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雌激素合成、代谢相关基因和DNMTs单核苷酸多态性与中国汉族女性...

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作者：孙敏英南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景和目的：乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一。全世界每年约有1000,000人患病,占女性新增恶性肿瘤的20%左右,400,000人死于乳腺癌。与西方发达国家相比,中国女性乳腺癌的发病率总体稍低,但随着经济和社会的飞速发展以及生活方式... 详细信息

研究背景和目的：乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一。全世界每年约有1000,000人患病,占女性新增恶性肿瘤的20%左右,400,000人死于乳腺癌。与西方发达国家相比,中国女性乳腺癌的发病率总体稍低,但随着经济和社会的飞速发展以及生活方式的西化,我国乳腺癌发病率在不断升高且发病年龄呈现年轻化的趋势。在一些发达城市,如上海、北京、天津、等地,乳腺癌年发病率已超过50/100,000,上海年发病率高达到52.98/100,000,年平均增长速度比欧美发达国家还高出1～2个百分点,跃居妇女恶性肿瘤发病率的第一位或第二位,对女性的身心健康构成严重威胁。按照当前的趋势,预计到2021年,我国女性乳腺癌的发病率将达到85.3/100,000,乳腺癌已成为我国肿瘤防治计划实施重点之一。乳腺癌是一种异质性肿瘤,其发生发展是遗传背景、体内激素水平、免疫状态、生理条件、生活习惯、环境等多因素、多步骤综合作用的结果。在相同的生活环境下,并不是所有女性都会发生乳腺癌,这与不同个体之间遗传背景的差异有关,即个体对乳腺癌的易感性不同。与肿瘤易感性密切相关的基因即为易感基因。在妇女中开展针对乳腺癌易感基因检测,建立适合中国女性的乳腺癌易感基因和多态性位点数据库,可以为乳腺癌高危人群的早期筛查以及个体化预防和治疗奠定基础。随着染色体连锁分析、候选基因突变筛查及关联分析等技术和方法的应用,许多与乳腺癌相关的遗传易感基因已得到逐步证实,这些基因大致分为三类：高外显率易感基因,如BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN、STK11、CDH1等,这类基因在人群中的变异率相对较低但与乳腺癌患病风险高度相关,携带者的患病风险与普通人相比,乳腺癌的患病风险可提高5-10倍;中外显率易感基因,如ATM、CHEK2、PALB2、BRIP等,这类基因在人群中变异率中等,可使乳腺癌的患病风险提高2-4倍;低外显率易感基因,如FGFR2、ESR1、TOX3、LSP1、 MAP3K1、RAD51L1等,其在人群中的变异率较高,但患病风险度相对偏低,比值<1.5。目前,备受关注的全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)主要是针对众多低外显率易感基因上的大量单核苷酸多态性(Singlenucleotide polymorphism, SNP)位点进行的。SNP主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异形成的DNA序列多态性,在人群中的变异频率大于1%,包括碱基的转换、颠换、缺失和插入,但转换和颠换最为常见,是人类最常见的遗传变异形式,占所有已知多态性的90%以上。大量研究发现,SNP是疾病易感性、药物敏感性等生物性状(表型)差异的重要遗传学基础。基因组SNPs具有数量多、分布广、适于快速、大规模筛查等优点,决定了它更适合于遗传性和复杂性疾病的遗传检测以及基于群体的基因识别等方面的研究,从而成为继限制性酶切片断长度多态性(restriction fragment length polymorphism, RFLP)和微卫星多态性(microsatellite polymorphism)之后的第三代遗传标志,也是易感基因引起肿瘤易感性的表现方式之一。因此SNP的相关研究将会为疾病的个体化诊断、预防和治疗提供重要数据基础和理论依据。除遗传背景外,体内雌激素水平是公认的乳腺癌危险因子。乳腺癌是一种雌激素依赖性肿瘤,其发生与体内雌激素水平升高或激素暴露时间的延长高度相关,许多其它乳腺癌危险因素也都是直接或间接通过雌激素产生作用。体内激素水平的高低取决于其合成与代谢的动态变化,雌激素的合成与代谢是由一系列生物酶催化完成的,包括与合成相关的碳链裂解酶(CYP11A1)、17α-羟化酶(CYP17)、芳香化酶(CYP19)、17β-羟基甾体脱氢酶(17β-HSD)、甾体硫酸酯酶(STS)以及与代谢相关的细胞色素P4501B1(CYP-1B1)、CYP1A1、CYP1A2.CYP3A4.儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)等。而雌激素只有通过与其受体ER结合才能发挥生物学功能。因此,参与激素合成与代谢的生物酶以及雌激素受体的编码基因发生变异会影响其编码产物的活性和其功能,从而影响乳腺癌的发生和发展,而国内关于这方面的研究数据相对缺乏。DNA甲基化是最经典的表观遗传学调控方式之一,它是指DNA复制完成后,在DNA甲基转移酶(DNA Methyltransferase,DNMT)的催化作用下,将S-腺苷甲硫氨酸(SAM)上的甲基基团转移到DNA分子的胞嘧啶碱基或腺嘌呤碱基上的过程,但DNA的序列不发生变化。DNA甲基化在细胞增殖与分化、DNA与蛋白质相互作用、组织特异性基因表达、维持细胞正常功能等方面发挥重要作用。研究表明,DNA甲基化水平的异常会直接影响胚胎发育并诱发多种疾病甚至肿瘤的发生。哺

