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食物对口服药物生物利用度影响体外溶出模型的研究

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食物对口服药物生物利用度影响体外溶出模型的研究

作者：夏笔军第一军医大学

学位级别：硕士

食物与药物的相互作用能降低或增加药物的效应，可能引起治疗失败和药物毒性增加。研究食物对口服药物生物利用度(Bioavailability BA)的影响是指导临床合理用药、优化药物剂型设计所探索的课题，新药研制中也必须考虑食物可能会影响口... 详细信息

食物与药物的相互作用能降低或增加药物的效应，可能引起治疗失败和药物毒性增加。研究食物对口服药物生物利用度(Bioavailability BA)的影响是指导临床合理用药、优化药物剂型设计所探索的课题，新药研制中也必须考虑食物可能会影响口服药物BA的因素。药物的体内评价步骤繁琐，工作量大，为简化评价经常进行体外释放与体内吸收相关性研究，与体内吸收密切相关的体外释放条件可以直接用来评价药物的体内行为。近年国外已模拟药物在胃肠道的溶出环境，建立了体外溶出模型，希望用体内外相关性好的体外溶出实验来代替人体实验。但此类研究才刚起步，仍不是很成熟，有不少局限性，有待进一步完善。同时，东西方饮食习惯差异较大，按西方饮食习惯模拟的体外溶出模型在我国不一定适用。国内也未见专门研究食物对药物BA影响溶出模型的报道。本研究旨在探索建立符合我国饮食习惯的溶出模型，用体内外相关性来进一步研究食物对药物BA的影响，以指导临床合理用药、优化药物的剂型设计和减少人体实验负担。本课题分体内实验和体外实验两部分，选用了临床运用非常广泛的喹诺酮类药物：氟罗沙星(Fleroxacin FXC)、加替沙星(GatifloxacinGFLX)和托氟沙星(Tosufloxacin TFLX)进行体内实验，获取空腹和进食条件下服药后的血药和尿药数据。体外实验是通过调节溶出仪的转速模拟胃肠蠕动、通过调整溶出介质模拟胃肠内环境等建立多种体外溶出模型，并在这些模型中对药物进行溶出测定，获取溶出参数。采用体内外相关性研究方法对体内体外数据进行统计学处理。以食物对口服药物生物利用度影响体外溶出模型的研究中文摘要 t时间体内吸收分数f为因变量，以对应时间体外累计溶出百分率x为变量，用最小二乘法线性回归得体内外相关性方程，来判断其相关性的优劣，从中筛选出体内外相关性好的溶出模型。实验结果表明: 1、人体实验表明:进食对FXC、GFLX、TFLX片的A UC影响不显著，不影响药物BA的程度，但进食条件会延迟药物的吸收。 2、体外实验筛选出了GFLX和TFLX的空腹溶出模型:溶出仪的转速50 rpm，溶出介质为3mmol/L牛磺胆酸钠(NaTC)、0.75 mmol/L 卵磷脂(Pe)、3.9 9 zL KHZPo4、7.79/L KCI、饱和NaOH调pH至 6.5(温度为37士0.5℃)。此时GFLX和TFLX体外累积溶出率x与空腹服药的体内吸收分数f的相关性最好。 GFLX的相关方程:f=0.83x一20.94:=0.9895 TFLX的相关方程:f=0.79x一18.21r=0.9812 3、体外实验筛选出了GFLX和TFLX的进食溶出模型:溶出仪的转速40印m，溶出介质为12 mmol/L NaTe，3.75 mmol/L pe，8.659/L醋酸，15.29/LKCI，1009/L可溶性淀粉，饱和NaoH调pH至5.0(温度为37士0.5℃)。此时GFLx和TFLX体外累积溶出率x与进食后服药的体内吸收分数f的相关性最好，优于国内外现有溶出模型。 GFLX的相关方程:f=o.7lx一8.53;= 0.9975 TFLX的相关方程:f=0.68x一3.94;二0.9989 4、空腹和进食后GFLX和TFLX的体内同一时间吸收分率差举与对应时间它们在空腹与进食两溶出模型中累积溶出率差Jx亦有一定相关性。模拟空腹和进食两溶出模型中溶出率的差异在一定程度上能反映出两药物在空腹和进食后服药的体内吸收差异。 5、在空腹和进食溶出模型中，GFLX和TFLX体内外相关性最好时的模拟条件一致，此结果显示用体外溶出数据一定程度上能较好的预测食物对口服药物生物利用度影响体外溶出模型的研究中文摘要药物在体内的吸收，为当前有限的体内外相关性研究提供了实例。本实验从新的角度较全面地模拟胃肠道消化液和食糜对药物溶出的影响，通过改变溶出仪转速模拟胃肠蠕动对药物溶出的影响，确定了模拟空腹和进食后胃肠蠕动的最佳条件，弥补了现有溶出模型的不足，建立了新的体外溶出模型。结果表明，多方面考虑溶出模型的pH、离子强度、消化液、食糜及胃肠的蠕动等因素对药物溶出的影响，一定条件下能获得与食物对药物 BA的影响有良好体内外相关性的溶出模型。溶出介质和实验条件越接近于体内胃肠道生理状态，越能得出体内相关性好的溶出/ 吸收曲线。本研究对指导临床合理用药、新药开发剂型设计中药物配方的筛选、加速药物研制速度、控制药物制剂的内在质量、确保药品的安全有效和减少人体实验等都有非常重要的意义。

