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基于组分性质银杏黄酮与内酯多单元释药系统的研究

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基于组分性质银杏黄酮与内酯多单元释药系统的研究

作者：夏海建南京中医药大学

学位级别：硕士

传统中药剂型以丸、散、膏、丹、汤为主,存在服药量大,疗效差等问题;随着中药现代化的进程,也出现了中药的新型制剂,并取得了显著的成果,但是却不能使得中医药理论和现代制剂理论有机融合。中药是多成分的集合体,中药制剂的剂型设计必... 详细信息

传统中药剂型以丸、散、膏、丹、汤为主,存在服药量大,疗效差等问题;随着中药现代化的进程,也出现了中药的新型制剂,并取得了显著的成果,但是却不能使得中医药理论和现代制剂理论有机融合。中药是多成分的集合体,中药制剂的剂型设计必须符合中药的特点才能改善中药的吸收利用。中药是由多组分构成的,组分与组分之间存在着一定的量比结构。本课题基于中医药整体观,以中药银杏叶提取物中银杏黄酮和内酯两大组分作为研究对象,初步研究并确认银杏黄酮和内酯组分间结构关系,考察各中药组分溶解性和渗透性等生物药剂学性质,并尝试进行中药组分的生物药剂学分类,本课题在中药多组分及组分性质研究的基础上,采用现代多元制剂技术改善中药多组分性质的缺陷,构建中药多元释药系统,以最终达到强化组分药性和提高中药生物利用度的目的。具体研究内容如下：1.银杏黄酮与内酯组分间结构关系确认的初步研究本部分主要基于银杏黄酮和内酯组分的体外抗血小板聚集、家兔凝血四项和对细胞过氧化氢损伤的保护等药理作用,采用上述三种药效模型比较银杏黄酮和内酯组分各不同比例的药理作用强弱,来初步研究并确认银杏黄酮和内酯组分间的结构关系。从本章的实验结果中可初步得出,银杏黄酮和内酯组分比例在2：1～4：1之间的药理作用相对更强,与中国药典标准规定的相似。因此,该比例范围内的组分可以初步认为是银杏结构优化的组分,为后续的实验提供了研究基础和研究对象。2.银杏黄酮和内酯组分分析方法的建立及其生物药剂学的初步研究应用UPLC法建立银杏黄酮和内酯组分的含量测定方法,所建立的方法方便,可靠为进一步研究研究提供了可靠、快速且适用的分析手段。本实验分别对银杏黄酮和内酯组分的平衡溶解度,表观油水分配系数和渗透性进行测定,采用质量分数权重系数法表征银杏黄酮和内酯组分的生物药剂学性质,并尝试进行中药组分的生物药剂学分类。实验结果表明,在不同的pH缓冲液中各组分的平衡溶解度和表观油水分配系数有所不同。银杏黄酮组分和银杏内酯组分的平衡溶解度分别介于373.06-688.61μg·mL-1之间和20.21-54.27μg·mL-1之间;银杏黄酮组分和银杏内酯组分的表观油水分配系LogP值分别介于0.416-0.602之间和2.068-2.693之间。银杏黄酮组分和银杏内酯组分AP侧到BL侧的Papp分别为0.5545×10-6cm.s"1和3.0252×10-cm.s-1。因此,可以初步推断银杏黄酮组分渗透性较差,溶解性良好,属于高溶解度、低渗透性的Ⅲ类中药组分,银杏内酯组分溶解度较差,渗透性良好,属于低溶解度、高渗透性的Ⅱ类中药组分,组分生物药剂学性质的分类为组分剂型的设计提供了依据。3.运用多元制剂技术制备银杏黄酮和内酯组分多元释药系统的构建以中药组分的生物药剂学性质为依据,以改善中药组分生物利用度为主要目的,采用现代制剂技术手段提高中药组分的体内吸收和生物利用度,实现制备高生物利用度中药组分释药系统。基于改善组分性质缺陷,实验分别采用磷脂复合物技术和固体分散体技术来改善银杏黄酮组分的渗透性和银杏内酯的溶解性,再应用挤出滚圆技术制备成微丸释药单元,并构建多元释药系统,最终达到提高各中药的临床疗效。4.银杏黄酮与内酯组分多单元释药系统的评价本章结合制剂学和药效学实验来评价实验中所制备的多单元释药系统,并初步考察了多元释药系统的合理性和科学性。首先采用相似因子法分别对各释药单元和多元释药系统进行体外释药评价。结果表明银杏黄酮和内酯组分释药单元中各成分在2h内累积溶出百分率可达80%,释放良好,整合后的多元释药系统系统中组分药物的释放同样具有相似性,能够达到同步释放。其次,利用腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(ISO)诱导大鼠心肌缺血的体内药效实验,分别以心电图S-T段偏移幅度、心重指数和心肌失水百分率以及病理学(心肌组织形态学变化)等方面考察了释药系统的抗心肌缺血能力。结果表明银杏黄酮与内酯组分多元释药系统对心肌缺血大鼠心电图ST段抬高具有更强的抑制作用,降低急性心肌缺血大鼠心重指数和心肌含水百分率,表明银杏黄酮与内酯多元释药系统的抗心肌缺血能力更好。

