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作者：夏芳珍华中科技大学

学位级别：硕士

人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)G基因是1987年由Geraghty等克隆并测序的一类非经典HLA I类基因,可通过不同的剪切方式翻译出七种不同结构的蛋白,包括4种跨膜型和3种可溶性HLA-G(soluble HLA-G,sHLA-G)分子。对HLA-G的关注... 详细信息

人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)G基因是1987年由Geraghty等克隆并测序的一类非经典HLA I类基因,可通过不同的剪切方式翻译出七种不同结构的蛋白,包括4种跨膜型和3种可溶性HLA-G(soluble HLA-G,sHLA-G)分子。对HLA-G的关注源于母胎耐受。胎儿基因组的一半来自父方,这些基因编码的产物对母体而言是同种异体抗原,但正常情况下母体并不对胎儿的同种异体抗原产生免疫应答而导致对胎儿的排斥。因此,母胎之间必然存在诱导并维持母胎耐受的机制。研究发现,胎盘绒毛膜细胞不表达经典的HLA I、II类分子,却表达非经典的HLA-G分子。母胎界面上HLA分子表达的特殊性是导致母胎耐受的重要机制之一。对HLA-G的研究最初集中于跨模型HLA-G1分子。研究证实,跨膜型HLA-G1分子可直接或间接与NK细胞、T细胞、树突状细胞、单核细胞及巨嗜细胞等免疫细胞表面的杀伤细胞抑制性受体(killer inhibitory receptor, KIR)及ILT(immunoglobulin-like transcripts/CD85)结合,激活其胞内段的免疫受体酪氨酸抑制基序(Immunology receptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM),启动抑制性信号传导通路,从而抑制免疫细胞的功能,诱导免疫耐受。在妊娠早期,胎盘所有类型的滋养层细胞都分泌sHLA-G,母体血中sHLA-G含量与妊娠是否成功相关:若母体血中sHLA-G含量高,则妊娠易成功;否则,妊娠不易成功。在某些肿瘤、感染、器官移植、自身免疫性疾病病人的血清及组织中检测到sHLA-G。不表达膜型HLA-G1的HLA-G*0105N纯合型健康个体能正常妊娠,这些现象提示sHLA-G同样有着重要的功能。近年来对sHLA-G生物学功能研究成为HLA-G研究的新热点。Contini P等研究证实sHLA-G能抑制NK细胞,CD4+、CD8+ T细胞的功能,但其具体机制没有阐明。Fournel等研究表明,纯化的HLA-G5可在0.25μg/ml的低浓度下与CD8分子结合,刺激CD8+细胞表达CD95配体,通过Fas/FasL的途径诱导CD8+细胞凋亡。而有些研究者在用分泌HLA-G5的细胞与T细胞一起孵育时并没有观察到T细胞的凋亡增加。最近有研究表明HLA-G5可以抑制同种反应T细胞的细胞周期但不促进其凋亡。Le Rond等在体外用HLA-G5致敏初始T细胞18个小时,发现这些处理过的初始T细胞丧失了对其后同种抗原刺激的反应能力,并能抑制其他T细胞的反应性。在混合淋巴细胞培养中,CD4+、CD8+ T细胞均能表达可溶性或膜型HLA-G,作为一种负反馈信号调节CD4+同种反应性T细胞的增殖。为阐明sHLA-G的生物学作用及其作用机制,有必要获取大量有功能的sHLA-G分子,真核表达系统表达的可溶性蛋白虽然保持了蛋白原有的构象,但不能大量表达,且纯化困难。而原核表达系统表达的包涵体蛋白不能保持蛋白原有的构象,也不能进行糖基化,因此需在体外进行折叠复性和功能鉴定。本课题研究的目的是采用原核表达系统,制备大量有功能的sHLA-G1-肽复合物,并且利用同种异体T细胞混合培养的方法,观察体外折叠的sHLA-G1-肽复合物对T细胞增殖反应的影响,为进一步阐明其作用机制及临床应用奠定物质基础。我们采用HLA-G限制性的九肽KGPPAALTL与sHLA-G1重链及轻链在体外经稀释复性制备sHLA-G1-肽复合物,并建立同种异体混合淋巴细胞培养体系,验证其生物学功能。本课题的研究内容和结果如下: 1、sHLA-G1重链、β2m的高效表达和纯化 sHLA-G1分子的两个亚基sHLA-G1重链和β2m(轻链)均以包涵体的形式在细菌内高效表达,经IPTG诱导表达目的蛋白,提取包涵体并初步纯化后溶于8mol/L尿素中。sHLA-G1重链和β2m的蛋白产量分别为180mg/L菌液和150mg/L菌液,灰度扫描纯度分别为75.7%及65.8%,能够满足本研究制备sHLA-G1-抗原肽复合物的需要。 2、sHLA-G1-抗原肽复合物分子的稀释折叠复性在分子结构上,HLA-G1与经典的HLA I类分子一样,均为包括重链、轻链和抗原肽的三分子复合物。在HLA-G1限制性的抗原肽存在的情况下,通过稀释制备得到的β2m与sHLA-G1中的变性剂而实现体外复性折叠。来自于胎盘滋养层的九肽KGPPAALTL是从HLA-G上洗脱的三种内源性自身肽的一种,它的存在可帮助共折叠形成稳定的sHLA-G1-抗原肽复合物分子。用已知仅与天然构象的HLA I类分子结合的单克隆抗体W6/32进行Western-blot鉴定,结果显示W6/32同样能够结合于折叠复合物中的成份,进一步应用W6/32与抗β2m抗体进行双抗夹心ELISA,证实体外折

