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miR-338/CDK4信号轴调控肝星状细胞增殖和活化的机制研究

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miR-338/CDK4信号轴调控肝星状细胞增殖和活化的机制研究

作者：周薏中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景:肝纤维化是指在各种致病因子作用下,肝内弥漫性细胞外基质(Extracellular Matrixc,ECM)过度沉积的病理过程。在细胞和分子层面上,这一进展性的过程主要以肝星状细胞(HSC)的活化和转化生长因子异常激活为特点。肝星状细胞活化... 详细信息

研究背景:肝纤维化是指在各种致病因子作用下,肝内弥漫性细胞外基质(Extracellular Matrixc,ECM)过度沉积的病理过程。在细胞和分子层面上,这一进展性的过程主要以肝星状细胞(HSC)的活化和转化生长因子异常激活为特点。肝星状细胞活化是肝纤维化的一个关键事件,因为这些细胞在损伤后成为肝细胞外基质的主要来源。肝脏受到各种急性或慢性损伤后,肝星状细胞由静止状态被激活,开始活化,主要表现为增殖,细胞活力增强及分泌合成大量细胞外基质。肝纤维化的发病机制是一个非常复杂和动态的过程,涉及多种细胞类型、细胞因子和生长因子以及导致肝脏反复瘢痕修复,最终形成肝硬化。miRNA是约17-22个核苷酸的一类非编码的单链小RNA分子,其作为转录后调节因子调控基因表达。miRNA通过完全或部分互补的碱基与mRNA结合,主要有:降解靶mRNA、抑制mRNA的翻译、在细胞核内募集组蛋白脱乙酰化酶等因子,沉默蛋白的表达,起到相应的生物学作用。越来越多的文献报道提示miRNA的表观遗传参与了肝星状细胞的活化、增殖等功能的调控。microRNA-338(miR-338)是一种新发现的miRNA,在多种癌中起着至关重要的作用。miR-338的异常表达在细胞的分化、增殖、迁移和凋亡中起重要调控作用。CDK4是一类依赖cyclin的蛋白激酶,在细胞增殖调控中的地位举足轻重。周期蛋白依赖性激酶4(cyclin dependent kinase 4,CDK4)作为CDK家族中的一员,是一类癌基因,位于第12号染色体长臂,为调节细胞周期中DNA复制期和有丝分裂期的一类酶类,是G1/S期转换的限速因子,在其活化状态下细胞才能进入增殖周期进程。研究表明CDK4在肺纤维化和肝纤维化组织中高表达,并参与纤维化进程。CDK4/6抑制剂联合内分泌药物可以调节人乳腺癌细胞中相关miRNA表达水平,从而抑制人乳腺癌细胞增殖。miR-24通过降低Cdk4、Cyclin D3蛋白水平抑制胰岛β细胞增殖,该作用可被CDK4、Cyclin D3蛋白的过表达逆转。本研究通过应用实时定量PCR技术,对肝星状细胞活化过程(静息状态-活化状态)、DMN肝纤维化动物模型肝纤维化各期肝组织(S0-S4)、HBV相关肝纤维化病人肝组织以及TGF-β1刺激前后的肝星状细胞进行miR-338-3p表达水平检测,证实miR-338-3p在肝星状细胞活化过程、DMN诱导大鼠肝纤维化模型、肝纤维化病人肝组织以及TGF-β1刺激后的肝星状细胞中均显著降低,并与肝纤维化严重程度呈负相关。通过构建miR-338-3p抑制与过表达的慢病毒载体,研究miR-338-3p对大鼠肝星状细胞增殖、凋亡、迁移、活化功能的影响。通过对miR-338-3p靶基因的验证,发现miR-338-3p靶向调控下游靶基因CDK4,并用对应组织中CDK4的表达做相关性分析,发现肝纤维化组织中microRNA-338-3p和CDK4表达呈线性负相关。最后,我们发现过表达CDK4可以逆转miR-338-3p对肝星状活化的影响。目的:本文研究目的主要是观察miR-338-3p靶向调控下游靶基因CDK4,探讨microRNA-338-3p-CDK4信号轴在肝纤维化发生发展中的作用及相关分子机制。方法:(一)检测miR-338-3p与肝纤维化的关系1、分离、鉴定、培养大鼠原代肝星状细胞,检测其在自然活化过程中miR-338表达水平的变化。2、通过荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测microRNA-338-3p在HBV相关的肝纤维化病人肝组织中的表达水平。3、构建DMN肝纤维化动物模型,通过定量PCR技术检测大鼠肝纤维化各期组织(S0-S4期)中miR-338-3p的表达。4、用TGF-β1刺激肝星状细胞,检测miR-338-3p的表达水平。(二)检测miR-338-3p对肝星状细胞的增殖、迁移和活化的影响采用Real-time PCR技术,验证miR-338的过表达。并通过CCK-8、平板克隆实验,流式细胞检测,transwell迁移实验以及划痕迁移实验检测肝星状细胞的生长、增殖及迁移能力。同时用RT-PCR和western检测肝星状细胞活化标志物CollagenⅠ和α-SMA的mRNA和蛋白的表达水平。(三)miR-338-3p通过抑制CDK4的表达调控肝星状细胞的增殖与活化1、利用生物信息学分析、荧光素酶和Western技术,寻找miR-338的靶基因并加以并验证。2、通过荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测靶基因CDK4在HBV相关的肝纤维化病人肝组织中的表达水平。并用对应组织中microRNA-338-3p的表达做相关性分析,分析肝纤维化组织中microRNA-338-3p和CDK4表达的相关性。3、构建CDK4 overexpres