关键词：银杏黄酮组分银杏内酯组分组分结构组分生物药剂学性质多元释药系统

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雷公藤红素缓释滴丸的研究

中草药 2013年第7期44卷 834-838页

作者：夏海建张振海贾晓斌南京中医药大学附属中西医结合医院江苏南京210028 江苏省中医药研究院国家中医药管理局中药释药系统重点研究室江苏南京210028

目的制备雷公藤红素缓释滴丸,考察药物的分散状态和体外释放度,优化制备工艺。方法以聚乙二醇4000(PEG4000)和单硬脂酸甘油酯(GM)为载体材料,采用固体分散体方法制备雷公藤红素缓释滴丸,以圆整度和质量差异为评价指标,采用正交试验考察... 详细信息

目的制备雷公藤红素缓释滴丸,考察药物的分散状态和体外释放度,优化制备工艺。方法以聚乙二醇4000(PEG4000)和单硬脂酸甘油酯(GM)为载体材料,采用固体分散体方法制备雷公藤红素缓释滴丸,以圆整度和质量差异为评价指标,采用正交试验考察滴丸成型的影响因素。结果经过优化缓释滴丸处方以雷公藤红素、GM和PEG4000按质量比1∶3∶7组成,药料温度80℃,滴速20滴/min,滴距5cm,冷凝液温度15℃。缓释滴丸中药物以非晶形存在,该缓释滴丸12h的最大累积释放率可达91.2%。结论所制得的雷公藤红素缓释滴丸具有良好的缓释效果。

关键词：雷公藤红素固体分散体缓释滴丸体外释放度圆整度制备工艺

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改善中药口服生物利用度的剂型设计的研究

中国中药杂志 2013年第17期38卷 2911-2916页

作者：夏海建张振海姚冬冬贾晓斌南京中医药大学江苏南京210046 江苏省中医药研究院国家中医药管理局中药释药系统重点研究室江苏南京210028

化学药物存在生物利用度低的问题,中药也必然存在同样的问题,但是中药是多成分的集合体,其剂型设计必须符合中药的特点才能够改善中药的吸收利用。传统中药剂型以丸、散、膏、丹、汤为主,存在服药量大,疗效差等问题;随着中药现代化的进... 详细信息

化学药物存在生物利用度低的问题,中药也必然存在同样的问题,但是中药是多成分的集合体,其剂型设计必须符合中药的特点才能够改善中药的吸收利用。传统中药剂型以丸、散、膏、丹、汤为主,存在服药量大,疗效差等问题;随着中药现代化的进程,在中药新型制剂的研究方面取得了显著的成果,但是却不能使中医药理论和现代制剂理论有机融合,中药制剂的开发必然要考虑到中药的特点。该文从中药多组分的角度出发,采用多元化制剂技术,建立了中药多元释药系统。

关键词：中药多组分制剂技术生物利用度中药多元释药系统

基于共聚维酮的丹参酮Ⅱ_A固体分散体的研究

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中国中药杂志 2013年第2期38卷 174-178页

作者：蒋艳荣张振海夏海建贾晓斌江苏省中医药研究院国家中医药管理局中药释药系统重点研究室江苏南京210028 南京中医药大学江苏南京210046

目的:将共聚维酮(PVP-S630)应用于丹参酮ⅡA(TSⅡA)固体分散体的制备,以提高药物的体外溶出度降低固体分散体的吸湿性。方法:采用喷雾干燥法制备丹参酮ⅡA固体分散体,运用差示扫描量热法(DSC)、扫描电镜法(SEM)、X-射线粉末衍射法(XRD)... 详细信息