关键词：溶出模型体内外相关性食物药物相互作用生物利用度

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食物对氟罗沙星生物利用度的影响

中国抗生素杂志 2003年第7期28卷 438-440,448页

作者：夏笔军万新祥第一军医大学药剂研究中心广州510315

目的　研究进食对氟罗沙星片剂生物利用度的影响。方法　在空腹和进食条件下分别给 12名健康志愿者口服氟罗沙星片剂 ,应用高效液相色谱法测定尿药浓度 ,以尿药排泄量计算生物利用度。结果① 60h尿药总排泄率 :空腹条件为 ( 67 13± 4 4... 详细信息

目的　研究进食对氟罗沙星片剂生物利用度的影响。方法　在空腹和进食条件下分别给 12名健康志愿者口服氟罗沙星片剂 ,应用高效液相色谱法测定尿药浓度 ,以尿药排泄量计算生物利用度。结果① 60h尿药总排泄率 :空腹条件为 ( 67 13± 4 46) % ;进食条件为 ( 68 48± 4 3 8) % ;两组条件下无统计学意义 (P>0 0 5 ) ;②服药后 3h内尿药排泄速率 :空腹条件为 ( 10 47～ 14 5 2 )mg/h ,进食条件为 ( 4 40～ 10 65 )mg/h ,对前3h中的每小时以空腹与进食作配对t检验 ,P均小于 0 0 5。结论　进食对氟罗沙星片生物利用度无明显影响 ,但可延缓该药吸收速率。

关键词：氟罗沙星生物利用度高效液相色谱法尿药浓度氟罗沙星生物利用度高效液相色谱法尿药浓度

采用肝微粒体研究夫拉平度葡萄糖醛酸化代谢的性别及种属差异

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中国药学杂志 2012年第13期47卷 1048-1051页

作者：柳茜谢利霞石剑刘中秋夏笔军南方医科大学药学院广州510515 深圳市南山区人民医院药剂科广东深圳518052

目的研究夫拉平度(flavopiridol)在不同种属不同性别肝微粒体中葡萄糖醛酸化(UDP-glucuronosyl transferase,UGT)代谢速率及代谢机制。方法采用人和4种动物(小鼠、大鼠、豚鼠、狗)雌雄两种性别的肝微粒体酶对夫拉平度的酶代动力学进行研... 详细信息

目的研究夫拉平度(flavopiridol)在不同种属不同性别肝微粒体中葡萄糖醛酸化(UDP-glucuronosyl transferase,UGT)代谢速率及代谢机制。方法采用人和4种动物(小鼠、大鼠、豚鼠、狗)雌雄两种性别的肝微粒体酶对夫拉平度的酶代动力学进行研究,以超高效液相色谱法测定葡萄糖醛酸化代谢反应物的浓度,比较葡萄糖醛酸化代谢速率。结果夫拉平度在各种肝微粒体中都能被代谢并生成葡萄糖醛酸结合物。同一性别的5种动物的肝微粒体代谢夫拉平度的速率有种属差异(P<0.05),狗、豚鼠肝微粒体中夫拉平度的葡萄糖醛酸化代谢速率存在性别差异(P<0.05),人、大鼠、小鼠性别差异不明显。结论夫拉平度在各种肝微粒体中的代谢途径主要是葡萄糖醛酸化代谢反应,夫拉平度在人肝微粒体中葡萄糖醛酸化代谢速率性别差异不明显,但存在明显的种属差异。

关键词：夫拉平度肝微粒体性别差异种属差异葡萄糖醛酸化

野黄芩素FVB/NCrlVr小鼠磺酸化代谢特征研究

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中国药学杂志 2012年第18期47卷 1493-1497页

