位不仅可以拓宽毕业生就业机会,还能促进科研项目的落实及发展。在群医学学科建设中设置科研助理岗位,有助于提升参与者的竞争力、缓解就业压力、增强科技创新活动能力以及职业生涯规划的积极作用。同时,需要探索适合学科发展的科研助理培养新模式,培养科研-管理复合型人才,推动国家创新驱动发展。

关键词：学科建设科研助理群医学

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