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miR-4792在新生隐球菌感染小胶质细胞炎性反应中的机制研究

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miR-4792在新生隐球菌感染小胶质细胞炎性反应中的机制研究

作者：姚国泰中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

新生隐球菌是一种有荚膜的酵母样真菌,最初可以定植到肺组织,之后逐渐感染全身多个脏器,但最常侵犯中枢神经系统,在免疫功能低下者,特别是艾滋病晚期患者中会引起较高致死率的隐球菌性脑膜炎。随着新的自身免疫和癌症免疫抑制方案的发展... 详细信息

新生隐球菌是一种有荚膜的酵母样真菌,最初可以定植到肺组织,之后逐渐感染全身多个脏器,但最常侵犯中枢神经系统,在免疫功能低下者,特别是艾滋病晚期患者中会引起较高致死率的隐球菌性脑膜炎。随着新的自身免疫和癌症免疫抑制方案的发展,新生隐球菌高危感染人群正在扩大。据报道,每年大约有100万人被确诊患有隐球菌病,65万人最终死亡,其中80%的案例发生在撒哈拉以南的非洲,隐球菌病的症状隐匿且治疗复杂,大部分进展到隐球菌性脑膜炎阶段才会出现明显症状,这就造成隐球菌病的难治性及高死亡率。然而,除2002年发布的伏立康唑外,将近17年没有治疗隐球菌病的新药问世。美国传染病学会在2010年的隐球菌病管控指南中强调,在没有理想的抗隐球菌药物的情况下,隐球菌感染人管控的重要原则仍然是诊断隐球菌病,调节宿主免疫力以及抗隐球菌毒性的治疗。由于当前治疗药物的两难选择(即药物功效与副作用)以及患者的高死亡率,迫切需要发现新的治疗靶点及开发新的抗真菌药物来诊断和治疗隐球菌病。因此,本研究着重探讨新生隐球菌感染中枢神经系统后的免疫调控与炎症应答,为隐球菌性脑膜炎的诊疗提供一定思路和方向。巨噬细胞是单核细胞分化的免疫吞噬细胞,几乎存在于所有组织中,通过识别、吞噬和破坏病原体,在新生隐球菌入侵机体期间参与第一道免疫防线。小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)内参与新生隐球菌免疫监视的巨噬细胞,在微生物入侵中枢神经系统时,小胶质细胞不仅可以显著改变其形态还可以迅速上调大量受体,分泌被认为有助于免疫防御或对大脑有潜在损害的物质,小胶质细胞免疫反应的效率决定了新生隐球菌感染的结果是在机体内处于潜伏状态还是播散状态。由于血脑屏障(BBB)的隔离作用,使得中枢神经系统与其他外周器官分离。小胶质细胞的活化增强了先天免疫反应以及对侵袭性细菌或真菌的吞噬能力,从而保护神经元细胞。探究小胶质细胞、先天免疫与新生隐球菌之间的关系,可以帮助我们对隐球菌性脑膜炎发病机制的认识。MicroRNA(miRNA)是一类长度约为20～24 nt非编码小RNA分子,miRNAs可以通过降解m RNA或阻止翻译导致基因表达缺失,从而在转录后水平在信号转导、细胞分化、免疫应答及细胞癌变等层面对靶基因进行调控。最近,miRNAs在真菌感染的免疫反应中的作用已被证实。miR-21、miR-146、miR-132、miR-155和let-7家族调节病菌感染后机体的炎症反应,miRNA对真菌暴露的反应与炎症和过敏反应相似。已经发现miR-4792在鼻咽癌,子宫平滑肌瘤,粘膜下纤维化期间和胶质母细胞瘤浸润的CD14细胞中被下调,相反,miR-4792在神经胶质瘤微泡中被上调。在中枢神经系统中,EGFR在星形胶质细胞,神经元少突胶质细胞和小胶质细胞中表达。EGFR介导EGF诱导的小胶质细胞趋化和化学动力学迁移,其主要信号传导途径包括Ras-Raf-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径,抑制EGFR/MAPK信号传导可阻止小胶质细胞炎症反应,MAPK信号通路的激活对于IL-1β,TNF-α和IL-6等炎性细胞因子的产生至关重要,并通过其对基因表达的影响来调节细胞的存活,分化和增殖。感染白念珠菌的口腔上皮细胞可激活三个MAPK亚家族并增强炎症介质的产生。申克孢子丝菌酵母感染树突状细胞后,可诱导JNK,ERK1/2和p38 MAPK的强烈活化,这与IL-6和TNF-α的分泌有关。最新的研究表明,miR-4792通过MAPK途径参与RTHF对A549细胞的凋亡诱导,并决定其潜在的凋亡机制。我们在之前的研究中发现用新生隐球菌感染THP-1细胞后,miR-4792表达明显上调,此外,通过前期miRanda、Targetscan等网站预测,我们发现miR-4792保守结合位点的潜在靶基因EGFR,而EGFR基因及MAPK信号通路均参与细胞炎症及凋亡反应。本研究以miR-4792在新生隐球菌感染小胶质细胞炎性反应过程中的分子机制及信号通路为研究内容,探讨miR-4792靶向相关基因在新生隐球菌致病的作用机制。我们观察新生隐球菌(WM148)感染小鼠BV2细胞后miR-4792、EGFR及炎症因子的表达变化;应用双荧光素酶实验验证miR-4792与EGFR的结合位点;观察EGFR抑制剂AG1478干预WM148感染的小胶质细胞后靶基因EGFR、MAPK信号通路及炎症因子的变化;观察miR-4792mimics干预WM148感染的小胶质细胞后靶基因EGFR、MAPK信号通路及炎症因子的变化;观察隐球菌性脑膜炎患者有效治疗前后miR-4792及EGFR的表达变化。分析miR-4792靶向EGFR/MAPK在新生隐球菌感染小胶质细胞炎性反应中的作用及可能的机制,从而为进一步探究隐球菌性脑膜炎致病机制提供理论基础和实验数据依据。一、新生隐