目的:将共聚维酮(PVP-S630)应用于丹参酮ⅡA(TSⅡA)固体分散体的制备,以提高药物的体外溶出度降低固体分散体的吸湿性。方法:采用喷雾干燥法制备丹参酮ⅡA固体分散体,运用差示扫描量热法(DSC)、扫描电镜法(SEM)、X-射线粉末衍射法(XRD)等分析方法对其物相进行表征,考察其溶出行为、吸湿特性、稳定性。结果:丹参酮ⅡA和共聚维酮按1∶10比例所制备的固体分散体,丹参酮ⅡA以非晶型分散于载体表面,0.5 h体外溶出度可达100%,吸湿性低于同比例制备的聚维酮(PVP-K30)固体分散体,经过3个月稳定性加速试验后,其药物溶出度和含量未发生显著性变化。结论:共聚维酮作为载体制备的固体分散体能显著改善丹参酮ⅡA的溶出,引湿性相对较低,稳定性好,具有应用前景。

关键词：丹参酮ⅡA 共聚维酮固体分散体物相表征溶出度吸湿性

20(S)-原人参二醇生物药剂学性质的多元化研究

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药学学报 2013年第3期48卷 411-416页

作者：金鑫张振海孙娥谭晓斌夏海建刘其媛贾晓斌江苏省中医药研究院中药新型给药系统重点实验室江苏南京210028 南京中医药大学江苏南京210046

本研究旨在对20(S)-原人参二醇(PPD)的生物药剂学性质进行多元化研究。首先测定PPD的平衡溶解度和表观油水分配系数,预测其在体内的吸收行为;其次结合Caco-2细胞模型与在体单向肠灌流模型,探讨PPD的膜渗透性和吸收窗;最后将生物利用度... 详细信息

本研究旨在对20(S)-原人参二醇(PPD)的生物药剂学性质进行多元化研究。首先测定PPD的平衡溶解度和表观油水分配系数,预测其在体内的吸收行为;其次结合Caco-2细胞模型与在体单向肠灌流模型,探讨PPD的膜渗透性和吸收窗;最后将生物利用度与体内代谢相结合,多元化研究分析PPD在体内的吸收和代谢特性,为PPD的剂型设计提供理论和实践基础。结果表明:PPD的水溶性较差,在水中的平衡溶解度仅为35.24mg.L 1,油水分配系数(P)为46.21(logP=1.66)。Caco-2细胞模型显示PPD吸收一般,有一定的外排现象。在体肠灌流模型结果表明,PPD在各肠段吸收良好,且各段的有效渗透系数按大小依次为十二指肠、空肠、回肠和结肠。PPD的口服生物利用度较低,为29.39%。代谢研究表明PPD在体内存在广泛的代谢。因此PPD的溶解性差和首过作用是影响其口服生物利用度的主要因素。

关键词： 20(S)-原人参二醇平衡溶解度表观油水分配系数 Caco-2细胞模型在体单向肠灌流模型生物利用度代谢产物

雷公藤红素环糊精与油自组装小珠载药系统的制备及其体外评价

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中草药 2013年第19期44卷 2672-2676页

作者：夏海建张振海蒋俊孙桂青贾晓斌江苏省中医药研究院国家中医药管理局中药释药系统重点研究室江苏南京210028 南京中医药大学江苏南京210046

目的制备雷公藤红素环糊精与油自组装小珠,并对其进行体外评价。方法采用连续振摇法制备雷公藤红素自组装小珠,通过显微方法观察小珠的粒径和药物分布;差示扫描量热方法考察药物形态;HPLC法测定小珠的载药量和包封率;并对载药小珠体外... 详细信息

目的制备雷公藤红素环糊精与油自组装小珠,并对其进行体外评价。方法采用连续振摇法制备雷公藤红素自组装小珠,通过显微方法观察小珠的粒径和药物分布;差示扫描量热方法考察药物形态;HPLC法测定小珠的载药量和包封率;并对载药小珠体外释放度进行了测定。结果制得的载药小珠粒径(1.49±0.20)mm;载药量为(87.21±0.58)μg/g;包封率为(80.14±1.24)%。差示扫描量热表明药物以非晶形态存在。荧光标记后激光共聚焦显微镜观察显示,水难溶性药物主要分布在大豆油内核中。小珠在模拟肠液中6 h最大累积释药量可达80%。结论制备的自组装小珠载药系统工艺简单,是一种有发展潜力的适用于水难溶性中药的药物传递系统。

