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叶酸靶向BQR-SS-DOX脂质体前药系统的制备和抗宫颈癌Hela细胞作用及其机制的研究

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叶酸靶向BQR-SS-DOX脂质体前药系统的制备和抗宫颈癌Hela细胞作用...

作者：姜美旭吉林大学

学位级别：硕士

铁死亡是一种具有铁依赖性的,不同于凋亡的细胞死亡方式,主要表现为细胞活性氧和脂质过氧化物的过度累积,诱导肿瘤细胞铁死亡或可为抗肿瘤药物的开发提供新思路。基于新发现的铁死亡防御途径,抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的活性能促... 详细信息

铁死亡是一种具有铁依赖性的,不同于凋亡的细胞死亡方式,主要表现为细胞活性氧和脂质过氧化物的过度累积,诱导肿瘤细胞铁死亡或可为抗肿瘤药物的开发提供新思路。基于新发现的铁死亡防御途径,抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的活性能促进肿瘤细胞发生铁死亡,因此,DHODH抑制剂布喹那（BQR）可以作为一种新型的铁死亡的诱导剂。阿霉素（DOX）是一种广谱抗癌药物,对多种癌症有效,但因其具有较大的心脏毒性,且无法选择性杀伤肿瘤细胞,发挥作用的同时对机体损伤较大,因此不适合直接使用。肿瘤细胞中的谷胱甘肽（GSH）含量远高于正常细胞,且叶酸受体高表达。基于这些特性,本实验通过二硫键连接BQR和DOX构成前药,二硫键无毒且对GSH敏感,在肿瘤细胞内高水平GSH的作用下,二硫键能够快速发生断裂。在此基础上,通过制备叶酸靶向的脂质体包载该前药,构成纳米脂质体靶向前药系统,进一步提升靶向作用的能力。该系统可以特异性地识别并作用于肿瘤细胞,在肿瘤细胞中释放前药并断裂出两种活性药物,协同发挥肿瘤细胞的杀伤作用。具体开展以下工作:设计合成BQR,并设计引入二硫键使其与DOX相连,得到前药化合物BQR-SS-DOX,而后使用DSPE-PEG2000-FA材料包载该前药,制备BQR-SS-DOX/DSPE-PEG2000-FA脂质体。建立BQR-SS-DOX和DOX含量测定的方法,经方法学考察证明该方法可行,通过检测脂质体中BQR-SS-DOX的含量计算脂质体的包封率和载药量,并以此为指标筛选脂质体的处方组成,优化制备工艺,得到最佳的脂质体制备方案为:蛋黄卵磷脂56 mg、胆固醇8 mg、DSPE-PEG200027 mg、DSPE-PEG2000-FA3mg、BQR-SS-DOX5.6 mg溶于10 mL氯仿中,40°C温度下,减压除去溶剂,在瓶壁上成膜。加入PBS溶液10 mL,在60℃下,水化60 min,在冰水中超声20min后过微孔滤膜。按该处方工艺制备的三批脂质体经考察,形状规则,分布均一,粒径约为207.7±2.16 nm,电位约为-45.8±0.46 mV。包封率约为90.04±1.09%、载药量约为5.04±0.06%,载药能力较强,稳定性较好,脂质体包载的药物在体外环境下释放缓慢,实验结果均符合预期,该处方工艺较为可靠。为探究BQR-SS-DOX/DSPE-PEG2000-FA的GSH响应性释药机制,通过研究BQR-SS-DOX前药的裂解产物,考察BQR-SS-DOX/DSPE-PEG2000-FA脂质体在不同GSH环境下的断裂释放能力,结果表明,该脂质体只能在GSH环境下检测到断裂释放,且该行为具有一定的浓度依赖性。这证明了该脂质体在体外环境中及正常细胞中的稳定性,和在肿瘤细胞高GSH的环境下释放出活性药物的能力。对构建的纳米脂质体靶向前药系统进行体外活性的研究,以人宫颈癌Hela细胞株和阿霉素耐药Hela细胞株为模型,通过CCK-8实验,评估BQR-SS-DOX/DSPE-PEG2000-FA对细胞的增殖抑制能力。BQR-SS-DOX/DSPE-PEG2000-FA对Hela细胞的IC50为129.33±3.47 nM;对于阿霉素耐药Hela细胞的IC50为442.75±3.68 nM,对细胞增殖抑制的能力强于前药BQR-SS-DOX的直接使用,也强于BQR和DOX的单独使用。经激光共聚焦显微镜下观察,Hela细胞对BQR-SS-DOX/DSPE-PEG2000-FA中药物的摄取的吞噬作用明显强于游离DOX,Hela细胞对该纳米靶向脂质体系统的摄取能力较强。经流式细胞术检测,BQR-SS-DOX/DSPE-PEG2000-FA有较强的促细胞凋亡作用,该作用呈剂量依赖性上升。经细胞划痕实验检测,BQR-SS-DOX/DSPE-PEG2000-FA对细胞的迁移存在明显的抑制作用,该作用具有时间、剂量依赖性。与BQR和DOX相比,Hela细胞经BQR-SS-DOX/DSPE-PEG2000-FA处理后,细胞中铁死亡标志物Fe2+含量和脂质氧化作用终产物MDA的含量明显提高,由于二硫键断裂的消耗,GSH含量降低。该脂质体具有较强的促进Hela细胞铁死亡的作用。通过以上实验证明,本实验设计制备的BQR-SS-DOX/DSPE-PEG2000-FA兼具前药系统和纳米载药脂质体的优点,实现了抗肿瘤药物的靶向递送,且具有较好的体外抗肿瘤活性。通过引入二硫键前药结构和纳米靶向脂质体结构,该系统具备了识别并选择性作用于肿瘤细胞的能力,使药物更高效地聚集于肿瘤细胞,抗肿瘤效果得到明显增强,同时降低了药物作用于正常细胞的概率,减少了对机体的损害。