关键词：新生隐球菌 BV2细胞 miR-4792 EGFR MAPK通路炎症反应

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黑色丘疹性皮病的研究进展

中国皮肤性病学杂志 2021年第10期35卷 1190-1192页

作者：王晓莉姚国泰徐涛陈江汉海军军医大学附属上海长征医院皮肤科上海200003

黑色丘疹性皮病是一种表皮角质形成细胞增生性皮肤病。典型皮损表现为面颈部、胸腹部黑色或褐色扁平小丘疹,主要见于深色皮肤(Fitzpatrick skin phototypesⅣ-Ⅴ型皮肤)。本病病因不明,可能与遗传、种族、紫外线辐射、雌激素等因素有关... 详细信息

黑色丘疹性皮病是一种表皮角质形成细胞增生性皮肤病。典型皮损表现为面颈部、胸腹部黑色或褐色扁平小丘疹,主要见于深色皮肤(Fitzpatrick skin phototypesⅣ-Ⅴ型皮肤)。本病病因不明,可能与遗传、种族、紫外线辐射、雌激素等因素有关。治疗上可采用直接刮除、CO_(2)激光、液氮冷冻等方法。本文结合近年来国内外有关黑色丘疹性皮病的研究进展,围绕病因、发病机制、临床特点、诊断、鉴别诊断及治疗进行综述,以期提高皮肤科医师临床认识与诊治水平。

关键词：黑色丘疹性皮病脂溢性角化病研究进展发病机制治疗

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大鼠新型隐球菌脑膜炎模型的建立

中国感染与化疗杂志 2018年第3期18卷 306-308页

作者：林文婷高睿滕亮王一霖姚国泰陈江汉第二军医大学长征医院皮肤科上海200003

目的建立成熟的大鼠新型隐球菌脑膜炎模型。方法将SD大鼠分成4组,脑池内分别接种1×10~5 cfu、1×10~6 cfu、1×10~7 cfu 3个梯度新型隐球菌负荷量及0.9% NaCl溶液,观察接种后大鼠的临床症状,在第14、21天取脑脊液做培养并计数,观察28 ... 详细信息