关键词：乳腺癌雌激素 DNMT 单核苷酸多态性(SNP)

X染色体连锁凋亡抑制蛋白的表达、纯化及多抗血清的制备

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中国免疫学杂志 2011年第S1期27卷 1180-1183,1187页

作者：马瑞娟孙敏英杨学习徐伟文南方医科大学生物技术学院广州510515

目的:纯化原核表达载体表达的XIAP重组蛋白并制备多抗血清。方法:将重组蛋白原核表达载体Pet30a(+)/XIAP转化大肠杆菌表达菌株BL21(DE3)感受态细胞,1 mmol/L的IPTG诱导重组蛋白表达。离心收集菌体后结合使用溶菌酶、冻融和超声破碎的方... 详细信息

目的:纯化原核表达载体表达的XIAP重组蛋白并制备多抗血清。方法:将重组蛋白原核表达载体Pet30a(+)/XIAP转化大肠杆菌表达菌株BL21(DE3)感受态细胞,1 mmol/L的IPTG诱导重组蛋白表达。离心收集菌体后结合使用溶菌酶、冻融和超声破碎的方法裂解菌体,用含2 mol/L和4 mol/L尿素的结合缓冲液洗涤包涵体去除部分杂蛋白,随后用含8 mol/L尿素的结合缓冲液变性溶解剩余包涵体沉淀。用Ni-NTA柱通过亲和层析纯化重组蛋白且目的蛋白用含8 mol/L尿素的洗脱缓冲液洗脱,收集样品透析复性。以纯化的重组蛋白为抗原免疫BALB/c小鼠,应用ELISA方法检测抗血清的效价。结果:成功构建人XIAP重组蛋白原核表达载体且目的蛋白以包涵体形式表达,分子量约54 kD,与预期的一致,经包涵体洗涤、变性溶解,亲和层析及分步透析复性获得纯度达90%以上的重组蛋白,ELISA结果显示其抗血清的效价为1∶50 000。结论:成功构建人XIAP表达载体以及纯化重组蛋白,免疫小鼠制备多抗血清,为进一步研究XIAP的功能、研制诊断试剂奠定了基础。

关键词： XIAP 原核表达纯化包涵体抗血清

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广州市基本医疗和基本公共卫生融合情况分析

中国公共卫生 2021年第12期37卷 1797-1799页

作者：王畅刘慧孙敏英黎金荣林伟权林国桢广州市疾病预防控制中心广东510440

目的了解广东省广州市基本医疗和基本公共卫生融合情况,为进一步推进广州市医防融合提供科学依据。方法于2019年12月—2020年1月采用便利抽样方法抽取广州市11个区开展国家基本公共卫生服务项目工作的7416名基层医疗卫生机构医务人员进... 详细信息

