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BRD4抑制剂JQ1诱导小细胞肺癌细胞发生衰老与凋亡的作用及相关机制研究

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BRD4抑制剂JQ1诱导小细胞肺癌细胞发生衰老与凋亡的作用及相关机...

作者：孙丹琳江苏大学

学位级别：硕士

背景:在我国,小细胞肺癌(SCLC)每年影响约40万名患者,其五年生存率仅为6%,严重危及患者生命。SCLC的常规治疗以放化疗为主,但由于其恶性程度高、倍增时间短以及耐药等特点,SCLC的预后较差,针对这种治疗现状,人们急需找到一种有效且副作... 详细信息

背景:在我国,小细胞肺癌(SCLC)每年影响约40万名患者,其五年生存率仅为6%,严重危及患者生命。SCLC的常规治疗以放化疗为主,但由于其恶性程度高、倍增时间短以及耐药等特点,SCLC的预后较差,针对这种治疗现状,人们急需找到一种有效且副作用小的靶向治疗方法。BRD4是一种转录和表观遗传调控因子,在介导与癌症有关的基因表达中起重要作用;BRD4抑制剂在多种癌症的临床和临床前研究中取得了很好的效果,但在小细胞肺癌中的研究极少。因此本课题利用经典的BRD4抑制剂JQ1,研究了BRD4抑制对于小细胞肺癌细胞系H446和H69的作用及其相关机制。方法:首先,通过MTT实验检测JQ1对小细胞肺癌细胞株H446和H69的增殖抑制效果;采用流式细胞术研究JQ1对H446和H69细胞周期和凋亡的影响;然后利用SA-β-Gal染色实验检测胞内β-半乳糖苷酶活性;EdU掺入实验检测DNA合成的变化;运用免疫荧光实验检测JQ1诱导细胞内DNA损伤情况;接着,通过Western blot实验检测衰老信号通路关键蛋白表达水平的变化;运用qPCR实验技术检测衰老相关炎症因子的表达;运用细胞TUNEL染色和Western blot实验检测凋亡信号通路关键蛋白表达水平的变化;最后通过小鼠异种移植瘤模型,组织SA-β-Gal染色,TUNEL染色和免疫组织化学(IHC)探究小鼠肿瘤组织内相关信号通路激活情况。结果:体外实验结果表明,JQ1可以显著抑制小细胞肺癌H446和H69细胞的增殖,进一步研究发现,JQ1能够诱导H446和H69周期阻滞于G0/G1期并且发生凋亡。经过进一步的研究发现,JQ1能够在较低浓度下(10和35μM)诱导H446细胞衰老,这些细胞显现出β-半乳糖苷酶活性升高,周期相关蛋白CDK4表达水平显著下降,DNA合成减少,细胞内DNA损伤应答激活,衰老信号通路相关蛋白表达升高等表型。较高浓度的JQ1(35μM与60μM)处理激活了H446细胞内的凋亡信号通路,这些细胞TUNEL染色阳性比率显著升高,凋亡关键蛋白cleaved Caspase 9和cleaved PARP表达水平显著上升。接下来的小鼠皮下成瘤实验结果显示,JQ1能够显著抑制小鼠肿瘤的生长,且对小鼠没有显著的毒性作用。肿瘤组织SA-β-Gal染色,TUNEL染色和IHC的结果显示,JQ1能够诱导肿瘤内细胞衰老和凋亡途径的激活。结论:体外和体内实验结果证明,JQ1可以有效抑制小细胞肺癌的增殖,诱导细胞发生衰老和凋亡。本研究在抑制BRD4对小细胞肺癌的作用及其相关机制方面,进行了初步探索,为以BRD4作为靶点的小细胞肺癌治疗提供了新的思路。

