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作者：唐颖悦上海交通大学

学位级别：硕士

背景和目的非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)和NASH相关肝硬化。就肝脏病变而言,NASH的进展风险较NAFL更大,更易进展为肝硬化,甚至肝癌。而且,现有证据表明,NAFLD与诸多的肝外并发症相关,如2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、心脑血管事件、结直肠肿瘤等。尽管有研究探讨了NAFLD/NASH的胆汁酸和肠道菌群的变化,但尚无研究对NAFLD不同临床表型的胆汁酸和肠道菌群进行系统性的关联分析研究,而且,也无研究专门探讨胆汁酸和肠道菌群的变化对NAFLD疾病进展的影响。因此,本课题的目的是研究不同NAFLD表型的胆汁酸、肠道微生物的差异,分析胆汁酸与肠道菌群之间的关系,探究胆汁酸、肠道菌群在NAFLD的发生、进展中可能发挥的作用。方法通过建立NAFL、NASH、NAFL+T2DM、CCl小鼠模型来模拟常见的NAFLD不同临床表型和发展阶段。使用胆汁酸靶向性代谢组学分析血清、肝脏以及盲肠内容物不同部位的胆汁酸改变,使用16s rDNA检测盲肠内容物微生物菌群,通过筛选NAFLD不同发展阶段差异胆汁酸和门水平、属水平的肠道菌群,进行相关性分析。结果代谢组学发现NAFLD不同表型的不同部位的胆汁酸存在明显改变。与NC组相比,NAFL组血清甘氨酸(glycocholic acid,GCA)、牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)、牛磺去氧胆酸(taurodeoxycholic acid,TDCA)明显升高,去甲脱氧胆酸(nordeoxycholic acid,NorDCA)、7-ketoLCA明显降低;肝脏别石胆酸(allolithocholic acid,allo LCA)明显升高,甘氨鹅去氧胆酸(glycochenodeoxycholate,GCDCA)、甘氨熊去氧胆酸(glycoursodeoxycholic acid,GUDCA)、猪胆酸(hyocholic acid,HCA)、Nor CA、Nor DCA、6,7-diketo LCA、7-keto LCA明显降低;盲肠内容物Nor DCA、去氧胆酸(deoxycholic acid,DCA)明显升高,HCA、allo LCA、6,7-diketo LCA、Nor CA明显降低。与NC组相比,NASH组血清胆酸(cholic acid,CA)、鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)、Nor DCA明显升高,牛磺猪去氧胆酸(taurohyodeoxycholic acid,THDCA)明显降低;肝脏CA、GCDCA、DCA、GUDCA、Nor CA、Nor DCA明显升高,ω-鼠胆酸(ω-muricholic acid,ωMCA)、6,7-diketo LCA明显降低;盲肠内容物Nor DCA、Nor CA明显升高,牛磺ω-鼠胆酸(tauroω-muricholic acid,TωMCA)、猪去氧胆酸(α-hyodeoxycholic acid,HDCA)明显降低。与NC组相比,NAFL+T2DM组血清GCA、DCA、TUDCA、THDCA、TDCA明显升高,7-keto LCA明显降低;肝脏DCA、UDCA、muro CA明显升高,CA、6,7-diketo LCA、7-keto LCA明显降低;盲肠内容物CA、CDCA、TUDCA、muro CA、HDCA、DCA、LCA明显升高,6,7-diketo LCA明显降低。与NC组相比,CCl4组血清CA、CDCA、UDCA、TCA、GCA、TUDCA明显升高;肝脏GCA、TCA、THDCA、UDCA、HDCA、TUDCA明显升高;盲肠内容物甘氨猪去氧胆酸(glycohyodeoxycholate,GHDCA)、THDCA、TUDCA明显升高,GCA明显降低。肠道微生物分析发现NC组、NAFL组、NASH组和NAFL+T2DM组的肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、疣微菌门构成。NC组和CCl4优势菌群是厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门。在门水平,与NC组相比,NAFL组的厚壁菌门、放线菌门丰度升高,而拟杆菌门、变形菌门丰度明显降低。NASH组的放线菌门的丰度明显升高,NAFL+T2DM组表现为厚壁菌门、变形菌门和放线菌门丰度明显升高,拟杆菌门丰度明显降低。与NC组相比,CCl组变形杆菌丰度明显升高,螺旋体菌门丰度降低。

