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作者：姜北第三军医大学

学位级别：硕士

持留菌(persisters/persister cells)是存在于细菌群体中的一部分表型变异亚群，可以耐受致死浓度抗菌药物的作用而存活下来。由于持留菌的存在，抗菌药物的杀菌曲线常呈现出双相性，即初期由于正常细菌的大量死亡曲线呈现出快速下降趋... 详细信息

持留菌(persisters/persister cells)是存在于细菌群体中的一部分表型变异亚群，可以耐受致死浓度抗菌药物的作用而存活下来。由于持留菌的存在，抗菌药物的杀菌曲线常呈现出双相性，即初期由于正常细菌的大量死亡曲线呈现出快速下降趋势，后期由于持留菌的存在，曲线呈现出比较平缓稳定的趋势。持留菌不具有遗传稳定性，当存活下来的持留菌被再次接种到新鲜培养基后，细菌中仍只有一小亚群为持留菌，而细菌对抗菌药物的最低抑菌浓度无变化。持留菌与生物被膜形成及其相关感染具有密切关系，也是难治性慢性感染的重要凶手，其在抗感染治疗中的重要地位逐渐被认可，甚至有学者认为细菌持留性在临床上的重要性并不亚于细菌抗菌药物耐药性。持留菌最初由Bigger于1944年在葡萄球菌的杀菌实验中发现，但长期以来持留菌的研究却以大肠埃希菌、铜绿假单胞菌及结核分枝杆菌为主。金黄色葡萄球菌(简称金葡菌;Staphylococcus aureus)是医院内感染和社区获得性感染的重要病原菌之一，既可引起皮肤、粘膜等处的轻型化脓性感染，也可导致菌血症、毒性休克综合征等危及患者生命的严重疾病。而耐药性的产生与广泛传播严重干扰着金葡菌的临床防治，使得近年来金葡菌感染逐步呈现发病率高、耐药性强、治疗困难、病死率高的态势。基于持留菌及金葡菌在临床感染性疾病中的重要地位，探寻金葡菌持留菌的形成机制对于有效控制金葡菌感染具有重要意义。探寻持留菌的形成机制，关键在于分离鉴定与持留菌形成相关的基因。而文库筛选是鉴定持留相关基因的最常用方法。在既往研究中，已有学者通过建立大肠埃希菌或铜绿假单胞菌的转座子突变文库、定点突变文库及表达文库筛选得到了一些与细菌持留性相关的基因，这些基因的发现极大地促进了人们对持留菌的认识。基于以上考量，我们拟通过建立金葡菌转座子突变文库筛选鉴定金葡菌持留性相关基因，而文库的建立不仅可以用于筛选持留突变株，更可广泛用于其他研究。为了规避文库筛选可能存在的不确定性，我们同时进行了金葡菌持留相关基因的定点研究。目前已知的持留性相关基因中，有很多与细菌的代谢活动相关，学术界目前普遍认为细菌的代谢活动与细菌持留性之间有着密切的关系。细菌的能量生成、氨基酸代谢、三磷酸甘油代谢、严谨反应等代谢活动的异常使得细菌进入非正常的生理状态，从而导致细菌持留菌的产生。基因glpD编码产物GlpD为三磷酸甘油脱氢酶，在细菌的代谢活动中具有重要作用，其很可能与细菌的持留性相关。glpD基因对***持留性的作用已经有所研究，虽然可以肯定glpD在细菌持留水平的调节上发挥着某种作用，但具体是正性还是负性作用尚存争议。目前关于金葡菌glpD基因在持留性上的作用还无人涉足。为此，我们拟深入研究glpD基因在金葡菌持留菌形成中发挥的作用，以更好地揭示glpD基因与细菌持留性的关系，同时为探明金葡菌持留菌的形成机制提供借鉴。本论文的第一部分我们利用转座子Tn917构建了金葡菌Newman株转座子突变文库，从该文库中得到了持留性突变菌株，对其进行了分析讨论;同时，我们以构建的转座子为工具，筛选得到了一株DAP耐药突变株。第二部分我们通过构建glpD敲除株及进行持留性对比实验，首次阐释了glpD基因在金葡菌持留菌形成中的作用。主要的研究内容和结果如下： 1.金黄色葡萄球菌转座子突变文库的构建与应用 (1)构建金葡菌Tn917转座子突变文库：将含有转座子Tn917的温敏穿梭质粒pID408先电转化入金葡菌RN4220，经其对质粒进行修饰后，再将质粒提取并电转化入金葡菌Newman株，通过高温及红霉素诱导转座子发生转座作用，从而得到含有大量转座子插入突变的文库。文库初步建立后，我们对文库质量进行了评价，文库子数量远足以满足实验需求，同时经鉴定文库子转座子插入随机性也较好，故文库的可应用性得到了保证。 (2)通过文库获得持留突变菌株，发现持留相关基因pyrD：在文库的评价鉴定过程中，我们发现了一株pyrD基因插入突变株(T18)。pyrD基因与细菌的呼吸作用及嘧啶合成代谢过程密切相关，鉴于持留菌与细菌代谢活动的密切关系，我们将该突变株作为持留性实验对象之一。同时由于嘧啶合成缺陷及呼吸链受损菌株在某些特殊情况下会产生小菌落变异等变化，从而影响细菌对抗菌药物的敏感性，故我们将T18株经环丙沙星作用后得到了其衍生株T18s。我们比较了野生株、T18、T18s株的24h和36h菌液的持留性，结果发现：①比较处于24h时间点的这三株细菌，24h的T18株活菌数量虽然相较野生株与T18s株偏少，但其经8h DAP作用后，剩余的活菌数量却是最多的，即T18株的持留性是最高的。而到了培养36h后，三株细菌的持留性对比关系发生了很大变化。②将培养36h的三株细菌的持留性与24h对应菌株的持留性进行比较，可见T