关键词：小细胞肺癌 BRD4 JQ1 细胞衰老细胞凋亡

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多阶段行政程序先行行为司法审查研究

多阶段行政程序先行行为司法审查研究

作者：孙丹琳华东政法大学

学位级别：硕士

行政现代化使得行政事务越来越具有综合性和专业性,行政活动目的达成往往需要多个机关以不同程度和不同方式参与,多阶段行政程序由此产生并得以发展。多阶段行政程序中的数个行政行为,由各行政机关依据各自职权独立作出,但它们之间又有... 详细信息

行政现代化使得行政事务越来越具有综合性和专业性,行政活动目的达成往往需要多个机关以不同程度和不同方式参与,多阶段行政程序由此产生并得以发展。多阶段行政程序中的数个行政行为,由各行政机关依据各自职权独立作出,但它们之间又有着关联性,这种关联关系在实践中会表现为诸多样态。先行行为于多阶段行政程序中地位如何,会对后续行为产生何种影响,决定了其在行政诉讼中是否受合法性审查及审查程度。先行行为的实务样态,依是否具有实定法依据而有所差别。如果实定法明确要求,后续行为的有效作出,应当以有效的先行行为为前提,则先行行为自然会对后续行为产生拘束力。而没有实定法依据的先行行为,根据构成要件效力在不同类型行政行为上的不同影响,对后续行为的具体拘束程度也有所不同。多阶段行政程序在现代行政中发挥着越来越重要的作用,由此产生的行政争议也成为了必须直面的问题。在多阶段行政程序中,处于阶段程序末梢的被诉行政行为必然与处于同一行政程序中的先行行为有着不可忽视的关联性,也因此产生了先行行为如何审查的问题。多阶段行政程序先行行为司法审查,表面上遭遇法律依据缺乏、适用原则难度大等显性而直接的问题,实质上还必须突破法学理论和价值判断等隐性而根本的困境。消极司法的模式使得法院在面对多阶段行政程序争议解决的问题上难以有所突破,在具体案件的公共利益和个人利益、法安定性和公平正义选择中更是难以作出决定。对于法院,更为安全而稳定的决定,很显然是选择被动司法,公共利益优先以及维护法安定性。但是法院若是永远安于处在“舒适区”,那么多阶段行政程序司法审查问题也就难以得到彻底解决。因此,在传统行政行为理论的瞬间抓拍视角难以实质化解行政争议时,法院应当转换视角,从范围更广的行政过程视角出发,审视多阶段行政程序的司法审查问题。通过立足行政过程视野,强调能动的司法审查,重构理论适用逻辑,创新原则适用模式,探索出更有利于实际行政争议解决的审查思路。法院应当明确审查范围,筛查与被诉行政行为相关的先行行为并确定其可争讼性;明确涉诉对象,确定先行行为作出机关以诉讼第三人的身份参与到相关的行政诉讼中;明确审查标准,从肯定违法性继承的角度出发,对多阶段行政程序先行行为的合法性进行实质性审查。实质性审查梯度,以是否具有明确的法定审查依据为标准,区分为可撤销性违法事由审查和重大明显违法事由审查。违法性继承效果应当根据个案中先后行为的具体羁束关系确定。

关键词：多阶段行政程序先行行为司法审查违法性继承

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ZQ公司薪酬问题与对策研究

ZQ公司薪酬问题与对策研究

作者：孙丹琳北京交通大学

学位级别：硕士

十八届三中全会《决定》给出了国企改革新的方向,国有企业的进一步深化改革影响面广、利益重大。薪酬改革作为国企改革的一个重要组成部分,一直是社会关心的热点,同时又是一个难点。ZQ公司是一家完全参与市场竞争的国有企业,经过多年的... 详细信息