关键词：主要组织相容性复合物(MHC) 人类白细胞抗原G 包涵体折叠复性 CFSE 混合淋巴细胞反应

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GLP-1受体激动剂对2型糖尿病大鼠糖脂代谢和小肠L细胞功能的影响

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上海交通大学学报（医学版） 2013年第12期33卷 1596-1599页

作者：隋春华吴辉夏芳珍翟华玲陆颖理上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科上海200011 浙江省人民医院内分泌科杭州310014

目的研究胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂对2型糖尿病大鼠小肠L细胞GLP-1表达的影响。方法观察正常大鼠和2型糖尿病大鼠经GLP-1受体激动剂Exenatide干预前后体质量、空腹血糖、血脂谱、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感指数的... 详细信息

目的研究胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂对2型糖尿病大鼠小肠L细胞GLP-1表达的影响。方法观察正常大鼠和2型糖尿病大鼠经GLP-1受体激动剂Exenatide干预前后体质量、空腹血糖、血脂谱、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感指数的变化,免疫组织化学方法检测大鼠小肠L细胞GLP-1的表达变化。结果与糖尿病组比较,糖尿病Exenatide干预组大鼠的体质量、空腹血糖、空腹胰岛素、血脂谱、胰岛素抵抗指均有明显改善,差异有统计学意义(P<0.05)。糖尿病组和糖尿病Exenatide干预组大鼠小肠L细胞GLP-1的表达均显著低于正常对照组(P<0.01,P<0.05);与糖尿病组比较,糖尿病Exenatide干预组大鼠小肠L细胞GLP-1的表达显著升高(P<0.05)。结论 GLP-1受体激动剂可能对改善糖尿病大鼠小肠L细胞GLP-1表达功能有一定作用。

关键词： GLP-1受体激动剂 L细胞糖尿病

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雄激素缺乏对雄性大鼠肝脏、肌组织及胰岛病理改变的影响

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上海交通大学学报（医学版） 2013年第7期33卷 955-959页

作者：许潇夏芳珍翟华玲吴晖张惠新陆颖理上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌代谢科上海200011