关键词：非酒精性脂肪性肝病胆汁酸肠道菌群

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药物诱导的自身免疫性肝炎研究进展

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中华肝脏病杂志 2016年第11期24卷 874-876页

作者：李春敏张静怡唐颖悦茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所 200001

药物诱导的自身免疫性肝炎是由药物诱发的自身免疫反应所介导的肝损伤，由于与特发性自身免疫性肝炎的临床特征相似，临床上鉴别诊断往往非常困难。深入了解药物诱导的自身免疫性肝炎的发生情况、发病机制、所涉及的相关药物、风险因素... 详细信息

药物诱导的自身免疫性肝炎是由药物诱发的自身免疫反应所介导的肝损伤，由于与特发性自身免疫性肝炎的临床特征相似，临床上鉴别诊断往往非常困难。深入了解药物诱导的自身免疫性肝炎的发生情况、发病机制、所涉及的相关药物、风险因素、临床和组织学特点等，有助于更好地正确诊断和治疗本病。

关键词：肝炎,自身免疫性肝炎,中毒性进展

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肿瘤免疫检查点抑制剂相关的肝毒性

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中华肝脏病杂志 2020年第2期28卷 175-178页

作者：雷晓红唐颖悦李静茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心200001

肿瘤免疫检查点抑制剂治疗为肿瘤患者带来生存获益的同时,也面临了许多挑战,例如免疫介导的肝毒性的发生。深入了解免疫检查点抑制剂治疗肿瘤过程中导致肝损伤的发生情况、可能机制、危险因素等,有助于更好地临床管理。

关键词：肿瘤自身免疫性免疫检查点抑制剂肝毒性

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非酒精性脂肪性肝病即将到来的药物治疗

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肝脏 2017年第7期22卷 573-576页

作者：唐颖悦唐洁婷茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心 200001

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是肝细胞内脂肪过度沉积的慢性肝病,已成为西方国家慢性肝病的首要病因,而在中国其发病率也有不断攀升的趋势。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为NAFLD进展性亚型,可导致肝纤维化、肝硬化及相关并发症[1）,从... 详细信息

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是肝细胞内脂肪过度沉积的慢性肝病,已成为西方国家慢性肝病的首要病因,而在中国其发病率也有不断攀升的趋势。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为NAFLD进展性亚型,可导致肝纤维化、肝硬化及相关并发症[1）,从而增加肝脏相关死亡风险。在NAFLD发病机制领域取得的突出进展.

关键词：慢性肝病肝纤维化 NASH 过度沉积肝细胞凋亡激动剂 PPAR 药物治疗胰岛素抵抗吡格列酮

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非酒精性脂肪性肝病是冠心病的驱动因素?

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肝脏 2017年第6期22卷 495-496页

作者：唐颖悦唐洁婷茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心 200127

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的发病率至少为25%~30%~,作为发达国家最常见的慢性肝病,其已成为不容忽视的全球性公共健康问题。NAFLD普遍伴随包括腹型肥胖、胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱等代谢异常。这些因素的存在共同增加了N... 详细信息

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的发病率至少为25%~30%~,作为发达国家最常见的慢性肝病,其已成为不容忽视的全球性公共健康问题。NAFLD普遍伴随包括腹型肥胖、胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱等代谢异常。这些因素的存在共同增加了NAFLD患者的心血管疾病（CVD）风险,因此,CVD是NAFLD患者最主要的死亡原因。过去10年间,研究人员一直致力于探究NAFLD和这些因素间复杂的相互关系.

关键词：糖脂代谢紊乱胰岛素抵抗慢性肝病腹型肥胖心血管疾病公共健康问题死亡原因非致死性代谢综合征肝脏病变

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非酒精性脂肪性肝病合并多囊卵巢综合征相关研究进展

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肝脏 2019年第7期24卷 821-824页

作者：唐颖悦雷晓红李静茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和多囊卵巢综合征(PCOS)分别是代谢综合征(MetS)累及肝脏、卵巢的表现,近年来NAFLD合并PCOS发病率不断升高,“肝-卵巢轴”研究表明NAFLD与PCOS间存在相似的发病机制,临床表现以及治疗措施。本文主要综述NAFLD... 详细信息