关键词：布喹那阿霉素前药靶向递送二硫键脂质体

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作者：姜蕴桐吉林大学

学位级别：硕士

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基于预训练和知识蒸馏的医学文本分类研究

基于预训练和知识蒸馏的医学文本分类研究

作者：姜炫至江西理工大学

学位级别：硕士

山区-平原过渡区县域三生空间功能与结构研究 ——以安徽省潜山市为例

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山区-平原过渡区县域三生空间功能与结构研究 ——以安徽省潜山市...

作者：姜昌正安徽建筑大学

学位级别：硕士

在经济高速发展和区域一体化加快的背景下,城乡关系、产业结构等发生了快速转型,导致人与自然、社会经济与环境之间的矛盾加剧。并且随着城市化和现代化进程,城乡二元体制和城市优先发展的问题依然存在,制约了乡村发展。为了解决新时代... 详细信息

在经济高速发展和区域一体化加快的背景下,城乡关系、产业结构等发生了快速转型,导致人与自然、社会经济与环境之间的矛盾加剧。并且随着城市化和现代化进程,城乡二元体制和城市优先发展的问题依然存在,制约了乡村发展。为了解决新时代乡村转型所面临的问题,应对乡村振兴战略对于优化城乡空间、促进城乡均衡发展的新要求,本文以安徽省潜山市为研究区,通过识别研究区域不同用地类型的三生功能属性,运用景观格局指数识别各类功能空间景观特征,分析各类空间分布格局,构建各个镇村节点功能的评价指标并研究不同镇村节点的耦合协调水平。在此基础上运用社会网络分析法构建研究区网络模型,分别从整体、局部、个体层面对潜山市县域城镇村关系进行现状描述和特征分析。主要研究结论如下:(1)三生空间功能格局:(1)生产、生活空间主要分布在东南部,而生态空间则以西北部山区为主。(2)中心城区及西北生态评价高的区域具有较高的协调度,而中部区域的协调状况较差。(2)三生空间结构网络:(1)城镇层级中,生产生活功能网络规模小、关系少、密度低但效率高;生态功能网络关系多、密度高,联系紧密。镇村层级中,生产生活网络密度低但局部效率高,生活网络中中心城区凝聚力强;生态网络连接较弱。(2)局部网络特征,城市总体规划对城市结构引导作用明显,但边缘城镇节点被忽视。三种功能空间有核心-半核心-边缘结构,生产生活核心在东南平原,生态核心在西北山区。(3)个体网络特征,中心城镇是生活生产功能核心枢纽,副中心连接周边。远离中心城镇的区域也形成高中心度的副中心;生态功能高值在西北,东南平原受其影响有限。(3)基于以上研究结论,本文提出了国土空间规划、乡村振兴战略的空间优化策略,以及功能分区的片区优化策略。这些策略对山区-平原过渡区县域城乡融合发展、乡村振兴和功能空间协调发展具有重要的实践意义。图63表37参105

关键词：三生空间社会网络分析山区-平原过渡区县域空间土地利用

基于有限元建模分析羽毛球跨步击球动作踝关节损伤风险研究

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作者：姜添策沈阳师范大学

学位级别：硕士

中国房价持续变动对企业创新的“挤出效应”研究

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社会科学战线 2024年第8期 112-125页

作者：魏婕姜舸安同良南京大学数字经济与管理学院江苏苏州215163 南京大学商学院江苏南京210093

21世纪初以来,中国房地产业的不断繁荣使企业与社会的投资持续流入房市,极有可能对企业创新投入产生“挤出”效应。文章从企业个体行为角度出发,基于演化经济学的范式,构建一个企业资金配置的演化模型:在中国房价上涨的宏观背景引导下,... 详细信息

21世纪初以来,中国房地产业的不断繁荣使企业与社会的投资持续流入房市,极有可能对企业创新投入产生“挤出”效应。文章从企业个体行为角度出发,基于演化经济学的范式,构建一个企业资金配置的演化模型:在中国房价上涨的宏观背景引导下,由于企业的短视与相互模仿、搭便车等非理性行为,企业个体采取的策略是将大量资本逃离实体经济,形成群体企业对房地产投资的追逐,导致企业创新倾向减弱且强度降低;同时由于企业内生行为逻辑具有一致性,群体之间竞相模仿机制会出现“自我累积效应”,使企业因为赚取高利润形成的“信用缓解效应”以及外部治理房地产业政策的作用十分有限。文章将2007—2022年中国制造业上市公司的微观数据与285个大中城市的房地产数据进行匹配,通过实证数据来证实上述猜想。文章的研究结果为纠偏企业非理性行为、促进房地产业健康发展以及在新时代以放飞中国企业创新“翅膀”来发展新质生产力提供了政策启迪。

关键词：房价变动企业创新挤出效应非理性行为新质生产力

基于工程化细胞膜仿生药物递送系统的胰腺癌免疫治疗研究

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基于工程化细胞膜仿生药物递送系统的胰腺癌免疫治疗研究

作者：姜先梅电子科技大学

学位级别：硕士