目的观察雄激素缺乏对雄性大鼠肝脏、肌组织及胰腺病理结构的影响。方法健康SD雄性大鼠随机分为正常对照组(n=5,给予假去势)、去势组(n=7,施行去势手术,建立雄激素缺乏模型)和替代组(n=5,施行去势手术,每日腹腔注射丙酸睾酮12.5 mg/kg... 详细信息

目的观察雄激素缺乏对雄性大鼠肝脏、肌组织及胰腺病理结构的影响。方法健康SD雄性大鼠随机分为正常对照组(n=5,给予假去势)、去势组(n=7,施行去势手术,建立雄激素缺乏模型)和替代组(n=5,施行去势手术,每日腹腔注射丙酸睾酮12.5 mg/kg替代治疗,连续10周),30周后取各组大鼠血清,放射免疫法测定血清睾酮水平;取各组大鼠肝脏、骨骼肌及胰腺组织,HE染色后行光学显微镜观察。结果与正常对照组和替代组比较,去势组血清睾酮水平显著降低(P<0.01)。光学显微镜观察示去势组大鼠肝细胞胞质内见大小不等的脂肪空泡,胞核缩小;替代组大鼠肝脏空泡数量较去势组减少。去势组大鼠肌组织大部分横纹消失,肌纤维结构紊乱,可见椭圆形透亮脂肪滴;替代组大鼠肌组织结构接近于正常对照组。正常对照组胰岛β细胞形态正常,去势组和替代组大鼠胰岛β细胞接近于正常对照组。结论脂质沉积对去势后雄性大鼠肝脏、肌组织造成病理损伤,外源性睾酮替代治疗可以一定程度上改善病变。

关键词：雄激素缺乏肥胖脂质

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FoxO1在去势诱导的雄激素缺乏大鼠肝脏肌肉及胰腺组织中的表达

FoxO1在去势诱导的雄激素缺乏大鼠肝脏肌肉及胰腺组织中的表达

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中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议

作者：夏芳珍上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科

研究目的:流行病学调查研究提示雄激素缺乏已成为威胁中老年男性身心健康的一个全球问题,常伴有代谢紊乱及胰岛素抵抗,但雄激素缺乏通过怎么的机制影响胰岛素的敏感性,目前并不清楚。叉头框蛋白1(Forkhead Obox 1,FoxO1)是代谢及能量消...

研究目的:流行病学调查研究提示雄激素缺乏已成为威胁中老年男性身心健康的一个全球问题,常伴有代谢紊乱及胰岛素抵抗,但雄激素缺乏通过怎么的机制影响胰岛素的敏感性,目前并不清楚。叉头框蛋白1(Forkhead Obox 1,FoxO1)是代谢及能量消耗关键的转录因子,不仅调控肝糖异生过程,而且与脂肪代谢、肌肉蛋白合成、细

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城市贫困人口医疗保障问题研究

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中国卫生事业管理 2004年第6期20卷 348-350页

作者：高红霞夏芳珍华中科技大学同济医学院医药卫生管理学院湖北武汉430030

当前城市贫富差距问题日益突出 ,城市新贫困不仅构筑了社会经济发展的“陷阱” ,而且对社会的稳定造成了直接的冲击。城市贫困人口的医疗保障问题已成为中国城市普遍面临的一项挑战。文章以武汉市为例 ,从武汉市贫困家庭现状、结构特征... 详细信息

当前城市贫富差距问题日益突出 ,城市新贫困不仅构筑了社会经济发展的“陷阱” ,而且对社会的稳定造成了直接的冲击。城市贫困人口的医疗保障问题已成为中国城市普遍面临的一项挑战。文章以武汉市为例 ,从武汉市贫困家庭现状、结构特征、贫困原因、对卫生服务的需求与利用现状等揭示武汉市贫困家庭医疗现状 ;从政府角度分析导致贫困家庭医疗现状的主要原因 ,最后针对这些问题提出解决武汉市贫困人口医疗保障问题的对策。

