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基于NS5A抑制剂Fopitasvir和NS5B抑制剂Sofosbuvir的新型丙肝复方制剂的开发

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基于NS5A抑制剂Fopitasvir和NS5B抑制剂Sofosbuvir的新型丙肝复方...

作者：周淑燕四川大学

学位级别：硕士

慢性丙型肝炎(Chronic Hepatitis C,CHC)是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)引起的一种传染性肝脏疾病。HCV感染后,约有60%-70%急性感染者进入慢性感染状态,这部分人中的10%-20%则继续发展成为肝硬化,恶性肝病及肝癌患者。在中国,... 详细信息

慢性丙型肝炎(Chronic Hepatitis C,CHC)是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)引起的一种传染性肝脏疾病。HCV感染后,约有60%-70%急性感染者进入慢性感染状态,这部分人中的10%-20%则继续发展成为肝硬化,恶性肝病及肝癌患者。在中国,HCV是第四大常见传染病,仅2020年一年就有194066人受到感染。直接靶向于病毒自身蛋白的小分子药物已经用于CHC患者的治疗,并展现出良好的治疗效果。但是,HCV病毒较高的复制效率,及其复制所依赖的RNA依赖的RNA聚合酶的低保真性,导致HCV的突变频率极高。大部分直接抗病毒药物(Direct-acting Antiviral Agents,DAAs)单独应用时,病毒均会快速积累突变从而使患者对药物产生抗性。即使是多种DAAs的联合应用方案或复方制剂,仍有少部分病人对药物不响应或在用药后复发。因此,我们依然有必要开发新型CHC药物为丙肝患者提供更多选择。本课题组前期开发了靶向HCV NS5A靶点的直接抗病毒药物福比他韦(Fopitasvir),其I、Ⅱ期临床试验结果证明该药物具有良好的安全性和有效性,目前即将开展其Ⅲ期临床试验。索非布韦(Sofosbuvir)是吉利德公司开发的核苷类NS5B抑制剂,该药物具有较高的耐药屏障,目前已经有很多基于索非布韦的复方制剂已上市或处在临床开发阶段,这些复方制剂对不同基因型丙肝病人均展现出优良的治疗效果。本课题组前期研究发现福比他韦和索非布韦在体外联合用药试验中展现出加和至轻度协同抗病毒作用,且二者联合应用能显著降低病毒耐药突变的出现,提示将二者联合开发的联合用药方案或复方制剂具有良好的应用前景。考虑到复方制剂在患者依从性上的优势以及其在国内外丙肝治疗方案中的广泛应用,本论文提出开展基于福比他韦+索非布韦复方制剂的研究,以开发一种安全有效且病人顺应性好的新型口服丙肝复方制剂,为我国慢性丙肝患者提供新的治疗选择。本研究以患者的临床需求、临床试验要求为依据设计复方制剂的剂型和规格,应用质量源于设计(Quality by Design,Qb D)的理念,预先设定目标产品质量概况(Quality Target Product Profile,QTPP),并就关键质量属性(Critical Quality Attributes,CQAs)进行分析。处方前研究阶段优先建立关键质量属性的评价方法,并着重研究体外溶出评价方法,从离子强度、离子类型、转速和表面活性剂多个方面考量,开发适合于复方福比他韦索非布韦片的溶出方法。然后通过分析原料药理化性质,原料药间的物理化学相容性进行基于原料药的风险评估。与此同时,进行原辅料相容性试验不同加压条件下样品中含量、有关物质和晶型等关键指标的变化的考察,结果表明原料药间具有良好的相容性。之后就以上处方前研究结果为背景,分别进行基于处方和工艺变量的风险评估以指导处方和工艺研究。在此阶段中对比了相同处方下湿法制粒和粉末直压工艺过程的可行性,并对不同制备工艺下得到的样品的CQAs进行对比,确定了两原料药共同进行湿法制粒的制备方式。针对研究过程中发现的复方制剂中福比他韦体外溶出较慢的问题进行分析,并通过将福比他韦与乳糖共微粉并控制粒径的预处理方式,提高福比他韦的亲水性进而改善其在复方片中的溶出行为。基于包衣可能对溶出度产生的影响,进一步考察了包衣工艺的参数。本研究以小试研究结果为基础进行工艺放大研究,并结合放大研究结果围绕体外溶出结果对粘合剂用量进行优化,确定该关键参数的适宜范围。另外进行初步的影响因素实验,考察包装形式对样品稳定性的影响,并确定HDPE瓶+防潮组合盖的包装形式。综合以上试验结果进行中试3批样品的制备,得到符合质量标准的中试样品用于后期的稳定性研究、药代动力学和安全性评价等工作。本文中还以SD大鼠和Beagle犬为试验动物,对口服该复方后的体内药代动力学性质进行了评价。复方制剂的展现出良好的药代动力学特征(AUC,T,T,T),并且与各单方相比呈现非劣效性。通过本文的研究不仅证明该复方福比他韦索非布韦片是有潜力的CHC治疗药物,也为该复方制剂的开发和应用奠定了基础。开发该复方福比他韦索非布韦片或许可以为我国的丙肝病人提供更多的治疗选择,同时也可以减轻由丙肝及其并发症带给国家医疗卫生体系和人民群众的沉重经济负担。