关键词：持留菌持留性金黄色葡萄球菌转座子文库基因敲除 glpD基因

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循环DNA检测EGFR基因突变指导晚期非小细胞肺癌靶向治疗的探究

循环DNA检测EGFR基因突变指导晚期非小细胞肺癌靶向治疗的探究

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作者：姜北石河子大学

学位级别：硕士

目的：通过与组织检测EGFR基因突变对比，观察血清循环DNA中EGFR基因突变状态，分析两种组织来源检测方法的一致性，从而验证循环DNA测定EGFR突变的可能性;并结合临床资料分析EGFR突变型晚期NSCLC患者的临床分布情况;评估EGFR基因突变... 详细信息

目的：通过与组织检测EGFR基因突变对比，观察血清循环DNA中EGFR基因突变状态，分析两种组织来源检测方法的一致性，从而验证循环DNA测定EGFR突变的可能性;并结合临床资料分析EGFR突变型晚期NSCLC患者的临床分布情况;评估EGFR基因突变与相应靶向药物疗效之间的关系。旨在提供更方便、快捷、无创的分子生物检测手段指导晚期NSCLC患者靶向治疗。方法：收集石河子大学医学院第一附属医院2011年9月至2012年9月收治接受EGFR TKIs治疗的晚期NSCLC患者48例，采集患者血清以及相应石蜡组织标本，并收集入组患者临床资料。提取血清及组织DNA，采用直接测序法检测EGFR基因19，21外显子的突变情况，应用SPSS17.0软件进行统计学分析。结果： 1.48例患者血清样本中EGFR基因突变检出率为14.6%(7/48)，其中19外显子突变为57.1%(4/7)，21外显子突变为42.9%(3/7);相应组织样本中，EGFR基因突变检出率为31.2%(15/48)，其中19外显子突变为60.0%(9/15)，21外显子突变为40.0%(6/15)。血清与组织标本检测出EGFR突变类型一致，即19外显子突变型为：19DelK746-A750、19DelK745-E749、19DelK745-A750;21外显子突变类型分别为：21L858R、21L861Q。 2.血清样本EGFR基因突变型患者的临床分布情况与相应组织样本中EGFR基因突变型患者的分布相同，即女性患者EGFR突变发生率明显高于男性(P<0.05)，不吸烟患者EGFR突变发生率显著高于吸烟患者(P<0.05)。 3.以组织标本检测为准，血清样本中EGFR基因突变检测的特异性为97%，灵敏度为40%。两种样本检测的符合率为79.2%(38/48)。血清检测EGFR基因突变与组织检测EGFR基因突变具有一定的一致性(Kappa值=0.433，P<0.05)。 4.16例EGFR突变型患者行EGFR TKIs治疗后客观缓解率为50.0%(8/16)，疾病控制率为75.0%(12/16);32例EGFR野生型患者客观缓解率为15.6%(5/32)，疾病控制率为31.2%(10/32)。随访截止至2013年3月，EGFR突变型和野生型患者EGFR TKIs治疗后中位PFS分别为231天和75天，且EGFR基因突变型者PFS明显优于野生型患者(χ2=11.287，P=0.001)。结论： 1.血清循环DNA可用于EGFR基因突变检测，监测肺癌靶向治疗疗效，优化晚期肺癌靶向个体化治疗;但其具有一定的假阴性率，需要具有较高敏感度的检测方法。 ***基因突变主要分布在女性、不吸烟的人群中。 ***基因突变型晚期NSCLC患者更易获益于EGFR TKIs治疗。