关键词： miR-338-3p CDK4 肝星状细胞肝纤维化

求解非单调变分不等式的次梯度外梯度投影算法

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求解非单调变分不等式的次梯度外梯度投影算法

作者：周薏岚四川师范大学

学位级别：硕士

投影算法是研究变分不等式问题的重要算法.本文主要研究有限维欧几里得空间中变分不等式问题的修正次梯度外梯度投影算法.首先,将Malitsky和Semenov于2014年提出的修正次梯度外梯度投影算法中的映射单调性的条件削弱为非单调,在映射L-Li... 详细信息

投影算法是研究变分不等式问题的重要算法.本文主要研究有限维欧几里得空间中变分不等式问题的修正次梯度外梯度投影算法.首先,将Malitsky和Semenov于2014年提出的修正次梯度外梯度投影算法中的映射单调性的条件削弱为非单调,在映射L-Lipschitz连续和对偶变分不等式解集非空的条件下,证得该算法的全局收敛性.进一步,通过引入自适应步长规则取代固定步长,提出自适应次梯度外梯度投影算法.该算法不需要知道映射的Lipschitz常数.在映射非单调Lipschitz连续和对偶变分不等式解集非空的条件下,证得该算法产生的序列收敛到变分不等式问题的解.最后,我们通过引入惯性技巧,提出带有惯性项的自适应次梯度外梯度投影算法,在映射非单调Lipschitz连续和对偶变分不等式解集非空的条件下,证得该算法的全局收敛性.我们给出数值实验表明算法的有效性.

关键词：变分不等式投影算法非单调映射收敛惯性算法

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城市规划:如何走出困境

城市问题 2001年第4期 4-7页

作者：崔海洋周薏重庆建筑大学建筑城规学院厦门大学建筑设计院

一、引言

关键词：中国城市规划城市规划体制政府支持城市规划师公众参与

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会计信息失真的原因及对策

沿海企业与科技 2003年第4期 21-22页

作者：周薏广西区科学技术协会

21世纪是信息化的时代.技术的飞速发展、全球贸易的高速增长和世界资本市场的快速流动……这一切意味着经济环境变化的节奏要比以往任何时候都快得多,人们对信息的需求量也与日俱增.面对极度膨胀的信息量,人们受到"信息爆炸"( Informati... 详细信息

21世纪是信息化的时代.技术的飞速发展、全球贸易的高速增长和世界资本市场的快速流动……这一切意味着经济环境变化的节奏要比以往任何时候都快得多,人们对信息的需求量也与日俱增.面对极度膨胀的信息量,人们受到"信息爆炸"( Information Explosion)、"混沌信息空间"( Information Chaotic Space)和"数据过剩"( Data Glut)的巨大压力.信息爆炸时代带来了急剧的市场变化.

