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气相色谱-串联质谱法与气相色谱法测定碘克沙醇注射液中挥发性溶剂和包材浸出物

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分析试验室 2023年

作者：薛维丽咸瑞卿张乃斌巩丽萍石峰张迅杰国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东省食品药品检验研究院

建立了气相色谱-串联质谱法（GC-MS）与气相色谱法（GC）测定碘克沙醇注射液中挥发性溶剂和包材浸出物的方法。GC-MS法既可用于定性鉴别，也可用于定量测定，GC法主要用于定量分析。采用VF624 ms（30 m× 0.25 mm，1.4 μm）与DB-624（3... 详细信息

建立了气相色谱-串联质谱法（GC-MS）与气相色谱法（GC）测定碘克沙醇注射液中挥发性溶剂和包材浸出物的方法。GC-MS法既可用于定性鉴别，也可用于定量测定，GC法主要用于定量分析。采用VF624 ms（30 m× 0.25 mm，1.4 μm）与DB-624（30 m × 0.53 mm，3 μm）色谱柱，顶空进样。优化色谱分离条件下，9种组分间分离度均大于1.3。在一定浓度范围内，9种组分的峰面积与浓度均呈良好的线性关系，线性相关系数均大于0.99，平均回收率在90.2%～107.1%之间，相对标准偏差（RSD）均小于8.0%，检出限为0.001 mg/L，定量限为0.002 mg/L。方法可用于不同企业的实际样品检测，测定结果可用于评估碘克沙醇注射液与包装材料之间的相容性。

关键词：气相色谱-串联质谱(GC-MS) 气相色谱(GC) 碘克沙醇注射液包材浸出物包材相容性

抗耐药菌十五元大环内酯衍生物的设计、合成及抗菌活性研究

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抗耐药菌十五元大环内酯衍生物的设计、合成及抗菌活性研究

作者：咸瑞卿山东大学

学位级别：硕士

大环内酯是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素,在临床上广泛用于呼吸道感染、消化道感染和泌尿生殖系统感染的治疗。但是,随着抗生素的广泛应用,尤其是滥用,许多细菌对大环内酯抗生素的产生了耐药性,这给临床治疗带来了极大困难。因此,开... 详细信息

大环内酯是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素,在临床上广泛用于呼吸道感染、消化道感染和泌尿生殖系统感染的治疗。但是,随着抗生素的广泛应用,尤其是滥用,许多细菌对大环内酯抗生素的产生了耐药性,这给临床治疗带来了极大困难。因此,开发新的抗耐药菌大环内酯抗生素已成为当前药物研究的热点。抗菌机制研究表明:大环内酯抗生素的作用靶点位于50S亚基肽通道的出口处,紧邻肽酰转移酶中心。当大环内酯抗生素与靶点结合时,会堵塞肽通道,抑制蛋白质合成的作用,从而产生抗菌作用。细菌可通过多种机制对大环内酯产生耐药性,其主要机制为靶点修饰:耐药菌携带的erm基因表达时会产生甲基化转移酶,可对A2058进行甲基化,从而导致细菌产生MLS型耐药。因此,基于新靶点设计合成抗耐药菌大环内酯抗生素,是解决细菌耐药性的一条重要途径。针对大环内酯和酮内酯抗生素存在的缺陷,以细菌核糖体50S亚基A～P位核苷酸以及A752为第二靶点,设计合成新型抗耐药菌大环内酯抗生素,以便解决耐药菌对大环内酯抗生素的耐药性问题。根据上述设计思想,本论文选择具有强大抗菌活性和优异药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物,通过对C-4″、C-11和C-12等几个最具潜力的修饰位点进行结构修饰,设计合成了一系列新颖的十五元大环内酯衍生物。通过MS、IR、HNMR、CNMR等方法,确定了化合物的结构。建立了四个系列化合物的合成路线,优化了合成工艺,其反应条件温和,后处理简便,收率高。本文采用二倍稀释法对目标化合物进行了体外抗菌活性测定。抗菌活性如下:(1)抗敏感菌活性:所有目标化合物抗敏感肺炎链球菌活性良好,与克拉霉素和阿奇霉素相当或相似。(2)抗耐药菌活性:A、B和C系列中大多数化合物抗M型耐药肺炎链球菌A22072活性较强,其中化合物A1、B2、B4、B7、C6和C11抗耐药菌活性最强(MIC=0.06μg/mL);C系列化合物均对MLS型耐药肺炎链球菌B1有良好的抗菌活性(MIC≦0.5μg/mL),其中C1～C3、C6～C7和C9～C11抗耐药菌活性最强(MIC=0.25μg/mL);化合物A6、B4、B5、B7和C7对混和型耐药肺炎链球菌表现出抗菌活性(MIC均为2μg/mL)。根据目标化合物的结构及抗菌活性,对构效关系总结如下:(1)大环内酯母核是产生抗敏感菌活性的必须结构,在C-4″位引入氨基甲酸酯侧链,可保持抗敏感菌活性;当C-4″位氨基甲酸酯侧链为芳基侧链时,抗M型耐药菌活性良好。(2)在大环内酯C-4″位引入氨基甲酸酯侧链,并同时在C-11,C-12位引入碳酸酯环时,可保持抗敏感菌活性;当C-4″位氨基甲酸酯侧链为芳基侧链时,抗M型耐药菌活性良好。(3)在大环内酯C-4″、C-11位同时引入氨基甲酸酯侧链,可保持抗敏感菌活性,并产生强的抗M型和MLS型耐药菌活性。