关键词：城市贫困人口医疗保障贫困原因卫生投入

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不同品系大鼠肝脏卵圆细胞增殖模型的比较研究

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上海交通大学学报（医学版） 2010年第4期30卷 381-385页

作者：赵丽娟余娇李影陈奕夏芳珍王宁荐陆颖理上海交通大学医学院第九人民医院内分泌科上海200011

目的对不同品系大鼠肝卵圆细胞增殖模型进行比较,筛选建模效率较高的大鼠品系。方法选择F344、Wistar和SD大鼠各10只,经2-乙酰氨基芴灌胃和四氯化碳腹腔注射建立肝脏卵圆细胞增殖模型,组织学和免疫组织化学检测鉴定。荧光激活细胞筛选... 详细信息

目的对不同品系大鼠肝卵圆细胞增殖模型进行比较,筛选建模效率较高的大鼠品系。方法选择F344、Wistar和SD大鼠各10只,经2-乙酰氨基芴灌胃和四氯化碳腹腔注射建立肝脏卵圆细胞增殖模型,组织学和免疫组织化学检测鉴定。荧光激活细胞筛选法分选并纯化各品系大鼠肝脏卵圆细胞,分析Thy-1.1^+细胞百分率,观察Thy-1.1^+细胞培养结果。结果成功建立三种品系大鼠肝脏卵圆细胞增殖模型。流式细胞仪分选结果显示,F344、Wistar和SD大鼠Thy-1.1^+细胞百分率分别为(9.46±0.99)%、(2.46±0.37)%和(1.46±0.12)%;各品系大鼠间Thy-1.1^+细胞百分率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。细胞培养观察发现,与Wistar和SD大鼠比较,F344大鼠分选得到的肝脏卵圆细胞生长状态好且纯度较高。结论在用于建立肝脏卵圆细胞增殖模型最为常见的三种品系大鼠中,F344大鼠所建模型的肝脏卵圆细胞活化效率最高。

关键词：大鼠品系肝脏卵圆细胞细胞增殖模型细胞分选细胞培养

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盐酸小檗碱对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病大鼠肠道菌群的影响

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上海交通大学学报（医学版） 2015年第4期35卷 483-488页

作者：朱超霞仓桢加孜热亚.再依拿提李琴夏芳珍陆颖理上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科上海200011

目的观察盐酸小檗碱对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠肠道菌群的影响。方法 18只雄性SD大鼠随机分为普通饲料喂养组(正常对照组)、高脂饮食诱导NAFLD组(NAFLD组)和高脂饮食诱导NAFLD小檗碱干预组(小檗碱干预组),每组6只... 详细信息

目的观察盐酸小檗碱对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠肠道菌群的影响。方法 18只雄性SD大鼠随机分为普通饲料喂养组(正常对照组)、高脂饮食诱导NAFLD组(NAFLD组)和高脂饮食诱导NAFLD小檗碱干预组(小檗碱干预组),每组6只。采用16SrRNA序列分析法研究3组大鼠肠道菌群的变化;观察3组大鼠肝脏和回肠组织形态学改变。结果 3组大鼠的肠道菌群主要分布在拟杆菌门和厚壁菌门;与正常对照组比较,NAFLD组的厚壁菌门比例显著增高(P<0.05),拟杆菌门比例及有益菌乳酸菌属比例则显著降低(P<0.01);与NAFLD组比较,小檗碱干预组的厚壁菌门比例显著下降(P<0.01),拟杆菌门比例和有益菌乳酸菌属比例显著增高(P<0.01)。肝脏组织学检查发现:正常对照组大鼠肝脏细胞排列正常,未见脂肪滴和炎症细胞浸润;NAFLD组大鼠肝脏组织出现大量的脂肪变性,肝细胞排列较正常对照组紊乱;小檗碱干预组大鼠肝脏组织仍有脂肪变性,但脂肪变性程度较NAFLD组减轻。回肠组织学检查发现:正常对照组大鼠回肠绒毛排列整齐、紧凑,表面结构完整;NAFLD组大鼠回肠绒毛出现断裂、缺失,间隙增宽;小檗碱干预组大鼠回肠绒毛排列较为整齐,断裂、缺失较NAFLD组少。结论小檗碱可以改善高脂饮食所诱导的NAFLD,其机制可能与改变肠道菌群的结构及减轻高脂饮食导致的肠道黏膜损伤有关。

