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苯并[a]芘恶性转化16HBE细胞元素组分析及铜与顺铂或长春瑞滨联用对细胞增殖的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第1期38卷 1-10页

作者：王裕闫赖赖付娟玲郝明媚陈雯姚碧云常兵赵鹏北京大学公共卫生学院毒理学系食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室北京100191 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所中国疾病预防控制中心环境与人群健康重点实验室北京100021 北京大学公共卫生学院卫生检验学系北京100191 中山大学公共卫生学院毒理学系广东广州510080 中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所北京100050

目的研究苯并[a]芘(BaP)致细胞恶性转化中元素组的变化,探讨铜与顺铂或长春瑞滨联用对细胞增殖的影响。方法以16HBE细胞和BaP恶性转化细胞T-16HBE-C1细胞为研究对象,采用电感耦合等离子质谱分析44种元素在2种细胞中的含量,采用偏最小二... 详细信息

目的研究苯并[a]芘(BaP)致细胞恶性转化中元素组的变化,探讨铜与顺铂或长春瑞滨联用对细胞增殖的影响。方法以16HBE细胞和BaP恶性转化细胞T-16HBE-C1细胞为研究对象,采用电感耦合等离子质谱分析44种元素在2种细胞中的含量,采用偏最小二乘回归分析元素含量对2种细胞的区分能力,采用MTT法检测铜(0,237,340,487,1000和1432μmol·L^(-1))、顺铂(0,4.4,6.1,8.6,12.0和16.8μmol·L^(-1))和长春瑞滨(0,3.8,9.8,25.0,40.0和64.0μmol·L^(-1))对2种细胞存活率的影响,计算半数抑制浓度(IC_(50))。根据IC_(50)比例制备铜与顺铂混合物和铜与长春瑞滨混合物,采用MTT法检测其对细胞存活率的影响,并采用等效线图法分析铜与顺铂或长春瑞滨的联合作用。采用MTT法检测铜(0,50,100,200,400和800μmol·L^(-1))与IC_(50)的顺铂或长春瑞滨联用对T-16HBE-C1细胞存活率的影响。结果在2种细胞中共检出29种元素,其中铜、锌、银、硒和铷含量在T-16HBE-C1细胞中较16HBE细胞降低(P400μmol·L^(-1),其与IC_(50)浓度的顺铂或长春瑞滨联合作用可抑制T-16HBE-C1细胞增殖。结论16HBE细胞经BaP恶性转化后元素含量和相关关系发生改变。铜可抑制T-16HBE-C1细胞增殖,且在高浓度时与顺铂和长春瑞滨具有相加的联合作用。

关键词：元素组铜顺铂长春瑞滨苯并[a]芘细胞增殖 T-16HBE-C1细胞

苯并[a]芘恶性转化细胞THBEc1致裸小鼠原位肺癌模型的构建及血清人源神经纤维网蛋白2对该模型的诊断价值

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第11期37卷 853-860页

作者：邢云昆马雪姚碧云付娟玲赵鹏祁妍敏北京大学公共卫生学院毒理学系食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室北京100191 中国民用航空局民用航空医学中心北京100123

目的建立苯并[a]芘(BaP)恶性转化人支气管上皮细胞T-16HBE-C1(THBEc1)的裸小鼠原位肺癌模型,评估血清人源神经纤维网蛋白2(NRP2)对该模型的诊断价值。方法12只雄性ICR小鼠随机分为3组,右肺分别一次性注射无菌生理盐水20,30和40μL,观察1... 详细信息