关键词：大环内酯氨基甲酸酯阿奇霉素抗菌活性结构修饰

超高效液相色谱-串联质谱法测定叔胺类药品中硫酸二甲酯基因毒性杂质

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色谱 2022年第9期40卷 854-859页

作者：巩丽萍杭宝建咸瑞卿杨明正张迅杰魏霞山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心山东济南250101

硫酸二甲酯被广泛用于药品的有机合成中,具有很强的毒性及腐蚀性,因此应严格控制其在药品中的残留量。现有传统检测方法在样品制备过程中不允许使用水,且存在专属性低、灵敏度差等缺陷,严重制约了检测方法的通用性和准确度。研究采用超... 详细信息

硫酸二甲酯被广泛用于药品的有机合成中,具有很强的毒性及腐蚀性,因此应严格控制其在药品中的残留量。现有传统检测方法在样品制备过程中不允许使用水,且存在专属性低、灵敏度差等缺陷,严重制约了检测方法的通用性和准确度。研究采用超高效液相色谱-串联质谱技术(UHPLC-MS/MS),建立了氨基比林等叔胺类药品中残留的硫酸二甲酯的测定方法。检测方法以氨基比林作为衍生剂,40℃条件下氨基比林和硫酸二甲酯在水溶液中能够快速反应生成甲基化氨基比林,通过检测甲基化氨基比林间接计算硫酸二甲酯的残留含量。采用Waters Atlantis HILIC C18色谱柱(100 mm×2.1 mm,3.0μm),以10 mmol/L乙酸铵水溶液-0.1%甲酸甲醇溶液(50∶50,v/v)为流动相进行等度洗脱,流速0.3 mL/min,柱温40℃,进样量1μL;在电喷雾电离、正离子(ESI+)多反应监测(MRM)模式下测定硫酸二甲酯的含量。硫酸二甲酯在0.9935~7.9480 ng/mL范围内线性关系良好,相关系数(r)为0.9997,方法的检出限为0.50 ng/mL,定量限为1.15 ng/mL,加标回收率为94.9%~106.4%。建立的检测方法用于氨基比林、咖啡因、替加氟等9批样品中,均未检出硫酸二甲酯,说明各药品生产企业注重了该基因毒杂质残留量的控制。该方法专属性强,灵敏度高,操作简单,定量准确,适用于氨基比林等药品中硫酸二甲酯基因毒杂质的测定。

关键词：超高效液相色谱-串联质谱衍生氨基比林咖啡因替加氟硫酸二甲酯

超高效液相色谱-串联质谱法测定人血浆中盐酸氨溴索及其制剂的生物等效性评价

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色谱 2018年第11期36卷 1099-1104页

作者：贺美莲郭常川冷佳薇张迅杰咸瑞卿巩丽萍石峰姜玮山东大学药学院山东济南250012 山东省食品药品检验研究院山东济南250101 山东大学化学与化工学院山东济南250100

采用超高效液相色谱-串联质谱(UHPLC-MS/MS)技术,建立了快速、简单、灵敏的测定人血浆中盐酸氨溴索含量的方法,并用于盐酸氨溴索人体生物等效性预试验研究。取50μL血浆样品,采用蛋白沉淀法处理,以盐酸氨溴索-d5为内标。采用Waters XBri... 详细信息