关键词：会计信息失真原因对策会计信息质量会计监管

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班级管理需要沟通

成才之路 2010年第12期 I0016-I0017页

作者：周薏乐清市乐成镇第三中学

从教育教学实践看，班主任工作举足轻重．永远值得探索。班主任全面负责的是一个班级的教育管理，在此管理过程中，良好的师生关系是形成优良班风的重要因素之一。正如古人说的“亲其师”才能“信其道”“爱其术”。

关键词：班级管理班主任工作教育教学实践教育管理管理过程师生关系班风

症状优先还是胃镜为准?胃食管反流诊断谁说了算

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康复 2022年第7期 38-39页

作者：周薏上海市中医医院消化内科(消化内镜中心)

在您周围是否有这样的人:他们经常抱怨自己时不时会出现烧心、反流、胸痛等不适,或是吃完东西不一会儿,胸骨后就有一股热流涌上来……或许您也被同样的问题所困扰。如果是的话,请尽可能到医院做一个胃镜检查。而医生可能会得出这样的诊... 详细信息

在您周围是否有这样的人:他们经常抱怨自己时不时会出现烧心、反流、胸痛等不适,或是吃完东西不一会儿,胸骨后就有一股热流涌上来……或许您也被同样的问题所困扰。如果是的话,请尽可能到医院做一个胃镜检查。而医生可能会得出这样的诊断:反流性食管炎。当然,还有一些患者根本没有之前所提到的那些烦恼,但在胃镜检查后也被扣上了“反流性食管炎”的帽子,真让人摸不着头脑。本期“专家门诊”,我们邀请消化内镜中心的专家为您指点迷津。

关键词：反流性食管炎胃食管反流胃镜检查专家门诊胸痛消化内镜中心指点迷津胸骨后

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浅议经济责任审计评价

广西社会科学 2003年第11期 57-58页

作者：周薏广西区科学技术协会广西南宁530000

经济责任审计评价作用越来越重要 ,因此 ,经济责任审计评价必须注意评价的定论性表述、评价标准、评价指标。

关键词：经济责任审计评价财经纪律

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惩罚,也是爱的教育

成才之路 2010年第8期 3-4页

作者：周薏乐清市乐成三中

孩子的成长需要激励，激励就如冬日的一抹暖阳。会抚去孩子心灵的阴霾，促使孩子在自信、自尊、自强中成长。但是，激励不是万能的，就如“没有爱就没有教育”一样，没有惩罚同样没有教育。那么，如何实施惩罚呢？

关键词：惩罚爱的教育实施

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小城镇形象设计中的景观设计

小城镇建设 2002年第1期20卷 60-61页

作者：周薏厦门大学建筑设计院

小城镇作为接受农村剩余劳动转移的前沿将不可避免地迎来其蓬勃发展时期--小城镇数量在增加,规模在扩大.而小城镇规模小、尺度宜人、污染小,城镇与自然环境和谐,远离大中城市,受到经济大潮冲击影响小,并且很多小城镇仍保留着浓厚的地方... 详细信息

小城镇作为接受农村剩余劳动转移的前沿将不可避免地迎来其蓬勃发展时期--小城镇数量在增加,规模在扩大.而小城镇规模小、尺度宜人、污染小,城镇与自然环境和谐,远离大中城市,受到经济大潮冲击影响小,并且很多小城镇仍保留着浓厚的地方风情和民族特色,大中城市则面临着难以解决的"城市病",城市面貌也趋同,人们把未来合理的、健康持续发展、人与自然和谐共生的城市寄托于现在的小城镇.在这一经济、社会、历史背景下,小城镇形象设计问题更为突出,目的是在保持自身特色基础上,实现小城镇的可持续发展.

关键词：小城镇建设景观设计街道空间地方风情文化建设