目的建立苯并[a]芘(BaP)恶性转化人支气管上皮细胞T-16HBE-C1(THBEc1)的裸小鼠原位肺癌模型,评估血清人源神经纤维网蛋白2(NRP2)对该模型的诊断价值。方法12只雄性ICR小鼠随机分为3组,右肺分别一次性注射无菌生理盐水20,30和40μL,观察14 d内小鼠死亡数,以确定小鼠肺内注射安全体积。16只雄性BALB/c-nu裸小鼠随机分为4组:对照组[皮下和肺内同时一次性接种人支气管上皮16HBE(HBE)细胞,皮下1×10^(6),肺内2×10^(5)]、皮下荷瘤模型组(皮下一次性接种THBEc1细胞1×10^(6))、原位肺癌模型组(肺内一次性接种THBEc1细胞2×10^(5)或5×10^(5))。接种后每7 d监测小鼠体重和皮下肿瘤体积;HE染色检测肺肿瘤和皮下肿瘤组织病理特征,计算成瘤率;酶联免疫吸附实验(ELISA)检测裸小鼠血清和胸水中人源NRP2水平;采用受试者工作特征(ROC)曲线确定血清人源NRP2对THBEc1细胞导致的裸小鼠原位肺癌模型的诊断价值。结果肺内注射40μL无菌生理盐水可致2/4小鼠死亡,20和30μL组未见小鼠死亡,但整体表现欠佳,故后续实验注射体积选择20μL。对照组裸小鼠均未在接种部位检出肿瘤,小鼠体重持续增长;皮下荷瘤模型组祼小鼠全部成瘤,体重显著低于对照组(P<0.05)。接种细胞后第10天,原位肺癌模型5×10^(5)细胞组裸小鼠全部成瘤(4/4);第14天,原位肺癌模型2×10^(5)细胞组裸小鼠3/4成瘤,且2个剂量组小鼠体重均低于对照组(P<0.01,P<0.05),肿瘤组织均呈鳞状细胞癌特征。ELISA结果显示,对照组裸小鼠血清人源NRP2水平均显著低于皮下荷瘤模型(4只)和原位肺癌模型(7只)裸小鼠(P<0.05)。原位肺癌模型组(4只)裸小鼠胸水中均可检出高水平的人源NRP2。ROC曲线显示,血清人源NRP2水平能有效区分THBEc1细胞在裸小鼠肺内是否成瘤,最佳截断值为123.00 ng·L^(-1)。结论通过肺内注射接种THBEc1细胞建立了裸小鼠原位肺癌模型,血清人源NRP2可用于该模型诊断。

关键词：原位肺癌模型 BALB/c-nu裸小鼠神经纤维网蛋白2 THBEc1细胞

苯并[a]芘恶性转化细胞THBEc1中miR-584-5p/miR-211-5p/叉头框蛋白A1轴参与IDH1和HSPB1转录调控

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第11期37卷 841-852页

作者：马雪刘芷毓邢云昆姚碧云傅娟玲赵鹏浙江省疾病预防控制中心浙江杭州310051 北京大学公共卫生学院毒理学系食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室北京100191

目的探索苯并[a]芘(BaP)恶性转化人支气管上皮细胞T-16HBE-C1(THBEc1)中微RNA(miRNA)调控叉头框蛋白A1(FOXA1)表达上调的机制,并筛选和验证FOXA1的潜在靶基因。方法利用TargetScan,ENCORI数据库和THBEc1细胞与非转化细胞16HBE间miRNA的二代测序(NGS)结果,综合预测靶向调控FOXA1的miRNA,并通过实时荧光定量PCR(RT-qPCR)进一步筛选预测的miRNA。采用miRNA模拟物(mimics)转染THBEc1细胞,Western印迹法测定FOXA1蛋白表达水平,对靶向调控FOXA1的miRNA进行鉴定。利用hTF,JASPAR和ENCODE数据库结合FOXA1敲除细胞THBEc1-ΔFOXA1-c34和对照细胞THBEc1-ctrl间mRNA的NGS结果,综合预测FOXA1的潜在靶基因。利用RT-qPCR进一步对预测的靶基因[跨膜蛋白98(TMEM98)、IKAROS家族锌指2(IKZF2)、异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)、肿瘤坏死因子受体相关因子5(TRAF5)、骨形态发生蛋白2型受体(BMPR2)、热休克蛋白B1(HSPB1)、Runt相关转录因子2(RUNX2)、golgin A7家族成员B(GOLGA7B)和维甲酸相关孤核受体A(RORA)]进行筛选。通过转染过表达质粒构建稳定表达FOXA1的细胞模型THBEc1-ΔFOXA1-c34-oe,即FOXA1功能回补,并利用RT-qPCR和Western印迹法验证FOXA1的潜在靶基因。结果TargetScan和ENCORI数据库分别预测到213和145个可能靶向调控FOXA1的miRNA。NGS共发现351个miRNA在THBEc1细胞中表达下调(差异倍数2,且错误发现率<0.05)被hTF,JASPAR和ENCODE数据库均预测为FOXA1的潜在靶基因。RT-qPCR结果显示,在THBEc1-ΔFOXA1-c34中,TMEM98,IKZF2,IDH1,TRAF5,BMPR2,HSPB1和RUNX2 mRNA表达水平显著下调(P<0.05,P<0.01),GOLGA7B和RORA mRNA表达水平显著上调(P<0.05,P<0.01);在THBEc1-ΔFOXA1-c34-oe中,IDH1和HSPB1的mRNA表达水平显著上调(P<0.01),余7个基因mRNA表达水平未见改变。Western印迹结果显示,THBEc1-ΔFOXA1-c34细胞中IDH1和HSPB1表达水平较THBEc1-ctrl均显著下调(P<0.01);而恢复FOXA1表达的THBEc1-ΔFOXA1-c34-oe细胞中IDH1和HSPB1表达水平较对照细胞THBEc1-ΔFOXA1-c34-ctrl均显著上调(P<0.01)。结论BaP恶性转化细胞THBEc1中miR-584-5p/miR-211-5p/FOXA1轴参与IDH1和HSPB1转录调控。