作者：范艳芳冯潜唐澜刘中秋夏笔军南方医科大学药学院广州510515

目的野黄芩素在机体内被吸收后迅速发生Ⅱ相代谢结合反应。本实验研究野黄芩素主要的Ⅱ相代谢磺酸化代谢反应特征。方法采用FVB/NCrlVr(FVB)小鼠肠灌流模型及FVB/NCrlVr小鼠肝脏S9体外反应体系,HPLC-MS/MS及HPLC-UV测定汉黄芩素及其代... 详细信息

目的野黄芩素在机体内被吸收后迅速发生Ⅱ相代谢结合反应。本实验研究野黄芩素主要的Ⅱ相代谢磺酸化代谢反应特征。方法采用FVB/NCrlVr(FVB)小鼠肠灌流模型及FVB/NCrlVr小鼠肝脏S9体外反应体系,HPLC-MS/MS及HPLC-UV测定汉黄芩素及其代谢产物,研究汉黄芩素主要的Ⅱ相代谢之一磺酸化代谢反应的特征。结果小鼠在体灌流实验中,野黄芩素的磺酸化代谢产物在小肠的外排速率与葡萄糖醛酸化代谢产物的外排速率无显著性差异(P=0.435),且结肠灌流液中仅检测到野黄芩素磺酸化代谢产物。野黄芩素在肠道吸收后原型药物与代谢产物均有部分经胆汁排泄。体外FVB/NCrlVr小鼠肝脏S9孵育实验中,20μmol.L-1的野黄芩素的磺酸化代谢反应速度显著高于10,40μmol.L-1时的反应速率(P<0.05)。结论本实验首次发现磺酸化代谢是野黄芩素在肠道内的主要代谢方式之一,野黄芩素经肠道吸收后存在肝肠循环。体外肝脏S9孵育的野黄芩素磺酸化反应可能存在底物抑制现象。

关键词：野黄芩素磺酸化代谢小鼠肠灌流肝脏S9

间接水解法测定含甲氧基黄酮UGT代谢物的摩尔消光系数转化因子

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中国药房 2012年第37期23卷 3515-3517页

作者：周琼唐斓叶玲刘中秋夏笔军广州医学院护理学院广州510180 南方医科大学药学院广州510515

目的:建立测定含甲氧基黄酮尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)代谢物转化为相应苷元的摩尔消光系数转化因子(K)的方法,实现对无对照品代谢物的准确定量。方法:以间接水解法测定含甲氧基黄酮汉黄芩素、杨芽黄素、泽兰黄素及5-羟基-7,8-二... 详细信息

目的:建立测定含甲氧基黄酮尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)代谢物转化为相应苷元的摩尔消光系数转化因子(K)的方法,实现对无对照品代谢物的准确定量。方法:以间接水解法测定含甲氧基黄酮汉黄芩素、杨芽黄素、泽兰黄素及5-羟基-7,8-二甲氧基黄酮的UGT代谢物K值;且因汉黄芩素及其UGT代谢物汉黄芩苷均有对照品,采用两对照品直接测定汉黄芩苷K值以验证间接水解法的准确性。结果:间接水解法测得上述含甲氧基黄酮UGT代谢物的K值分别为(1.05±0.03)、(1.47±0.09)、(1.04±0.04)、(1.25±0.09),直接测定汉黄芩苷的K值为(1.03±0.02),与间接法所测K值相近。结论:采用间接水解法测定K值可准确对无对照品黄酮化合物UGT代谢物进行定量。

关键词：间接水解法含甲氧基黄酮 UGT代谢物摩尔消光系数转化因子测定

大鼠肝肠不同微粒体药物代谢酶对黄芩素葡糖醛酸酸化代谢物的影响研究

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中国药房 2008年第36期19卷 2811-2813页

作者：关小彬叶玲夏笔军刘中秋广州中医药大学广东省中医院珠海医院药剂科珠海市519015 南方医科大学药学院药剂学系广州市510515

目的:探讨肝肠器官对黄芩素代谢的影响。方法:采用体外微粒体药物代谢酶孵育法,在不同孵育时间和不同浓度下,运用高效液相色谱(HPLC)法测定黄芩素及其葡糖醛酸酸化代谢物的含量。探讨大鼠肝肠不同微粒体对黄芩素葡糖醛酸酸化代谢产物生... 详细信息