关键词：小檗碱非酒精性脂肪性肝病肠道菌群

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体内高糖环境下肝脏卵圆细胞的功能研究

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中华内分泌代谢杂志 2011年第7期27卷 604-606页

作者：李影赵丽娟李艳香夏芳珍陆颖理上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌代谢科 200011

以链脲佐菌素（STZ）诱导肝脏卵圆细胞模型大鼠体内高血糖,检测肝脏中胰岛素和转录因子（PDX-1、Nkx6.1）mRNA的表达.可见体内高糖环境下,肝脏胰岛素染色阳性,Nkx6.1和Pdx1mRNA表达明显增强,并有胰岛素1 mRNA的表达.提示高糖环境下,肝... 详细信息

以链脲佐菌素（STZ）诱导肝脏卵圆细胞模型大鼠体内高血糖,检测肝脏中胰岛素和转录因子（PDX-1、Nkx6.1）mRNA的表达.可见体内高糖环境下,肝脏胰岛素染色阳性,Nkx6.1和Pdx1mRNA表达明显增强,并有胰岛素1 mRNA的表达.提示高糖环境下,肝脏卵圆细胞可分化为胰岛素分泌细胞.

关键词：高血糖肝脏卵圆细胞胰岛素分泌细胞体内

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不同Na+浓度及热卡的食物对2型糖尿病患者醛固酮、ANP及内吗啡肽影响的研究

不同Na+浓度及热卡的食物对2型糖尿病患者醛固酮、ANP及内吗啡肽...

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中华医学会第十次全国内分泌学学术会议

作者：夏芳珍陆颖理陈奕上海交通大学医学院附属第九人民医院

目的:检测2型糖尿病患者空腹及进食含不同Na浓度及热卡的食物2小时后血浆醛固酮(Aldosterone,ALD)、心房利钠肽(Atrial natriuretic peptide,ANP)及内吗啡肽(endomorphin,EM)的浓度,研究饮食中Na及热卡对糖尿病患者上述激素分泌的影响。

关键词：

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可溶性HLA-G-肽复合物的体外制备与纯化

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华中科技大学学报（医学版） 2008年第3期37卷 377-379页

作者：钟茂华翁秀芳梁智辉夏芳珍李佳楠陈雪玲吴雄文华中科技大学同济医学院基础医学院免疫学系武汉430030

目的探讨可溶性HLA-G-肽复合物的体外制备与纯化。方法原核高效表达的HLA-G重链及轻链(β2m)在抗原肽(人工合成九肽NH2-KGPPAALTL-COOH)的存在下,通过稀释复性折叠成HLA-G-肽复合物,采用凝胶过滤层析对折叠复合物进行纯化。利用特异性抗... 详细信息

目的探讨可溶性HLA-G-肽复合物的体外制备与纯化。方法原核高效表达的HLA-G重链及轻链(β2m)在抗原肽(人工合成九肽NH2-KGPPAALTL-COOH)的存在下,通过稀释复性折叠成HLA-G-肽复合物,采用凝胶过滤层析对折叠复合物进行纯化。利用特异性抗体(mAb W6/32和兔抗人β2m抗体)进行ELISA和Western blot对纯化产物进行鉴定。结果折叠复合物中,主要含有HLA-G重链聚合体、HLA-G-肽复合物及β2m3种成分,纯化后主要为HLA-G-肽复合物。结论成功地获得纯度较高的可溶性HLA-G-肽复合物单体,为进一步研究HLA-G的生物学功能奠定了基础。

关键词： HLA-G-肽复合物稀释复性凝胶过滤层析

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