关键词：苯并[a]芘叉头框蛋白A1 miR-584-5p miR-211-5p 异柠檬酸脱氢酶1 热休克蛋白B1

叉头框蛋白A1基因敲除对苯并[a]芘恶性转化细胞THBEc1转录组的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第3期36卷 185-196页

作者：马雪李璐迪王裕邢云昆付娟玲姚碧云赵鹏北京大学公共卫生学院毒理学系食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室北京100191 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所北京100021

目的研究叉头框蛋白A1(FOXA1)基因敲除对苯并[a]芘(BaP)恶性转化细胞THBEc1转录组的影响,探讨FOXA1在BaP致癌作用中的可能机制。方法以FOXA1敲除细胞THBEc1-ΔFOXA1-c34和对照细胞THBEc1-ctrl为研究模型,采用Western印迹法测定FOXA1... 详细信息

目的研究叉头框蛋白A1(FOXA1)基因敲除对苯并[a]芘(BaP)恶性转化细胞THBEc1转录组的影响,探讨FOXA1在BaP致癌作用中的可能机制。方法以FOXA1敲除细胞THBEc1-ΔFOXA1-c34和对照细胞THBEc1-ctrl为研究模型,采用Western印迹法测定FOXA1蛋白表达水平,分别采用克隆形成实验和Transwell实验测定细胞增殖和迁移能力。采用二代测序技术检测THBEc1-ΔFOXA1-c34与THBEc1-ctrl细胞间差异表达基因,并通过实时荧光定量PCR(RT-qPCR)对转录组测序结果进行验证。采用DAVID数据库对差异表达基因进行基因本体论(GO)和京都基因与基因百科全书(KEGG)通路富集分析。采用STRING 11.5数据库和Cytoscape 3.8.2对差异基因编码蛋白进行网络分析。结果 THBEc1-ΔFOXA1-c34细胞未检出FOXA1表达,且增殖和迁移能力均低于THBEc1-ctrl(P2或<0.5(错误发现率<0.05),其中691个基因在THBEc1-ΔFOXA1-c34中表达高于THBEc1-ctrl,641个基因在THBEc1-ΔFOXA1-c34中表达低于THBEc1-ctrl。RT-qPCR验证的47个基因的表达差异和统计学P值与转录组测序结果一致。差异表达基因涉及多种生物学过程,主要包括血管生成、细胞增殖、迁移、黏附、炎症反应、免疫应答、信号转导[包括肿瘤坏死因子(TNF)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和转化生长因子β(TGF-β)等通路]和代谢等。在349个差异表达基因所编码的蛋白质形成的相互作用网络中,共发现分别以C-C趋化因子配体3(CCL3)、O-聚糖合酶葡糖胺基(N-乙酰基)转移酶3(GCNT3)、基质金属蛋白酶3(MMP3)和卷曲蛋白8(FZD8)为种子节点的4个核心功能模块。核心功能模块主要参与免疫应答和炎症反应、O-聚糖加工、胶原分解代谢过程以及典型WNT通路等。结论敲除FOXA1后BaP恶性转化细胞THBEc1转录组明显改变,增殖和迁移能力明显降低。FOXA1敲除可能通过直接或间接影响TNF,MAPK和WNT等通路抑制细胞增殖和迁移。FOXA1可能作为BaP致癌的潜在生物标志物和肺癌的潜在治疗靶点。