目的:探讨肝肠器官对黄芩素代谢的影响。方法:采用体外微粒体药物代谢酶孵育法,在不同孵育时间和不同浓度下,运用高效液相色谱(HPLC)法测定黄芩素及其葡糖醛酸酸化代谢物的含量。探讨大鼠肝肠不同微粒体对黄芩素葡糖醛酸酸化代谢产物生成速率的影响。结果:不同微粒体药物代谢酶对黄芩素均有代谢作用,且随孵育时间延长代谢作用增加,呈较好的时间和剂量依赖关系,其中十二指肠微粒体代谢作用最强,肝脏代谢作用最弱。结论:黄芩素在肝肠器官有较强的代谢,主要代谢部位是肠道。

关键词：黄芩素微粒体代谢大鼠

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野黄芩素和白杨素的溶解度与稳定性研究

新中医 2009年第9期41卷 101-103页

作者：关小彬范艳芳夏笔军刘中秋广州中医药大学附属广东省中医院珠海医院药剂科广东珠海519015 南方医科大学药学院广东广州510515

目的:观察野黄芩素和白杨素在纯水溶液中的溶解度以及在HBSS溶液中的稳定性,为药物的代谢研究和样品制备提供依据。方法:以药物在50%甲醇中的溶解度为标准,建立药物在纯水中的溶解度曲线,并观察药物在HBSS溶液中含量随时间变化的曲线,... 详细信息

目的:观察野黄芩素和白杨素在纯水溶液中的溶解度以及在HBSS溶液中的稳定性,为药物的代谢研究和样品制备提供依据。方法:以药物在50%甲醇中的溶解度为标准,建立药物在纯水中的溶解度曲线,并观察药物在HBSS溶液中含量随时间变化的曲线,作为判断药物稳定性的依据。野黄芩素和白杨素的含量采用高效液相色谱法进行测定。结果:野黄芩素在0-102.4μM范围内可完全溶解,7天内在0～25μM范围性质稳定。白杨素在0～25.6μM范围内可完全溶解,2天内在0～25μM范围性质稳定,7天内在0～12.5μM性质稳定。结论:野黄芩素和白杨素均在20μM的HBSS溶液溶解性和稳定性最好。

关键词：野黄芩素白杨素溶解度稳定性

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加强医院药学教育提高药师药学服务胜任力

科技创新导报 2020年第16期17卷 248-249页

作者：夏笔军张鑫黎赛任青周琼南方医科大学皮肤病医院制剂中心广东广州510091 南方医科大学中西医结合医院药剂科广东广州510315

药学服务将是现代医院药学工作的重点,但我国药学工作者大多数缺乏医学知识背景,为人们提供用药指导和咨询服务时较空泛或教条,缺少医学理论支持。本文依据药学服务胜任力评价标准,针对医院药学服务工作开展与药师队伍胜任力现状,从政... 详细信息

药学服务将是现代医院药学工作的重点,但我国药学工作者大多数缺乏医学知识背景,为人们提供用药指导和咨询服务时较空泛或教条,缺少医学理论支持。本文依据药学服务胜任力评价标准,针对医院药学服务工作开展与药师队伍胜任力现状,从政策支持引导、专业知识培训、临床药师队伍建设培养、科研创新能力培养等方面对加强医院药学教育进行探讨。

关键词：医院药学药学教育药学服务胜任力

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丹冰膏质量标准研究

今日药学 2023年第6期33卷 435-438页

作者：刘丹刘潇潇罗光浦宫灿仪何皎夏笔军南方医科大学皮肤病医院广东广州510095 广东省药品检验所广东广州510663

目的建立丹冰膏的质量标准。方法对丹冰膏中冰片和牡丹皮进行质量控制,建立冰片的薄层色谱鉴别和牡丹皮中丹皮酚的含量测定。结果冰片薄层色谱斑点清晰,重复性好,阴性对照无干扰。丹皮酚平均回收率为103.9%,RSD为0.37%(n=6),在1.321 ... 详细信息

目的建立丹冰膏的质量标准。方法对丹冰膏中冰片和牡丹皮进行质量控制,建立冰片的薄层色谱鉴别和牡丹皮中丹皮酚的含量测定。结果冰片薄层色谱斑点清晰,重复性好,阴性对照无干扰。丹皮酚平均回收率为103.9%,RSD为0.37%(n=6),在1.321 7~39.650 3μg·mL^(-1)浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系(n=6,r=0.999 9)。结论该方法稳定、重现性好、专属性强,可用于丹冰膏的质量控制。

关键词：丹冰膏冰片丹皮酚薄层色谱高效液相色谱法