目的了解广东省广州市基本医疗和基本公共卫生融合情况,为进一步推进广州市医防融合提供科学依据。方法于2019年12月—2020年1月采用便利抽样方法抽取广州市11个区开展国家基本公共卫生服务项目工作的7416名基层医疗卫生机构医务人员进行网络问卷调查。结果广州市最终有效调查的7305名基层医务人员中,1148人(15.72%)仅从事基本医疗,2713人(37.14%)仅从事基本公共卫生,3444人(47.15%)存在基本医疗和基本公共卫生融合。3444名基本医疗和基本公共卫生融合人员中,融合1项者541人(15.71%),融合2~4项者1164人(33.80%),融合5~7项者1012人(29.38%),融合≥8项者727人(21.11%);居于基本医疗和基本公共卫生融合前3位的国家基本公共卫生服务项目依次为健康教育2522人(73.23%)、居民健康档案管理2428人(70.50%)和高血压患者健康管理2201人(63.91%)。广州市不同特征基层医务人员比较,不同辖区、性别、职业、医疗机构类别和是否全科医师的基层医务人员基本医疗和基本公共卫生融合情况差异均有统计学意义(均P<0.001),其中非中心城区融合高于中心城区,男性融合高于女性,职业以临床医师融合最高、公卫医师融合最低,医疗机构类别以村卫生室融合最高、社区卫生服务站融合最低,全科医师融合高于非全科医师。结论广州市基本医疗和基本公共卫生融合较好的国家基本公共卫生服务项目为健康教育、居民健康档案管理和高血压患者健康管理,但应重视在中心城区、女性、公卫医师、社区卫生服务站和非全科医师中的融合。

关键词：基本医疗基本公共卫生融合

广州市基层医疗卫生机构人员工作满意感现况及其影响因素研究

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华南预防医学 2023年第4期49卷 525-528页

作者：王畅刘慧孙敏英林伟权林国桢利耀辉杨韵鸥刘览广州市疾病预防控制中心广东广州510440

目的了解广州市基层医疗卫生机构人员工作满意感现况及其影响因素,并提出干预措施。方法2019年12月至2020年1月采用便利抽样方法抽取广州市开展国家基本公共卫生服务项目工作的基层医疗卫生机构人员进行网络问卷调查。结果基层医疗卫生... 详细信息

目的了解广州市基层医疗卫生机构人员工作满意感现况及其影响因素,并提出干预措施。方法2019年12月至2020年1月采用便利抽样方法抽取广州市开展国家基本公共卫生服务项目工作的基层医疗卫生机构人员进行网络问卷调查。结果基层医疗卫生机构人员7305名纳入研究,56.44%的医务人员对总体工作感到满意,满意感偏低的为单位提供的晋升机会与发展空间、待遇,满意率分别为64.35%、65.07%。多因素Logistic回归分析发现,广州市基层医疗卫生机构从事后勤及管理(OR=1.820)、在镇卫生院工作(OR=1.540)、非全科医师(OR=1.197)、从事国家基本公共卫生服务项目1项(OR=1.195)和6项及以上(OR=1.414)的医务人员工作更容易获得满意感,而在社区卫生服务站(OR=0.416)、村卫生室(OR=0.206)工作的基层医务人员不易获得工作满意感。结论广州市基层医疗卫生机构人员工作满意感一般,应提升晋升机会与发展空间、待遇,重点关注临床和全科医师以及在社区卫生服务站和村卫生室工作的医务人员。

关键词：基层医务人员职业满意影响因素

重组MUC1-MBP融合蛋白联合R848对小鼠T细胞免疫活性的诱导作用

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吉林大学学报（医学版） 2017年第3期43卷 507-511页

