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作者：孙成钰江西科技师范大学

学位级别：硕士

磷酯酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素靶体蛋白(PI3K-Akt-mTOR)信号通路在肿瘤的发生中起着重要作用。在肿瘤发生发展过程中的众多重要生物学过程都受PI3K-Akt-mTOR信号通路的调控,包括促进细胞增殖、分化、蛋白质合成、转移,抑制细胞... 详细信息

磷酯酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素靶体蛋白(PI3K-Akt-mTOR)信号通路在肿瘤的发生中起着重要作用。在肿瘤发生发展过程中的众多重要生物学过程都受PI3K-Akt-mTOR信号通路的调控,包括促进细胞增殖、分化、蛋白质合成、转移,抑制细胞凋亡及促进血管生成等。因此抑制该信号通路已经成为肿瘤预防和肿瘤治疗的热点,吸引了许多研究机构和研究者的关注。与单一特异性分子相比,选择性作用于PI3K和mTOR的双重抑制剂具有使用剂量小、效价高、不易产生耐药性等特点。本文主要介绍了PI3K和mTOR双重抑制剂的研究进展。在前期工作基础上展开了新型PI3K/mTOR双重抑制剂的设计、合成与活性研究。以BMCL-200908069-1为先导化合物,根据骨架跃迁与生物电子等排等原理,保留4,6-二吗啉三嗪母核中的一个吗啉分子,将另外一分子吗啉进行骨架跃迁与三嗪母核拼合,并将氧原子替换为硫原子,设计合成了17个未见文献报道的噻喃并嘧啶类化合物(S-1-17)。为了考察硫原子对活性的影响,进一步将噻喃环上硫原子氧化为砜得到化合物S-18-34,以期获得具有更好的抗肿瘤活性和药物代谢动力学性质的PI3K/mTOR双重抑制剂。在这些化合物构效关系的基础上,为了考察芳腙结构对活性的影响,将2位苯腙替换为药效基团色酮腙,设计合成得到了20个色酮腙类噻喃并嘧啶类新化合物(S-35-54)。此外,为了考察肼基对活性的影响,受PKI-587的启发,将前期化合物2位肼基由芳基脲或杂环酰胺结构替换,分别得到化合物S-55-68和S-69-102。所有目标化合物的结构由H-NMR和MS等谱图确证,部分化合物还进行C-NMR、HRMS测试。采用MTT比色法,以A549、PC-3、MCF-7为测试细胞株,GDC-0941为阳性对照药,对102个目标化合物进行抗肿瘤活性测试。为考察其作用靶点,采用LANCEUltra酶活性评价法和Kinase-GloLuminescent酶活性评价法,以BMCL-200908069-1和PI103作为阳性对照,分别对5个活性优异的芳腙类噻喃并嘧啶化合物(S-2,S-5,S-8,S-19,S-22)、1个色酮腙类噻喃并嘧啶化合物(S-44)、4个含脲结构噻喃并嘧啶化合物(S-57,S-61,S-64,S-67)进行了mTOR酶和PI3Kα抑制活性测试。结果显示,除含酰胺结构的噻喃并嘧啶化合物外,大部分目标化合物对三株肿瘤细胞都表出现中等至优良的细胞毒性,IC值为0.52-89.5μM。酶活性测试结果显示,芳腙类噻喃并嘧啶化合物(S-2,S-5,S-8,S-19,S-22)为选择性mTOR抑制剂,对mTOR激酶IC值为0.8-6.93μM,其中活性最好化合物S-5对mTOR的抑制活性(IC0.80μM)为先导化合物BMCL-200908069-1(IC1.37μM)的1.71倍。大部分色酮腙类化合物对mTOR激酶和PI3Kα激酶只显示中等活性,只有化合物S-44表现出了较好的mTOR和PI3Kα活性,IC值分别为1.1μM和0.92μM,与先导化合物BMCL-200908069-1活性相当。含脲结构的噻喃并嘧啶类化合物对肿瘤细胞和mTOR和PI3Kα都表现出了较好的抑制活性,其中最优化合物S-64对mTOR激酶和PI3Kα激酶的IC值分别为0.86μM和0.69μM,优于先导化合物BMCL-200908069-1。当脲结构替换为酰胺结构时,其抗肿瘤活性显著下降。根据化合物的细胞毒性与酶活性测试结果,我们对目标化合物的构效关系进行了初步的分析和探讨。发现芳腙类化合物侧链取代基的变化对化合物活性影响较大,取代基为氟、氯、硝基等吸电子基时几乎没有活性;其中4-位取代基的不同,对化合物活性影响尤其明显,当4位取代基为羟基时,活性显著增强。色酮结构替换芳环后,对腙类化合物活性影响不明显,但色酮上引入羧基后增强了PI3Kα激酶活性。根据含脲结构化合物抗肿瘤活性及蛋白分子对接结果,我们发现脲结构的引入,显著增加了化合物的抗肿瘤活性,而当脲结构替换为酰胺结构时,活性显著下降,进一步表明脲结构为活性必须基团。此外,对接结果显示,各类目标化合物中吗啉结构对维持化合物的活性均起着重要作用,这是由于吗啉结构可以与mTOR激酶和PI3Kα激酶蛋白晶体上的氨基酸残基形成氢键使化合物与蛋白晶体紧密结合。构效关系的分析对PI3K/mTOR双重抑剂的研究提供了优化、改造思路,为后期研究指明了方向。