关键词：晚期NSCLC 循环DNA EGFR基因突变 EGFR TKIs

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我们彼此在世界上游荡

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作者：姜北树

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ERP环境下基于风险管理的内部控制研究

ERP环境下基于风险管理的内部控制研究

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作者：姜北萍北方工业大学

学位级别：硕士

随着信息技术的迅猛发展,ERP系统在企业的日常管理中发挥着越来越重要的作用,ERP系统不仅成为企业日常的管理手段还是一种重要的管理思想。同时在内部控制的最新报告中已经明确了风险管理已经成为了内部控制的核心。本文正是借助ERP系... 详细信息

随着信息技术的迅猛发展,ERP系统在企业的日常管理中发挥着越来越重要的作用,ERP系统不仅成为企业日常的管理手段还是一种重要的管理思想。同时在内部控制的最新报告中已经明确了风险管理已经成为了内部控制的核心。本文正是借助ERP系统先进的管理平台,利用ERP系统自身具有的优势,从风险管理的视角提高内部控制的有效性。本文选取内部控制中重要的控制点财务控制为研究对象。财务风险预警模型对财务风险的控制起到了非常重要的作用。通过对传统的财务风险预警模型的阐述发现传统的财务预警模型只关注了企业财务的内部风险,并没有关注到来自于金融市场的外部风险。因此本文以此对传统的财务预警模型进行改进,力求将企业的证券投资风险预警整合到传统的财务风险预警模型中去,其中本文利用在险价值VaR对证券投资的潜在风险进行度量,增加财务风险预警模型的广泛性。在度量VaR值时作者对其进行了计算机程序设计使得对VaR的计算简单易行。本文利用计算机语言对财务风险预警模型进行了程序设计,并且借助ERP系统中的财务管理模块对数据进行了实时获取提高财务风险预警模型的时效性。同时本文在程序设计中分别对数据获取、后台数据加工、预警时间设置及预警结果显示进行了模块化设计,提高了财务预警模型的实用性及对财务风险预警的敏感性和及时性。本文从风险管理的角度加强企业财务控制,从而提高企业内部控制的有效性。

关键词： ERP系统财务风险预警模型 VaR 财务管理模块

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某型装甲装备状态监测与故障预测技术研究

某型装甲装备状态监测与故障预测技术研究

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作者：姜北樵吉林大学

学位级别：硕士

随着新型装甲装备陆续列装部队,在提高装备战技性能的同时,也使得其使用、维修、保障消耗随之急剧增加。因此,如何实现信息化条件下的装备运行状态监测与故障预测,成为有效解决上述问题,推动装备维修保障模式转型的突破口。本文以状态... 详细信息