关键词：苯并[a]芘叉头框蛋白A1 THBEc1细胞

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(Q)SAR方法在毒性预测中的应用和进展

毒理学杂志 2015年第6期29卷 406-410页

作者：姚碧云周宗灿北京大学医学部公共卫生学院毒理系北京100191

1基本概念定量结构活性关系（QSAR）模型是研究化学物的分子结构特性与对人类健康和生态系统生物效应的定量相关性。结构-活性关系（SAR）是研究化学物分子结构与有/无生物活性的定性关系（即关联）。通常使用（Q）SAR表达这两种情况。

关键词： (Q)SAR模型毒性预测危险评定

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高龄产妇妊娠期糖尿病发生的相关危险因素

滨州医学院学报 2023年第3期46卷 189-192页

作者：黄伟雯姚碧云李洪庆广州市花都区妇幼保健院(胡忠医院) 广东广州510800 广州市花都区天贵社区卫生服务中心广东广州510800

目的探讨高龄产妇妊娠期糖尿病(GDM)发生的相关危险因素。方法选择100例合并GDM高龄产妇患者为观察组,选择100例未合并GDM高龄产妇为对照组。收集、整理产妇资料,包括年龄、文化程度、孕产次、孕前体质量指数、日常运动量、每日睡眠时... 详细信息

目的探讨高龄产妇妊娠期糖尿病(GDM)发生的相关危险因素。方法选择100例合并GDM高龄产妇患者为观察组,选择100例未合并GDM高龄产妇为对照组。收集、整理产妇资料,包括年龄、文化程度、孕产次、孕前体质量指数、日常运动量、每日睡眠时间、孕早期空腹血糖(FPG)水平、既往代谢疾病史等,对上述因素进行单因素分析,并对有差异的因素展开多因素logistic回归分析,以此分析高龄产妇发生GDM的相关危险因素。结果单因素分析显示:孕前体质量指数、日常运动量、每日睡眠时间、孕早期FPG水平与高龄产妇发生GDM有关(P<0.05);年龄、文化程度、孕产次、既往代谢疾病史、流产次数与高龄产妇GDM发生无关,差异无统计学意义;多因素分析显示:孕前体质量指数≥24 kg·m^(-2)、日常运动量<2 h/d、每日睡眠时间≤8 h/d、孕早期FPG水平≥6.1 mmol/L是高龄产妇发生GDM的高危因素(P<0.05)。结论孕前体质量指数≥24 kg·m^(-2)、日常运动量<2 h/d、每日睡眠时间≤8 h/d、孕早期FPG水平≥6.1 mmol/L是高龄产妇发生GDM的危险因素,临床需针对各危险因素制定具有针对性的干预措施,以减少GDM的发生。

关键词：妊娠期糖尿病高龄产妇危险因素睡眠时间日常运动量

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调节细胞间隙连接通讯的毒理学意义

国外医学（卫生学分册） 1997年第6期24卷 326-328页

作者：郭新彪姚碧云北京医科大学

本文阐述了细胞间隙连接通讯的生理功能及其异常与癌症的发生、化学物质的毒作用机制以及细胞凋亡的关系，并对调节细胞间隙连接通讯的毒理学意义进行了讨论。

关键词：细胞间隙连接通讯毒理学

亚砷酸钠和砷酸钠对细胞缝隙连接间通讯的影响

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环境与健康杂志 1999年第4期16卷 191-193页

作者：姚碧云郭新彪刘君卓北京医科大学环境卫生学教研室包头医学院卫生系

为深入探讨砷的致癌机制，利用Ｖ７９细胞代谢协同实验，探讨了亚砷酸钠及砷酸钠对细胞缝隙连接间通讯的影响。研究结果显示，亚砷酸钠可明显抑制Ｖ７９细胞间的代谢协同。在低浓度（０．００８～０．２μｍｏｌ／Ｌ）范围内，其抑制作... 详细信息

为深入探讨砷的致癌机制，利用Ｖ７９细胞代谢协同实验，探讨了亚砷酸钠及砷酸钠对细胞缝隙连接间通讯的影响。研究结果显示，亚砷酸钠可明显抑制Ｖ７９细胞间的代谢协同。在低浓度（０．００８～０．２μｍｏｌ／Ｌ）范围内，其抑制作用呈剂量－反应关系。砷酸钠对Ｖ７９细胞的代谢协同亦能产生抑制作用，但剂量－反应关系不明显。亚砷酸钠对代谢协同的抑制作用明显大于砷酸钠。研究提示抑制细胞缝隙连接间通讯可能是砷的一个重要致癌机制。