采用超高效液相色谱-串联质谱(UHPLC-MS/MS)技术,建立了快速、简单、灵敏的测定人血浆中盐酸氨溴索含量的方法,并用于盐酸氨溴索人体生物等效性预试验研究。取50μL血浆样品,采用蛋白沉淀法处理,以盐酸氨溴索-d5为内标。采用Waters XBridge BEH C18色谱柱(50 mm×2. 1 mm,2. 5μm),以0. 1%(v/v)甲酸水-含0. 1%(v/v)甲酸的甲醇为流动相,在0. 4 mL/min流速下进行梯度洗脱。采用电喷雾电离(ESI)源以正离子模式进行MRM检测。结果显示,盐酸氨溴索在2～400 ng/mL范围内线性关系良好,相关系数(r)为0. 998,准确度为97. 1%～108. 7%,精密度为1. 0%～5. 6%。将该方法用于6名健康受试者口服盐酸氨溴索受试制剂和参比制剂30mg后血药浓度的测定,结果显示二者相对生物利用度为(102. 3±14. 8)%,血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t、AUC0-∞)和最大血药浓度(Cmax)的90%置信区间均在80. 0%～125. 0%范围内,两种制剂生物等效。

关键词：超高效液相色谱-串联质谱生物等效性盐酸氨溴索人血浆

分子对接技术结合LC-MS/MS筛选半夏厚朴汤抗PDE4有效成分

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食品与药品 2020年第3期22卷 187-191页

作者：刘作龙咸瑞卿付杰生立嵩山东丰金生物医药有限公司山东烟台264100 山东省食品药品检验研究院山东济南250000 华熙生物科技股份有限公司山东济南250101 山东省中医药研究院山东济南250014

目的采用分子对接技术筛选半夏厚朴汤方中抗磷酸二酯酶4(PDE4)潜在有效成分,结合高分辨质谱技术评价不同提取方法的有效成分含量变化.方法采用TCMSP等数据库和文献检索方法搜集药味中所含化合物,采用Autodock分子对接软件计算化合物... 详细信息

目的采用分子对接技术筛选半夏厚朴汤方中抗磷酸二酯酶4(PDE4)潜在有效成分,结合高分辨质谱技术评价不同提取方法的有效成分含量变化.方法采用TCMSP等数据库和文献检索方法搜集药味中所含化合物,采用Autodock分子对接软件计算化合物与蛋白质的对接结果,优选结合能较低的化合物作为潜在有效成分,采用超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱联用(UPLC-Q-TOF-MS/MS)检测不同提取方法样品中有效化合物分子含量.结果 1028个已报道化合物经对接筛选,得到25个对接结果较好的化合物分子.与高分辨质谱进行比对,对应得到5种化合物分子.考察不同方法的提取效率,以50%乙醇提取得到的baicalein、scutellarein、luteolin、orobol 4种成分的含量较高;以95%乙醇提取得到的apigenin含量较高.结论半夏厚朴汤中某些分子有通过抑制PDE4作用发挥抗抑郁症作用的潜在作用.不同提取方法对半夏厚朴汤有效成分的含量影响较大,这可能对半夏厚朴汤治疗抑郁症的作用有较大影响.

关键词：半夏厚朴汤分子对接抗PDE4小分子超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱联用

UPLC-MS/MS检测长白山白眉蝮蛇蛇毒中的类凝血酶

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食品与药品 2022年第4期24卷 323-327页

作者：咸瑞卿王聪聪巩丽萍张迅杰彭丽石峰山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心山东济南250101 山东大学药学院山东济南250012 华润双鹤利民药业(济南)有限公司质量部山东济南250200

目的基于具有种属特异性的长白山白眉蝮蛇类凝血酶特征肽,建立超高效液相色谱-三重四极杆质谱(UPLC-MS/MS)检测蛇毒种属来源及类凝血酶含量的方法。方法样品经还原、烷基化、胰蛋白酶消化后,利用UPLC-MS/MS对类凝血酶特征肽进行检测。... 详细信息

目的基于具有种属特异性的长白山白眉蝮蛇类凝血酶特征肽,建立超高效液相色谱-三重四极杆质谱(UPLC-MS/MS)检测蛇毒种属来源及类凝血酶含量的方法。方法样品经还原、烷基化、胰蛋白酶消化后,利用UPLC-MS/MS对类凝血酶特征肽进行检测。色谱柱:Waters ACQUITY UPLC BEH C18(50 mm×2.1 mm,1.7µm);流动相:0.1%甲酸溶液-0.1%甲酸乙腈,梯度洗脱;流速:0.2 ml/min;以m/z 877.4(双电荷)→892.4,550.2作为检测离子,采用ESI+模式进行多反应监测(MRM)。结果特征肽在20~400 ng/ml范围内浓度与色谱峰面积呈良好的线性关系(r=0.9990),3个水平的加标回收率为91.2%~107.8%,精密度和重复性均良好。结论本方法准确、可靠,可用于长白山白眉蝮蛇蛇毒中类凝血酶的定性定量分析,为蛇毒血凝酶类药物的质量控制提供技术支持。