随着新型装甲装备陆续列装部队,在提高装备战技性能的同时,也使得其使用、维修、保障消耗随之急剧增加。因此,如何实现信息化条件下的装备运行状态监测与故障预测,成为有效解决上述问题,推动装备维修保障模式转型的突破口。本文以状态监测与故障预测技术在某型装甲装备上的应用为例,在详细对比现有故障预测技术优缺点的基础上,针对装甲装备电气系统结构和故障机理,研发了“某型装甲装备状态监测与故障预测系统”,为该技术在装甲装备上的应用进行了有效探索。论文对电气系统结构和故障机理进行了深入分析,阐述了状态监测与故障预测技术基本原理和基于数据驱动与概率统计相结合的故障预测方法,并针对某一具体型号装甲装备开展了实践应用研究。整体介绍了该系统的组成结构,通过对嵌入式数据处理软件和嵌入式采集设备的详细介绍,说明了嵌入式数据采集的实现方法。对装备数据分析软件的工作原理和算法编写思路进行了详细说明,开展了相关的实车数据测试和分析。研究的主要内容包括两个方面。1、状态监测与故障预测理论:通过电气系统结构和故障机理分析,明确了故障预测技术实现的条件和基础,对现有故障预测方法和理论进行研究,确定了本文所采用的故障预测方法。2、状态监测与故障预测技术应用研究:对基于数据驱动与概率统计相结合的故障预测算法开展了应用研究,探索了Baum-Welch算法与Simulate Anneal退火算法相结合的改进优化方法,针对某一具体型号装甲装备开展系统研制和功能测试。本文所述“某型装甲装备状态监测与故障预测系统”,经实车综合测试,能够精准监控装备实时运行状态,发现已有电气系统故障,对故障发展趋势进行有效分析判断,实现故障预测功能,为装甲装备故障预测和健康管理提供有效技术支撑。

关键词：状态监测故障预测 PHM 马尔可夫模型退火算法 B-W算法

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基于全三维模型工艺设计技术

基于全三维模型工艺设计技术

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作者：姜北北沈阳理工大学

学位级别：硕士

随着数字化制造信息技术的不断发展，势必要求企业的制造技术也随之发展，使其实现CAD/CAE/CAPP/CAM一体化。其中，在原有二维CAPP基础上，如何实现三维CAPP技术已成为许多企业迫切需要解决的问题之一。针对目前大多数商品化的CAPP系... 详细信息

随着数字化制造信息技术的不断发展，势必要求企业的制造技术也随之发展，使其实现CAD/CAE/CAPP/CAM一体化。其中，在原有二维CAPP基础上，如何实现三维CAPP技术已成为许多企业迫切需要解决的问题之一。针对目前大多数商品化的CAPP系统，仍然运行在二维软件平台上，由于二维CAD系统在许多方面存在不足影响了企业的效益和发展，在此情况下，本文提出了基于全三维模型的CAPP系统。在分析和研究目前CAPP的基础上，本文提出了基于全三维模型的CAPP系统（三维CAPP系统）的总体框架，构建出系统功能模块的详细设计方案，然后对三维CAPP系统实现的工艺设计及数据管理进行分析和研究，将工艺和制造前置到设计中去，实现三维CAPP系统。主要研究工作有: 1)提出基于全三维模型CAPP系统的总体框架结构及系统各大功能模块。 2)重点研究三维CAPP系统实现的工艺设计及数据管理：零件特征的识别与提取的研究、工序三维参数化建模的研究、三维CAPP系统中数据库的研究。 3)利用Pro/TOOLKIT和Visual Studio的MFC类库开发系统应用程序用户界面，完成三维零件工序模型的建立、几何信息和非几何信息的拾取以及MBD模型参数化驱动。 4)提出CAPP与Windchill的集成，保证工艺知识的一致性和确保数据信息不丢失，并充分利用Windchill工作流管理功能，实现对工艺文件的评审、发布和管理。本文的研究内容反映了企业的实际需求，开发出的基于全三维模型的CAPP系统易操作，有较高的实用价值和推广价值。

关键词：三维CAPP MBD模型参数化 Pro/TOOLKIT Visual Studio

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HER-2模拟表位mut串联肽载体的构建及表达

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生物医学工程学杂志 2010年第5期27卷 1076-1079,1099页

作者：赵丽丽孟麟姜北海北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院北京市肿瘤防治研究所生化与分子生物学实验室恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

应用HER-2 B细胞表位模拟小肽mut,构建含有该小肽的原核串联肽表达载体,使表达蛋白产生多个小肽抗原表位。将mut小肽DNA序列定向插入pET28a(+)载体中,构建原核表达载体pET28a-mut1,在此基础上将mut基因序列进行同向串联,获得一系列串联... 详细信息