关键词：亚砷酸钠砷酸钠细胞缝隙 GJIC 致癌机制

镧离子和酸根离子在镧盐诱导HepG2细胞特定基因表达改变中的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第12期36卷 910-918页

作者：邢云昆陈洁周小琰马雪周川付娟玲祁妍敏郝卫东姚碧云赵鹏北京大学公共卫生学院毒理学系食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室北京100191 北京大学附属中学北京100190 中国民用航空局民用航空医学中心北京100123

目的探究镧离子(La^(3+))与酸根离子(SO_(4)^(2-),Cl^(-)和NO_(3)^(-))在镧盐诱导Hep G2细胞特定基因表达改变中的作用。方法分别将含有La_(2)(SO_(4))_(3)0.71 mmol·L^(-1)、La Cl_(3)1.41 mmol·L^(-1)、La(NO_(3))_(3)1.41 mmol·L^(-1)、H_(2)SO_(4)2.12 mmol·L^(-1)、HCl 4.23 mmol·L^(-1)和HNO_(3)4.23 mmol·L^(-1)的培养液在CO_(2)培养箱中进行酸碱平衡1 h,p H值可恢复到7.25,随后分别处理对数生长期Hep G2细胞48 h。采用CCK-8试剂盒检测受试物对细胞存活率的影响。采用实时荧光定量PCR(RT-q PCR)检测丙氨酰氨基肽酶(ANPEP)、细胞色素P450家族1A1(CYP1A1)、氧化固醇结合蛋白样7(OSBPL7)、CYP3A5、钙电压门控通道辅助亚单位γ4(CACNG4)、双特异性磷酸酶4(DUSP4)、Ras蛋白特异性鸟嘌呤核苷酸释放因子1(RASGRF1)和CYP17A1 m RNA表达水平。结果CCK-8法检测结果显示,与细胞对照组比较,3种镧盐和HCl处理组细胞存活率均降低(P<0.01),而H_(2)SO_(4)和HNO_(3)处理组细胞存活率均未见明显改变。RT-q PCR结果显示,与细胞对照组比较,La_(2)(SO_(4))_(3),LaCl_(3)和La(NO_(3))_(3)均可诱导Hep G2细胞ANPEP,CYP1A1,OSBPL7,CYP3A5,CACNG4,DUSP4,RASGRF1和CYP17A1等8个基因m RNA表达上调(P<0.05);SO_(4)^(2-)诱导ANPEP和CYP1A1表达(P<0.05);Cl^(-)诱导CYP1A1表达(P<0.05);NO_(3)^(-)诱导ANPEP和CYP3A5 m RNA表达,而抑制CYP1A1和CACNG4 m RNA表达(P<0.05)。归因分析发现,La_(2)(SO_(4))_(3)和LaCl_(3)的La^(3+)均能诱导Hep G2细胞上述8个基因m RNA表达上调(P<0.05),但对CYP1A1,CYP3A5,DUSP4和CYP17A1m RNA表达的诱导作用低于La_(2)(SO_(4))_(3)(P<0.05),对CYP3A5和RASGRF1 m RNA表达的诱导作用低于LaCl_(3)(P<0.05);La(NO_(3))_(3)的La^(3+)虽能诱导上述8个基因m RNA表达上调,但ANPEP m RNA的表达上调无统计学意义,且对CYP3A5和CYP17A1 m RNA表达的诱导作用低于La(NO_(3))_(3)(P<0.05)。此外,3种镧盐的La^(3+)对ANPEP,OSBPL7,CYP3A5,CACNG4,DUSP4,RASGRF1和CYP17A1等7个基因m RNA表达的诱导作用彼此间亦存在差异(P<0.05)。结论La^(3+)与酸根离子SO_(4)^(2-),Cl^(-)和NO_(3)^(-)均可诱导Hep G2细胞特定基因m RNA表达的改变,La_(2)(SO_(4))_(3),LaCl_(3)和La(NO_(3))_(3)对Hep G2细胞基因m RNA表达的影响是La^(3+)与酸根离子SO_(4)^(2-),Cl^(-)和NO_(3)^(-)共同作用的结果,不应仅归因于La^(3+)。

关键词：硫酸镧氯化镧硝酸镧酸根离子细胞色素P450家族1A1 细胞 HepG2