关键词： PI3K/mTOR抑制剂噻喃并嘧啶合成抗肿瘤活性构效关系

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单壁碳纳米角的氧化、修饰及分散性

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高等学校化学学报 2013年第4期34卷 763-770页

作者：李学全孙成钰赵倩吴志珊许丹科钟文英中国药科大学理学院分析化学教研室药品质量与安全预警教育部重点实验室南京210009 南京大学化学化工学院南京210093

研究了影响单壁碳纳米角(SWNHs)分散性的因素,并初步探讨了其分散机制,通过氧化及表面修饰等方法增强了SWNHs在水和盐溶液中的分散性.考察了溶液酸碱度和电解质浓度对SWNHs在水中的分散性以及吐温80对SWNHs在磷酸盐缓冲液(PBS)中的分散... 详细信息

研究了影响单壁碳纳米角(SWNHs)分散性的因素,并初步探讨了其分散机制,通过氧化及表面修饰等方法增强了SWNHs在水和盐溶液中的分散性.考察了溶液酸碱度和电解质浓度对SWNHs在水中的分散性以及吐温80对SWNHs在磷酸盐缓冲液(PBS)中的分散性的影响.结果表明,pH值为6～10时,SWNHs分散良好;电解质浓度越大,SWNHs的分散性越差;吐温80能有效改善SWNHs在PBS中的分散性.比较了3种SWNHs的氧化方法,红外光谱、X射线光电子能谱、透射电镜、粒度分析及Zeta电位分析结果表明,氙灯催化过氧化氢氧化SWNHs的方法可引入大量含氧官能团,显著提高了SWNHs在水中的分散性.选择两亲性和生物相容性极好的羧基化磷脂聚乙二醇(DSPE-PEG-COOH)修饰氧化处理后的碳纳米角(SWNHox),并从分散稳定性和Zeta电位两个方面进行了表征,发现用DSPE-PEG-COOH修饰的SWNHox在PBS中的分散性良好.该研究为SWNHs应用于药物转运和生物传感奠定了实验基础。

关键词：单壁碳纳米角分散性光催化氧化羧基化磷脂聚乙二醇

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“三三五”推动学习教育常态化制度化

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新长征 2018年第2期 44-45页

作者：孙成钰中共磐石市委组织部

磐石市创新＂两学一做＂学习教育方式方法,精心设计实践载体,严格落实问题整改,着力强化保障措施,通过狠抓落实推进＂两学一做＂学习教育常态化制度化深入开展。一、坚持＂三真＂,保障＂学＂到位坚持＂真学＂,确保学深学透。

关键词：党务干部常态化党组织乡镇党校

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以小谋大做好非粮产业新文章

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中国农垦 2008年第3期 68-69页

作者：孙成钰黑龙江<农垦日报>社

黑龙江垦区绥化农垦分局有耕地122万亩，2007年实现了粮食总产32．6万吨，平均单产388公斤，比上年亩增产16公斤的好成绩。虽然垦区的粮食生产规模无法和垦区的大局相比，粮豆生产发展潜力也有限，但这个分局却有着明显的山、水、林地... 详细信息

黑龙江垦区绥化农垦分局有耕地122万亩，2007年实现了粮食总产32．6万吨，平均单产388公斤，比上年亩增产16公斤的好成绩。虽然垦区的粮食生产规模无法和垦区的大局相比，粮豆生产发展潜力也有限，但这个分局却有着明显的山、水、林地资源和环境地理优势，仅林地面积就达86万亩，水面20多万亩，是发展非粮产业的潜在资源宝库。

关键词：产业黑龙江垦区生产规模林地资源发展潜力地理优势林地面积分局

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利拉利汀合成路线图解

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中国新药杂志 2014年第10期23卷 1197-1200页

作者：孙成钰武春江朱五福江西科技师范大学药学院

目的:通过分析已有的利拉利汀及其关键中间体8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(11)的合成方法,找到适合工业化生产的合成路线。方法:对不同合成路线进行总结。结果与结论:路线2.2工艺... 详细信息

目的:通过分析已有的利拉利汀及其关键中间体8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(11)的合成方法,找到适合工业化生产的合成路线。方法:对不同合成路线进行总结。结果与结论:路线2.2工艺相对简单,成本更低,更加适合工业化生产。

关键词：利拉利汀二肽基肽酶Ⅳ抑制剂降糖药合成路线图解

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