目的建立成熟的大鼠新型隐球菌脑膜炎模型。方法将SD大鼠分成4组,脑池内分别接种1×10~5 cfu、1×10~6 cfu、1×10~7 cfu 3个梯度新型隐球菌负荷量及0.9% NaCl溶液,观察接种后大鼠的临床症状,在第14、21天取脑脊液做培养并计数,观察28 d内大鼠死亡情况。结果 1×10~5 cfu组无明显临床症状,菌负荷下降,无死亡;1×10~6 cfu组症状轻微,菌负荷略有上升,死亡率低;1×10~7 cfu有明显的临床症状,死亡率较高,菌负荷明显增加;0.9% NaCl溶液大鼠活动生长正常,无死亡,脑脊液培养阴性。结论 1×10~7 cfu脑池注射可出现明显的临床症状,28 d死亡率>80%,可构建较为理想的大鼠新型隐球菌脑膜炎模型。

关键词：新型隐球菌大鼠动物模型脑池注射感染

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秋水仙碱在心血管疾病方面的研究进展

心脏杂志 2016年第4期28卷 483-487页

作者：姚国泰黎娟陈励 95948部队后勤部卫生队第四军医大学航空航天生理学教研室

秋水仙碱为一种脂溶性有较长半衰期和较高生物利用率的生物碱,由于具有抗炎作用,最初被应用于治疗预防急性痛风和预防自身炎症性疾病的发作。它主要的作用机理是通过结合微管蛋白抑制微管的聚合,从而干扰白细胞及细胞因子的功能来发挥... 详细信息

秋水仙碱为一种脂溶性有较长半衰期和较高生物利用率的生物碱,由于具有抗炎作用,最初被应用于治疗预防急性痛风和预防自身炎症性疾病的发作。它主要的作用机理是通过结合微管蛋白抑制微管的聚合,从而干扰白细胞及细胞因子的功能来发挥抗炎作用。随着人们对它的药理和毒理机制研究的不断深入,发现它特有的抗炎性在心包炎、冠脉疾病、房颤以及心衰等心血管疾病的防治中可发挥着重要的作用,现就将秋水仙碱在心血管系统的研究进展做一综述。

关键词：秋水仙碱心包炎冠状动脉疾病心房颤动心力衰竭

巨噬细胞在新生隐球菌感染过程中的作用及机制概述

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中国感染控制杂志 2020年第4期19卷 379-384页

作者：姚国泰王中志王晓莉朱成凤陈江汉海军军医大学附属长征医院皮肤科上海200003 联勤保障部队第940医院神经外科甘肃兰州730050

新生隐球菌(Cryptococcus neoformans,***)是一种酵母样真菌,既可引起肺组织感染,也可引起危及生命的脑膜脑炎。当新生隐球菌感染人体后,巨噬细胞作为第一道免疫防线,迅速识别、吞噬及破坏病原体。新生隐球菌与巨噬细胞相互作用的不同... 详细信息

新生隐球菌(Cryptococcus neoformans,***)是一种酵母样真菌,既可引起肺组织感染,也可引起危及生命的脑膜脑炎。当新生隐球菌感染人体后,巨噬细胞作为第一道免疫防线,迅速识别、吞噬及破坏病原体。新生隐球菌与巨噬细胞相互作用的不同结果会导致疾病向不同的结局发展,了解这些作用机制对于隐球菌病的防治起到关键作用。本文就新生隐球菌感染期间与巨噬细胞的相互作用及内在分子机制作一综述,以期为疫苗研制及免疫疗法提供理论基础和方向。

关键词：新生隐球菌真菌巨噬细胞隐球菌病抗吞噬

鱼骨图视野下提高炮兵旅作战效能的F-AHP评估

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舰船电子工程 2010年第3期30卷 46-50页

作者：古小明刘生宇姚国泰解放军炮兵学院5系合肥230031

在一般情况下经常用F-AHP评判进行系统效能评估,定量的说明各种因素与最终结果的因果关系。文章引入了F-D(鱼骨图)方法的思想,对传统的F-AHP评判法进行了创新与改进,在F-AHP的基础上结合了F-D方法,通过F-D方法来弥补F-AHP中的主观性,已... 详细信息

在一般情况下经常用F-AHP评判进行系统效能评估,定量的说明各种因素与最终结果的因果关系。文章引入了F-D(鱼骨图)方法的思想,对传统的F-AHP评判法进行了创新与改进,在F-AHP的基础上结合了F-D方法,通过F-D方法来弥补F-AHP中的主观性,已更加准确的找出其定性问题与定量结果的关系,得出更加精确的数据,使评估更加客观的反应真实,进而确定制约作战效能的因素,提出合理的意见,并进行实例研究。