关键词：长白山白眉蝮蛇特征肽类凝血酶超高效液相色谱-串联质谱

气相色谱法测定破壁灵芝孢子粉类保健食品中8种残留溶剂

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药学研究 2014年第11期33卷 642-644页

作者：高文超李启艳咸瑞卿于海英王小兵山东省食品药品检验研究院山东济南250101

目的：建立直接进样气相色谱法测定破壁灵芝孢子粉类保健食品中8种有机溶剂残留量。方法采用Agilent DB-624（30 m ×0.53 mm，0.3μm）毛细管柱，氢火焰离子化检测器，柱温箱程序升温，对破壁灵芝孢子粉类保健食品中甲醇、乙醇、丙酮... 详细信息

目的：建立直接进样气相色谱法测定破壁灵芝孢子粉类保健食品中8种有机溶剂残留量。方法采用Agilent DB-624（30 m ×0.53 mm，0.3μm）毛细管柱，氢火焰离子化检测器，柱温箱程序升温，对破壁灵芝孢子粉类保健食品中甲醇、乙醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、苯、正丁醇、二乙烯基苯的残留量进行检测。结果8种残留溶剂在19 min内得到较好分离。各残留溶剂在0.0034~4.5050 mg·mL-1范围内线性良好，相关系数均大于0.9997。各残留溶剂的回收率在93.00%~117.91%。结论该方法简便、快速、准确，适用于检测破壁灵芝孢子粉中8种有机溶剂的残留。

关键词：直接进样气相色谱法溶剂残留破壁灵芝孢子粉

调味品中罗丹明B的HPLC-FLD-DAD测定方法研究

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中国调味品 2013年第8期38卷 109-112页

作者：咸瑞卿高文超王小兵李启艳刁飞燕山东省食品药品检验所济南250101

建立了高效液相色谱(HPLC)-荧光检测器(FLD)-二极管阵列检测器(DAD)测定调味品中罗丹明B的方法。不同基质样品采用适宜的提取液提取后,以甲醇和0.02mol/L的乙酸铵溶液(70∶30)为流动相,经C18色谱柱分离,用荧光-二极管阵列检测器串联测定... 详细信息

建立了高效液相色谱(HPLC)-荧光检测器(FLD)-二极管阵列检测器(DAD)测定调味品中罗丹明B的方法。不同基质样品采用适宜的提取液提取后,以甲醇和0.02mol/L的乙酸铵溶液(70∶30)为流动相,经C18色谱柱分离,用荧光-二极管阵列检测器串联测定,FLD激发波长为547nm,发射波长为573nm,DAD检测波长为550nm,外标法定量。实验结果表明:罗丹明B用FLD检测在1～2000ng/mL浓度范围内呈良好的线性关系,定量限为0.005mg/kg;DAD检测在100～2000ng/mL浓度范围内呈良好的线性关系,定量限为0.5mg/kg。方法回收率在83.1%～105.1%之间,RSD为1.64%～5.42%(n=6)。该方法准确、灵敏,前处理简单,适用于调味品中罗丹明B的定性、定量分析。

关键词：高效液相色谱荧光检测器二极管阵列检测器罗丹明B 调味品

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电位滴定法测定盐酸特比萘芬的含量

齐鲁药事 2010年第7期29卷 408-410页

作者：陈德俊徐志洲咸瑞卿山东省药品检验所山东济南250101

目的建立测定盐酸特比萘芬含量的方法。方法采用非水电位滴定法,以冰醋酸-醋酐为溶剂,用0.1mol·L-1高氯酸滴定液滴定,以玻璃电极为指示电极、饱和甘汞电极为参比电极,用电位法指示终点。结果滴定突跃明显,重复测定同一批样品,其含量的... 详细信息

目的建立测定盐酸特比萘芬含量的方法。方法采用非水电位滴定法,以冰醋酸-醋酐为溶剂,用0.1mol·L-1高氯酸滴定液滴定,以玻璃电极为指示电极、饱和甘汞电极为参比电极,用电位法指示终点。结果滴定突跃明显,重复测定同一批样品,其含量的RSD为0.10%(n=6)。结论非水电位滴定法简便快速,准确度高,精密度好,可作为盐酸特比萘芬的含量测定方法。

关键词：非水电位滴定法盐酸特比萘芬含量测定