作者：孙敏英刘果木接晶谢飞翟瑞萍陈潭秀袁红艳台桂香吉林大学基础医学院医学生物学实验中心吉林长春130021 吉林大学基础医学院免疫学教研室吉林长春130021

目的:研究MUC1-MBP联合TLR7/8激动剂R848对小鼠T细胞免疫活性的诱导作用,为寻找重组MUC1-MBP融合蛋白的合适佐剂提供实验依据。方法:21只C57BL/6小鼠随机分为对照组(注射生理盐水)、MUC1-MBP+R848组(注射MUC1-MBP+R848)和MUC1-MBP+卡介... 详细信息

目的:研究MUC1-MBP联合TLR7/8激动剂R848对小鼠T细胞免疫活性的诱导作用,为寻找重组MUC1-MBP融合蛋白的合适佐剂提供实验依据。方法:21只C57BL/6小鼠随机分为对照组(注射生理盐水)、MUC1-MBP+R848组(注射MUC1-MBP+R848)和MUC1-MBP+卡介苗(BCG)组(注射MUC1-MBP+BCG),每组7只。第2次免疫后第4~7天无菌取脾脏组织,测定脾指数;淋巴细胞增殖反应测定各组小鼠的刺激指数(SI);ELISA法测定小鼠脾细胞培养上清中肿瘤坏死因子γ(TNF-γ)和白细胞介素4(IL-4)水平;流式细胞术检测小鼠脾细胞中T淋巴细胞亚群比例。结果:与对照组比较,MUC1-MBP+R848组和MUC1-MBP+BCG组小鼠脾指数均升高(P0.05)。与对照组比较,MUC1-MBP+R848组和MUC1-MBP+BCG小鼠脾细胞中CD3^+细胞、CD4^+细胞和CD8^+细胞比例明显升高(P<0.05或P<0.01)。结论:MUC1-MBP融合蛋白联合R848或BCG均能诱导小鼠倾向于Th1的细胞免疫应答反应,R848是良好的MUC1-MBP候选佐剂分子。

关键词： MUC1-MBP R848 肿瘤疫苗佐剂

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宽带交换网的结构与性能

黑龙江通信技术 1995年第3期 1-4页

作者：贾世楼孙敏英哈尔滨工业大学

宽带综合业务数字网（Ｂ—ＩＳＤＮ）交换技术的核心是ＡＴＭ技术。本文分析内部无阻塞ＡＴＭ交换结构，并根据最大吞吐量、信元丢失率等性能得出结构的优劣。

关键词： ATM技术吞吐量信元丢失率 B-ISDN

小动物麻醉机在大鼠应激性胃溃疡实验中的应用

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国际老年医学杂志 2023年第3期44卷 382-384,F0003页

作者：王秋静康劲松张大威孙敏英李天舒吉林大学基础医学院机能实验中心长春130021 吉林大学基础医学院病理生理学系长春130021

目的探讨小动物麻醉机对大鼠应激性胃溃疡模型制备的影响。方法使用小动物麻醉机并采用异氟烷替代乙醚进行吸入性麻醉;同时,在保留原有应激实验中溃疡指数观察的指标基础上,将模型组分为造模后1 h、2 h组,采用腹主动脉取血替代下腔静... 详细信息

目的探讨小动物麻醉机对大鼠应激性胃溃疡模型制备的影响。方法使用小动物麻醉机并采用异氟烷替代乙醚进行吸入性麻醉;同时,在保留原有应激实验中溃疡指数观察的指标基础上,将模型组分为造模后1 h、2 h组,采用腹主动脉取血替代下腔静脉取血,并用ELISA法测定血清中去甲肾上腺素(NE)和皮质酮(CORT)含量,比较各组大鼠胃组织溃疡情况。结果与空白对照组比较,模型组造模后1 h、2 h组大鼠的溃疡指数明显升高(P<0.01);模型组造模后2 h组大鼠的NE和CORT含量明显升高(P<0.01)。与模型组造模后1 h组相比,造模后2 h组大鼠的溃疡指数、NE和CORT含量均有不同程度明显升高(P<0.05,P<0.01)。结论借助小动物麻醉机,通过倒置法和冷贮法成功制备了大鼠应激性胃溃疡模型。改进后的麻醉方法符合动物实验的“3R”原则,避免乙醚带来的实验室安全隐患,麻醉效果好。