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和多囊卵巢综合征(PCOS)分别是代谢综合征(MetS)累及肝脏、卵巢的表现,近年来NAFLD合并PCOS发病率不断升高,“肝-卵巢轴”研究表明NAFLD与PCOS间存在相似的发病机制,临床表现以及治疗措施。本文主要综述NAFLD合并PCOS流行病学、发病机制以及临床管理治疗。

关键词：非酒精性脂肪性肝病多囊卵巢综合征 NAFLD 卵巢轴代谢综合征流行病学发病机制治疗措施

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B细胞转录激活因子在非酒精性脂肪性肝炎中的表达及意义

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肝脏 2019年第5期24卷 515-518页

作者：唐颖悦李静雷晓红李春敏曾民德茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心

目的通过构建蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饮食诱导非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型,研究B细胞转录激活因子(BATF)在肝脏中表达水平,并探讨其与NASH进展的关系。方法C57BL/6小鼠共14只,随机分为对照组7只,MCD组7只。对照组正常饮食,MCD组给予... 详细信息

目的通过构建蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饮食诱导非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型,研究B细胞转录激活因子(BATF)在肝脏中表达水平,并探讨其与NASH进展的关系。方法C57BL/6小鼠共14只,随机分为对照组7只,MCD组7只。对照组正常饮食,MCD组给予MCD饮食8周建立NASH模型,通过实时荧光定量PCR、免疫组化、流式细胞术检测肝脏巨噬细胞中BATF表达情况,探讨BATF表达水平与临床指标的关系。结果与对照组相比,MCD组肝脏BATF和促炎因子TNF-α和IL-1βmRNA表达水平明显上调,且MCD组的BATF集中表达于间质炎细胞的细胞核。MCD组小鼠F4/80+标记库普弗细胞比例显著高于对照组,其中以CD11c+标记M1型库普弗细胞为主。BATF表达水平与肝脏生化ALT、AST以及肝脏组织学NAS评分、脂肪变、小叶炎症、气球样变均呈显著正相关。结论BATF参与NASH进展,在预测NASH进展中可能具有潜在价值。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎 BATF 炎症因子生物标记物

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CCl_4诱导肝纤维化小鼠模型中肝脏巨噬细胞及淋巴细胞亚群变化的初步分析

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肝脏 2019年第4期24卷 377-381页

作者：唐颖悦李静雷晓红李春敏曾民德茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心 200001

目的研究CCl_4诱导肝纤维化小鼠模型中肝脏免疫细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞亚群的变化。方法 C57BL/6小鼠给予CCl_4腹腔注射建立肝纤维化模型,通过HE和Masson染色评价小鼠肝损伤及纤维化程度。采集小鼠外周血清,检测肝功能指标和血脂水... 详细信息

目的研究CCl_4诱导肝纤维化小鼠模型中肝脏免疫细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞亚群的变化。方法 C57BL/6小鼠给予CCl_4腹腔注射建立肝纤维化模型,通过HE和Masson染色评价小鼠肝损伤及纤维化程度。采集小鼠外周血清,检测肝功能指标和血脂水平。取小鼠肝脏制备单个核细胞悬液,用多色流式细胞术检测肝脏免疫细胞亚群的分布。结果实验组小鼠ALT、AST明显高于对照组,TG、LDL-C显著性升高,平均病理评分达到F3级。实验组小鼠库普弗细胞比例(13.33±1.91)%显著高于对照组(8.17±2.00)%,其中以CD11c+标记M1型库普弗细胞比例明显升高,而以CD206+标记M2型库普弗细胞无显著变化。实验组小鼠淋巴细胞中T细胞比例(20.17±4.07)%显著低于对照组(36.00±4.61)%;NKT细胞比例(8.71±1.37)%较对照组(23.41±3.38)%明显降低;而两组间NK细胞和B细胞比例均无明显变化。结论 CCl_4诱导小鼠肝纤维化模型中,肝脏内库普弗细胞的明显增加是以具有促炎效应的M1型巨噬细胞为主,而NKT细胞和T细胞比例则明显减少。M1型巨噬细胞对肝纤维化发展的作用需进一步深入探讨。