应用HER-2 B细胞表位模拟小肽mut,构建含有该小肽的原核串联肽表达载体,使表达蛋白产生多个小肽抗原表位。将mut小肽DNA序列定向插入pET28a(+)载体中,构建原核表达载体pET28a-mut1,在此基础上将mut基因序列进行同向串联,获得一系列串联肽表达载体pET28a-mut2、pET28a-mut4、pET28a-mut8及pET28a-mut16,将串联肽表达载体转化大肠杆菌BL21,经常规IPTG诱导后,正确表达目的蛋白。Western blot结果提示,mut小肽经串联后,可增强与Heceptin的结合能力。小肽串联表达可产生多个抗原表位,从而为进一步小肽疫苗的功能研究及HER-2疫苗的研制奠定了一定基础。

关键词： HER-2 串联肽疫苗

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丛枝菌根真菌对腺花香茶菜萜类成分的影响

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中药材 2013年第2期36卷 191-195页

作者：韩冰洋王科东周浓姜北大理学院药学与化学学院云南大理671000

目的:观察接种丛枝菌根(AM)真菌对腺花香茶菜萜类成分的影响。方法:通过设立室内接种AM真菌、不接种AM真菌以及室外自然状态下3个处理组,观察AM真菌对腺花香茶菜的影响。结果:AM真菌对腺花香茶菜地上部分萜类物质的含量影响较大,对地下... 详细信息

目的:观察接种丛枝菌根(AM)真菌对腺花香茶菜萜类成分的影响。方法:通过设立室内接种AM真菌、不接种AM真菌以及室外自然状态下3个处理组,观察AM真菌对腺花香茶菜的影响。结果:AM真菌对腺花香茶菜地上部分萜类物质的含量影响较大,对地下部分影响较小。结论:AM真菌与腺花香茶菜地上部分中的萜类成分含量呈正相关。

关键词：腺花香茶菜 AM真菌萜类成分指纹图谱

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模式识别受体视黄酸诱导基因-Ⅰ样受体及信号通路研究进展

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免疫学杂志 2010年第7期26卷 636-638页

作者：陈聪姜北万瑛第三军医大学学员旅二队重庆400038 第三军医大学全军免疫学研究所重庆400038

视黄酸诱导基因-I样受体(RLRs)是近年来发现的一类重要的模式识别受体。它能够通过识别病毒核酸如5’-三磷酸化的ssRNA和与长度相关的dsRNA,激活IPS-1、MITA等一系列信号分子,通过NF-kB和IRF-3/7两条通路引起I型干扰素等细胞因子的表达... 详细信息

视黄酸诱导基因-I样受体(RLRs)是近年来发现的一类重要的模式识别受体。它能够通过识别病毒核酸如5’-三磷酸化的ssRNA和与长度相关的dsRNA,激活IPS-1、MITA等一系列信号分子,通过NF-kB和IRF-3/7两条通路引起I型干扰素等细胞因子的表达,进而发挥抗病毒效应。机体可通过多种调控因子对RLRs信号通路进行精细调控。RLRs信号通路对于理解机体抗病毒固有免疫应答具有重要价值。

关键词：固有免疫 RLRs I型干扰素

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A New Lignan from Isodon lophanthoides var. gerardianus (Labiatae)

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Acta Botanica Sinica 2000年第1期42卷 95-97页

作者：姜北陈兴荣卢泽勤孙汉董中国科学院昆明植物研究所植物化学开放研究实验室昆明650204 云南大理医学院药学系云南大理671000 广西师范大学化学化工系桂林541004

A new lignan, together with a known one, was isolated from Isodon lophanthoides var. gerardianus [Bentham] H. Hara. The structure of the new lignan was elucidated as 1_acetoxyl_2e_piperonyl_6e_[6_methoxyl_pi... 详细信息

关键词： Isodon lophanthoides var. gerardianus Labiatae lignan 1_acetoxyl_2e_piperonyl_6e_[6_methoxyl_piperonyl]_ 3,7 _dioxabicyclo__octane

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