十八届三中全会《决定》给出了国企改革新的方向,国有企业的进一步深化改革影响面广、利益重大。薪酬改革作为国企改革的一个重要组成部分,一直是社会关心的热点,同时又是一个难点。ZQ公司是一家完全参与市场竞争的国有企业,经过多年的发展,企业销售规模不断扩大,但盈利能力和资金利润率却在不断萎缩,与此同时,企业核心人员流动性增大、员工对薪酬的满意度不断降低。在这样的背景下,本文通过实证分析ZQ公司薪酬方面存在的缺陷和问题,提出改进的方案和措施,以期建立对内具有公平性,对外具有竞争性,符合国企薪酬改革方向的工资分配制度,为促进企业转型升级、增强核心竞争能力提供有力的支持和保障。同时也希望本研究能够抛砖引玉,引发大家对国企改革以及建立企业规范、合理、公平、高效的薪酬激励和分配机制的深入思考。本文综合运用文献研究、调研访谈、定量分析、定性分析等几种研究方法,结合薪酬和激励的相关理论,对ZQ公司现状特别是薪酬结构和水平方面的现实状况进行了深入的研究和分析,归纳总结出薪酬问题产生的原因,即(1)没有与公司战略相适应的人力资源战略和薪酬调整机制;(2)公司薪酬结构的设计没有切实做到内部一致性;(3)公司薪酬水平及其增长机制没有考虑到外部竞争性;(4)职位和绩效评价标准不完善导致员工贡献与其收入不匹配。在此基础上,本文按照薪酬设计的五个原则：战略导向性原则、内部一致性原则、外部竞争性原则、经济型原则和激励性原则,提出了解决ZQ公司薪酬问题的具体思路和方法,即(1)建立与工资总额预算管理相适应的薪酬动态调节机制;(2)把做好职位分析和评价作为订立薪酬结构的依据和标准;(3)把建立科学有效地绩效考评体系作为绩效薪酬支付的依据。按照以上原则、思路和方法,本文对ZQ公司基本工资、职岗工资、绩效奖金案进行了重新设计,并通过大量数据材料对新旧两种方案进行了对比分析。最后,通过研究,本文总结出了进行企业薪酬设计需要把握好的几个要点,也指出了本研究的不足之处和未来改进的方向。

关键词：职位分析薪酬设计基本工资职岗工资绩效奖金

医药院校大一和大四本科生心理状况调查及分析

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第四军医大学学报 2008年第8期29卷 705-707页

作者：孙丹琳朱良杨寰中科院心理所中科院研究生院北京100101 河南大学医学院办公室河南开封475001 河南大学药学院药理教研室河南开封475001

目的:了解医药院校大一和大四年级本科生心理健康状况,为心理健康教育提供科学依据.方法:运用SCL-90症状自评量表对2007级及2004级1171名医药专业大学生进行了调查.结果:1171名医药专业学生各因子分和总均分明显高于全国青年常模(P<0.0... 详细信息

目的:了解医药院校大一和大四年级本科生心理健康状况,为心理健康教育提供科学依据.方法:运用SCL-90症状自评量表对2007级及2004级1171名医药专业大学生进行了调查.结果:1171名医药专业学生各因子分和总均分明显高于全国青年常模(P<0.05),单项因子≥3检出率累计为33.5%;女生抑郁、恐怖因子分均高于男生,而男生的强迫症状和敌对因子分均高于女生;四年级学生总均分和大部分因子分高于一年级学生.结论:医药专业大学生心理健康状况欠佳,应针对不同年级采取不同措施对学生进行心理健康教育和辅导,提高心理素质,帮助其健康成长.

关键词：院校医学大一和大四学生精神病状态评定量表精神卫生

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论设区的市政府规章的范围和限制

理论观察 2019年第4期 143-147页

作者：孙丹琳华东政法大学法律学院

设区的市行政立法是指具有地方立法权的设区的市的行政机关制定规章的行为,规章的内容既有正面范围的规定,也有反面禁止的限制。地方政府规章范围和边界的设定,在维护国家法制统一的前提下,应当同时注重不同地方的差异性。边界的标准可... 详细信息

设区的市行政立法是指具有地方立法权的设区的市的行政机关制定规章的行为,规章的内容既有正面范围的规定,也有反面禁止的限制。地方政府规章范围和边界的设定,在维护国家法制统一的前提下,应当同时注重不同地方的差异性。边界的标准可以是确定的,但是标准的设定应当是灵活的,在方法论的层面,可以以激活规范性文件裁决机制,在行政法领域应用不确定法律概念以及适用成本效益分析方法等,以期更好地提升设区的市规章的社会效果和维护全国法制统一。