关键词：肝纤维化流式细胞术巨噬细胞淋巴细胞

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非酒精性脂肪性肝病对肠道菌群多样性影响的初步研究

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肝脏 2017年第4期22卷 323-326,334页

作者：张静怡唐颖悦李春敏明雅南唐洁婷曾民德茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心 200001

目的通过高脂饮食建立非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠模型,观察NAFLD对肠道菌群多样性及群落组成的影响。方法建立NAFLD大鼠模型,通过大鼠肝脏病理切片HE染色验证NAFLD模型的成立,利用16sRNA测序技术对粪便肠道微生物进行检测分析,探讨N... 详细信息

目的通过高脂饮食建立非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠模型,观察NAFLD对肠道菌群多样性及群落组成的影响。方法建立NAFLD大鼠模型,通过大鼠肝脏病理切片HE染色验证NAFLD模型的成立,利用16sRNA测序技术对粪便肠道微生物进行检测分析,探讨NAFLD对肠道菌群多样性及群落组成的影响。结果肝脏组织学检查显示NAFLD组大鼠肝脏脂肪变明显,提示NAFLD动物模型建立成功。对照组Shannon多样性指数显著高于NAFLD组(P<0.05)。提示对照组的肠道微生物多样性显著丰富于NAFLD组。在门水平的变化情况提示,与对照组相比,NAFLD组中厚壁菌门和变形菌门的相对丰度较高(均P<0.05),而拟杆菌门的相对丰度则较低(P<0.05)。在科水平的变化情况提示,正常对照组以毛螺菌科、瘤胃球菌科、拟杆菌科_S24-7为优势菌科,而NAFLD组则以毛螺菌科、瘤胃球菌科为优势菌科。与对照组相比,NAFLD组中的毛螺菌科、拟杆菌科、脱硫弧菌科、氨基酸球菌科、Christensenellaceae菌科等相对含量较高(均P<0.05),而拟杆菌科_S24-7、普雷沃氏菌科、乳杆菌科等相对含量较低(均P<0.05)。结论 NAFLD可降低肠道菌群的多样性,并且显著改变肠道菌群的组成和含量。

关键词：非酒精性脂肪性肝病肠道菌群多样性

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非酒精性脂肪性肝病对肠道炎症及通透性的影响

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肝脏 2017年第3期22卷 219-223页

作者：张静怡李春敏唐颖悦明雅南刘晓琳曾民德茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心200001

目的通过高脂饮食建立非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠模型,观察NAFLD大鼠是否也同时伴随存在肠道炎症,并探讨NAFLD对肠道通透性的影响。方法 24只雄性大鼠以1∶1比例随机接受标准饲料和高脂饲料喂食18周,分别建立对照组和NAFLD大鼠模型... 详细信息

目的通过高脂饮食建立非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠模型,观察NAFLD大鼠是否也同时伴随存在肠道炎症,并探讨NAFLD对肠道通透性的影响。方法 24只雄性大鼠以1∶1比例随机接受标准饲料和高脂饲料喂食18周,分别建立对照组和NAFLD大鼠模型。通过大鼠肝脏病理切片HE染色和油红O染色验证模型的成立,根据大鼠结肠病理切片HE染色观察是否存在肠道炎症进行进一步分组分析。使用酶联免疫吸附测定血浆二胺氧化酶、D-乳酸水平和内毒素水平,检测肠道通透性改变情况。结果与对照组相比,12只NAFLD大鼠肝脏均呈大泡和小泡性脂肪变以及气球样变,其中发现有7只大鼠的肠道存在轻度炎症细胞浸润,组织学符合肠道炎症改变;NAFLD组中另5只大鼠未见组织学上肠道炎症改变;而在对照组中未见任何肠道炎症改变。与对照组相比,NAFLD大鼠血浆中二胺氧化酶和D-乳酸水平显著升高(P<0.05)。其中,NAFLD伴肠道炎症组大鼠的D-乳酸水平较NAFLD不伴肠道炎症组显著升高(P<0.05)。NAFLD伴肠道炎症组大鼠血浆中LBP水平明显高于对照组和NAFLD不伴肠道炎症组(均P<0.05)。结论 NAFLD可增加肠道炎症发生的风险,NAFLD导致肠道炎症时肠道通透性显著增加。

关键词：非酒精性脂肪性肝病肠道炎症通透性

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