关键词：应激性胃溃疡实验技术实验教学

IL-10、MD-1基因单核苷酸多态性与哮喘易感性的相关性研究

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中国免疫学杂志 2010年第12期26卷 1096-1100页

作者：孙敏英李粉霞杨学习李明南方医科大学生物技术学院抗体工程研究所广州510515 中山大学达安基因股份有限公司广州510000

目的：分析IL-10基因rs1800896、rs3024492位点和髓样分化蛋白1（Myeloid differentiation1,MD-1）基因rs7740529、rs2233128位点单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）与哮喘遗传易感性的相关性以及过敏性鼻炎（Allergic rhini-tis,AR）对哮喘遗传易感性的影响。方法：应用Sequenom MassARRAYSNP分型技术对141例哮喘患者和145例正常对照的四个SNP位点（rs1800896、rs3024492、rs7740529、rs2233128）进行基因分型,再将哮喘患者中确定有过敏性鼻炎和无过敏性鼻炎者分别与正常对照组比较。χ2检验统计分析病例组和对照组的基因型频率;采用非条件Logistic回归校正年龄、性别影响,计算比数比（OR）和95%可信区间（CI）,以此评价各位点多态性与哮喘遗传易感性的相关性以及过敏性鼻炎对哮喘易感性的影响。结果：（1）IL-10rs1800896多态性位点GG、GA、AA三种基因型分布频率在哮喘组、哮喘和过敏性鼻炎共患组、哮喘而无鼻炎组的分布频率和对照组相比,差异均有统计学意义（P〈0.001）,有无过敏性鼻炎对其影响不明显。相较GG或AA基因型,携带基因型GA的个体,哮喘的患病风险明显降低（OR=0.033,95%CI：0.017~0.065）。（2）MD-1rs7740529位点CC、CT、TT三种基因型分布频率在哮喘患者组、哮喘和过敏性鼻炎共患组、哮喘而无鼻炎组的分布频率和对照组相比,差异也均有统计学意义（P≤0.005）,有无过敏性鼻炎对其影响不明显。相比较CC或TT基因型,携带基因型CT的个体,哮喘的患病风险明显降低（OR=0.369,95%CI：0.225~0.606）。（3）IL-10rs3024492位点TA、AA基因型和MD-1rs2233128位点AG、GG基因型在哮喘人群中的分布频率与对照组相比无统计学意义（P〉0.05）。结论：IL-10rs1800896与MD-1rs7740529位点多态性与哮喘的遗传易感性相关,其杂合型的患病风险均明显降低,且有无过敏性鼻炎对其影响不明显。

关键词： IL-10 MD-1 哮喘单核苷酸多态性易感性

未成年人刑事案件法律援助工作实践分析——以天津市东丽区人民检察院的实践为例

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法制博览 2014年第10期 193-194页

作者：孙敏英天津市东丽区人民检察院未成人刑事检察科

未成年人法律援助是指国家为了保证法律赋予的未成年人各项权利的实现,对未成年人提供免费法律服务的一项法律救济制度。西方国家对未成年人刑事案件提供法律援助主要有司法保障模式、专职律师模式和混合模式三种。这一制度在我国《刑... 详细信息

未成年人法律援助是指国家为了保证法律赋予的未成年人各项权利的实现,对未成年人提供免费法律服务的一项法律救济制度。西方国家对未成年人刑事案件提供法律援助主要有司法保障模式、专职律师模式和混合模式三种。这一制度在我国《刑事诉讼法》等相关法律条文中也有明文规定,东丽区人民检察院立足我国相关法律条文,对在检察阶段引入法律援助机制进行了有益的探索,为进一步促进和规范法律援助工作,保护涉罪未成年人的诉讼权利提供了良好的保障。

关键词：未成年人刑事案件法律援助