关键词：行政立法设区的市政府规章法规范性文件裁决机制

专业认证背景下人才培养模式改革创新路径探析——以商洛学院为例

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现代农业 2019年第6期 26-27页

作者：孙丹琳商洛学院经济管理学院

专业认证是以“学生中心、产出导向、持续改进”为基本理念,核心内容是“践行师德,学会教学,学会育人,学会发展”。本科教学审核评估和师范专业认证工作,体现了坚持“以本为本”、推进“四个回归”、崇尚“质量为王”的新时代本科教育... 详细信息

专业认证是以“学生中心、产出导向、持续改进”为基本理念,核心内容是“践行师德,学会教学,学会育人,学会发展”。本科教学审核评估和师范专业认证工作,体现了坚持“以本为本”、推进“四个回归”、崇尚“质量为王”的新时代本科教育新要求。在专业认证背景下,商洛学院会计专业兼职人才培养模式改革创新,为达到本科教育新要求而努力。

关键词：专业认证人才培养改革创新

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死刑民意与死刑存废

现代交际 2017年第14期 78-80页

作者：孙丹琳云南大学法学院

世界范围内关于死刑存废问题的讨论已经持续了两个多世纪,其中民意是否应当对死刑废除产生实质性影响、死刑民意是否是死刑废除的必要条件始终是一个争论不休的话题。在废除死刑已经成为一种世界性的历史趋势的背景下,文章分析了死刑民... 详细信息

世界范围内关于死刑存废问题的讨论已经持续了两个多世纪,其中民意是否应当对死刑废除产生实质性影响、死刑民意是否是死刑废除的必要条件始终是一个争论不休的话题。在废除死刑已经成为一种世界性的历史趋势的背景下,文章分析了死刑民意与死刑废除之间的关系以及我国反对死刑的民意形成的原因,并相应地提出了引导民众死刑观念转变的策略,以期对我国顺利融入废除死刑的历史潮流有所裨益。

关键词：死刑死刑废除民意

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会计实践教学存在的问题及完善策略探究

科技经济市场 2017年第9期 157-158页

作者：孙丹琳商洛学院陕西商洛726000

在我国社会主义市场经济迅猛发展的背景下,企业基于自身市场竞争力提升的目的,急需各类经济学专业人才进入到企业当中,借助其专业化的经济学知识来帮助企业分析当前经济局势、调整企业经济发展规划,进而实现新经济环境下企业创新改革发... 详细信息

在我国社会主义市场经济迅猛发展的背景下,企业基于自身市场竞争力提升的目的,急需各类经济学专业人才进入到企业当中,借助其专业化的经济学知识来帮助企业分析当前经济局势、调整企业经济发展规划,进而实现新经济环境下企业创新改革发展目标的实现。这就对经济学人才培养重要基地的高校会计专业提出了更高的要求,不仅要求会计专业在教学上能够充分地体现职业人才培养目标,同时更要求会计专业必须积极建立以市场为导向的人才培养体系,以强化人才培养的实用性。为此,在此背景下,本文以高校会计专业教学为研究对象,通过对会计实践教学过程中存在问题的分析,探究了当前环境下高校会计实践教学的完善策略。希望借助以下研究和探讨对进一步促进会计专业教学创新改革的实现具有一定的积极意义。

关键词：会计实践教学问题策略

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《旅游业会计》课程教学改革的思考

科技经济市场 2019年第1期 133-134页

作者：孙丹琳商洛学院经济管理学院陕西商洛726000

会计专业根本目标是为国家培养切实可用的专业人才,传统的教学模式和教学方法难免适应不了不断发展的经济形势和环境,旅游业会计是会计教学中一门重要的专业课程,本文对其教学方法进行思考。

关键词：旅游业会计教学改革:会计改革