关键词：雷公藤红素自组装小珠体外评价差示扫描量热法非晶形态

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口服中药多组分现代缓释制剂体系的构建

中国中药杂志 2013年第19期38卷 3400-3404页

作者：夏海建张振海刘丹郁丹红贾晓斌江苏省中医药研究院国家中医药管理中药释药系统重点研究室江苏南京210028 南京中医药大学江苏南京210046

中医中药历史悠久,疗效确切的中药及方剂数量较多,但目前绝大多数的药物剂型还停留在普通制剂,高效、长效且剂量小的制剂极少。缓释制剂在用药后能在较长时间内持续释放药物,维持血药浓度,降低毒副作用,其用药次数较少,可改善药物的依... 详细信息

中医中药历史悠久,疗效确切的中药及方剂数量较多,但目前绝大多数的药物剂型还停留在普通制剂,高效、长效且剂量小的制剂极少。缓释制剂在用药后能在较长时间内持续释放药物,维持血药浓度,降低毒副作用,其用药次数较少,可改善药物的依从性。然而不同于单体药物,中药及复方物质基础的本质是多组分,而不是1个或几个活性单体成分。因此,该文从中药多组分的角度,在中医药理论指导下,结合中药现代制剂技术来制备口服中药现代缓释制剂,最终改善中药的临床疗效。

关键词：中药组分缓释制剂体内外评价

淫羊藿素与RANKL蛋白靶点结合抑制破骨细胞分化抗骨质疏松作用研究

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中草药 2017年第22期48卷 4707-4712页

作者：何丹丹夏海建蒋俊徐希明南京中医药大学附属中西医结合医院江苏南京210023 江苏省中医药研究院江苏南京210029 扬州大学附属医院药剂科江苏扬州225001 江苏大学药学院江苏镇江212013

目的探讨淫羊藿素(IT)与核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)蛋白靶点结合能力,并阐明其抗骨质疏松作用机制。方法采用分子对接技术模拟并预测RANKL与IT的相互作用,并通过切除大鼠双侧卵巢制备骨质疏松模型,评价IT对模型大鼠体质量、骨... 详细信息

目的探讨淫羊藿素(IT)与核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)蛋白靶点结合能力,并阐明其抗骨质疏松作用机制。方法采用分子对接技术模拟并预测RANKL与IT的相互作用,并通过切除大鼠双侧卵巢制备骨质疏松模型,评价IT对模型大鼠体质量、骨吸收血清指标碱性磷酸酶(ALP)和抗酒石酸盐酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、骨密度(BMD)以及骨组织形态的调节作用。结果 IT可与靶蛋白RANKL发生稳定对接,IT组大鼠体质量较模型组显著降低(P<0.05),IT能显著降低模型大鼠血清ALP、TRACP-5b水平(P<0.01),显著降低模型大鼠股骨表面积与体积比值(BS/BV)、骨小梁分离度(Tb.Sp)值(P<0.01),显著增加BMD、骨体积分数(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th N)、骨小梁数目(Tb.N)值(P<0.01)。结论 IT能通过与RANKL蛋白靶点结合,抑制破骨细胞分化并发挥抗骨质疏松作用。

关键词：淫羊藿素核因子-κB受体活化因子配体蛋白靶点骨吸收骨质疏松

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正交试验法优化黄芩苷缓释滴丸的制备工艺

中华中医药杂志 2013年第10期28卷 2937-2941页

作者：夏海建张振海徐凤娟贾晓斌江苏省中医药研究院国家中医药管理局中药释药系统重点研究室南京210028 南京中医药大学南京210046

目的:制备黄芩苷缓释滴丸,考察药物的体外释放度,优化其制备工艺。方法:以单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇-4000为载体材料,采用熔融法制备黄芩苷缓释滴丸,以圆整度、重量差异和体外释放度为评价指标,采用正交试验优选滴丸的最佳成型工艺。结... 详细信息

目的:制备黄芩苷缓释滴丸,考察药物的体外释放度,优化其制备工艺。方法:以单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇-4000为载体材料,采用熔融法制备黄芩苷缓释滴丸,以圆整度、重量差异和体外释放度为评价指标,采用正交试验优选滴丸的最佳成型工艺。结果:黄芩苷缓释滴丸优选的最佳制备工艺为:黄芩苷和基质的比例为1∶9,单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇-4000的质量比为1.0∶2.5,药液温度80-85℃,滴距3cm。该缓释滴丸12h的最大累积释放百分率可达90%。结论:所制备的黄芩苷缓释滴丸在提高药物溶出度的同时还具有良好的缓释效果,验证试验结果表明该制备工艺稳定可行。

关键词：黄芩苷缓释滴丸体外释放度制备工艺