关键词：鱼骨图 F-AHP评判作战效能

miRNA与真菌感染免疫反应相关性的研究进展

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实用皮肤病学杂志 2019年第6期12卷 359-362页

作者：王一霖滕亮王中志姚国泰林文婷陈江汉海军军医大学附属长征医院皮肤科

真菌在自然界中广泛存在,人类暴露于真菌环境中可能会导致皮肤及皮下组织、呼吸系统甚至更广泛的深部真菌感染。miRNA(MicroRNA)参与调控肿瘤、心脏疾病以及感染性疾病等免疫反应,主要在转录后水平调控基因表达。最近的研究发现miRNA在... 详细信息

真菌在自然界中广泛存在,人类暴露于真菌环境中可能会导致皮肤及皮下组织、呼吸系统甚至更广泛的深部真菌感染。miRNA(MicroRNA)参与调控肿瘤、心脏疾病以及感染性疾病等免疫反应,主要在转录后水平调控基因表达。最近的研究发现miRNA在真菌感染相关免疫反应中发挥着重要的作用,其能够通过调控多条分子通路来影响宿主的免疫状态,但很少有报道系统总结这些miRNA的作用及机制。该文就miRNA在真菌感染有关免疫反应中的调控作用作一综述。

关键词：真菌 miRNA 免疫反应作用机制

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神经梅毒24例患者颅脑磁共振成像特点分析

实用皮肤病学杂志 2020年第3期13卷 146-149页

作者：膝亮王一霖王中志林文婷姚国泰陈江汉海军军医大学附属长征医院皮肤性病科上海200003

目的探讨神经梅毒患者头颅磁共振成像(MRI)特点,提高对神经梅毒MRI表现的认知能力。方法对血清学阳性及脑脊液性病研究实验室试验(VDRL)确诊为神经梅毒的24例患者进行头颅MR检查,并对图像进行分析。结果24例患者患者根据临床表现特点分... 详细信息

目的探讨神经梅毒患者头颅磁共振成像(MRI)特点,提高对神经梅毒MRI表现的认知能力。方法对血清学阳性及脑脊液性病研究实验室试验(VDRL)确诊为神经梅毒的24例患者进行头颅MR检查,并对图像进行分析。结果24例患者患者根据临床表现特点分为3组:脑膜和脑膜血管神经梅毒组(12例)、脑实质神经梅毒组(9例)、无症状神经梅毒组(3例)。12例脑膜和脑膜血管神经梅毒患者9例出现脑梗死,其中7例累及大脑及小脑多个脑叶;6例出现脑萎缩。9例脑实质神经梅毒患者7例出现脑梗死,6例出现脑萎缩;3例无症状神经梅毒患者1例出现脑萎缩,1例出现脑梗死。结论神经梅毒的MRI表现多样,与其他神经系统疾病有很大相似性,临床医生应高度重视,避免误诊。

关键词：神经梅毒磁共振成像

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卡马西平诱发的泛发性大疱性固定性药疹一例

上海医学 2021年第1期44卷 19-21页

作者：王中志王一霖滕亮姚国泰王妍林文婷陈江汉上海长征医院皮肤科上海200003 上海市皮肤病医院皮肤内科

报道1例由卡马西平诱发的泛发性大疱性固定性药疹,根据患者临床表现、既往史、辅助检查和皮肤组织病理检查结果,与重症药疹相鉴别,为该病的诊断和治疗提供临床思路。临床医师应提高对泛发性大疱性固定性药疹的认识,早期诊断、治疗,以提... 详细信息

报道1例由卡马西平诱发的泛发性大疱性固定性药疹,根据患者临床表现、既往史、辅助检查和皮肤组织病理检查结果,与重症药疹相鉴别,为该病的诊断和治疗提供临床思路。临床医师应提高对泛发性大疱性固定性药疹的认识,早期诊断、治疗,以提高患者生存率,改善预后。

关键词：卡马西平泛发性大疱性固定性药疹颗粒溶素