关键词： HCV 直接作用抗病毒药物 (NS5A+NS5B)靶点抑制剂复方复方福比他韦索非布韦片制剂配方及制备工艺研究药代动力学

具有新型状态约束的非线性系统神经网络自适应控制

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系统科学与数学 2023年第8期43卷 1952-1968页

作者：周淑燕程玉虎王雪松中国矿业大学地下空间智能控制教育部工程研究中心徐州221116 中国矿业大学信息与控制工程学院徐州221116

针对一类具有时变非对称新型状态约束和未知时变控制增益的不确定严格反馈非线性系统,文章提出一种神经网络自适应跟踪控制算法.与通常研究的仅与运行时间有关的时变状态约束不同,文章还同时考虑了期望轨迹和系统部分状态对约束边界函... 详细信息

针对一类具有时变非对称新型状态约束和未知时变控制增益的不确定严格反馈非线性系统,文章提出一种神经网络自适应跟踪控制算法.与通常研究的仅与运行时间有关的时变状态约束不同,文章还同时考虑了期望轨迹和系统部分状态对约束边界函数的影响,该类新型状态约束包含通常研究的时变约束与常数约束,因而这里研究的新型状态约束更具普遍性与实用性.此类约束边界函数的各阶导数将涉及不确定非线性动态,不再适用于控制器的设计.文章将神经网络和虚拟参数技术相结合处理不确定非线性部分,该方法无需对权重矢量参数进行直接估计,大大降低了计算负担;此外,通过构造非分段连续的非对称受限李雅普诺夫函数,降低了控制器设计与稳定性分析的复杂性.文章提出的控制算法能够保证系统在不违反时变非对称新型状态约束的情况下实现较好的跟踪性能,理论分析和仿真结果均验证了该控制算法的有效性和优越性.

关键词：非线性系统状态约束受限李雅普诺夫函数神经网络自适应控制

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如何做好中药调剂工作

浙江临床医学 2009年第6期11卷 658-659页

作者：周淑燕浙江省浦江县人民医院 322200

中药调剂是一项具有很强的专业性、技术性的工作。“调剂”与“处方”一样，具有法律上的责任，同时它的工作又牵涉到中医中药各个方面，因此必须把好中药调剂关，确保质量与用药安全，有效地为防病治病服务。作者通过工作实践，有如下... 详细信息

中药调剂是一项具有很强的专业性、技术性的工作。“调剂”与“处方”一样，具有法律上的责任，同时它的工作又牵涉到中医中药各个方面，因此必须把好中药调剂关，确保质量与用药安全，有效地为防病治病服务。作者通过工作实践，有如下心得，现作一介绍。

关键词：中药调剂调剂工作中医中药用药安全防病治病

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管道疏通作业谨防发生中毒

劳动保护 2002年第2期 44-45页

作者：周淑燕

地下排水管道一旦堵塞,需要进行清淤疏通作业.近年来,各地在疏通地下排水管道的作业中,发生过多起作业人员中毒伤亡的事故,给人民的生命财产造成了很大的损失.为了吸取事故教训,杜绝类似事故的发生,应首先弄清楚地下排水管道中有毒有害... 详细信息

地下排水管道一旦堵塞,需要进行清淤疏通作业.近年来,各地在疏通地下排水管道的作业中,发生过多起作业人员中毒伤亡的事故,给人民的生命财产造成了很大的损失.为了吸取事故教训,杜绝类似事故的发生,应首先弄清楚地下排水管道中有毒有害物质的来源有哪些?为什么在疏通作业中会突然出现各种各样的有毒有害物质致人急性中毒?

关键词：管道疏通作业中毒事故预防污水有毒物质安全操作

浅析医院中药房中药饮片质量管理存在的问题及对策

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海峡药学 2009年第9期21卷 225-226页

作者：周淑燕浙江省浦江县浦南街道卫生院浦江322200

通过对医院中药房中药饮片的质量管理进行分析,认为目前医院中药房中药饮片的质量管理存在验收难、经济效益差、采购盲目、保管不当、缺乏炮制、配方称量不准等问题,提出了规范标准、严把验收关、计划采购、做好保管、提高中药人员专业... 详细信息

通过对医院中药房中药饮片的质量管理进行分析,认为目前医院中药房中药饮片的质量管理存在验收难、经济效益差、采购盲目、保管不当、缺乏炮制、配方称量不准等问题,提出了规范标准、严把验收关、计划采购、做好保管、提高中药人员专业知识、加强医院中药房建设的投入等一些有建设意义的对策,以保证中药饮片的质量,使其发挥应有的疗效,保障群众的用药安全、有效。

关键词：医院中药房中药饮片质量管理

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空调系统室内新风设置的若干型式

上海建设科技 2018年第4期 10-11页

作者：周淑燕上海沪闵建筑设计院有限公司

在不同的空调系统中新风的设置型式亦不同。简介了新风量的计算、新风的过滤加湿处理、新风的送风设备等。设置的新风系统带来舒适度的同时也会增加能耗,只有选择合理的计算方法和系统设置型式,才能在满足人员卫生要求的同时避免能源的... 详细信息

在不同的空调系统中新风的设置型式亦不同。简介了新风量的计算、新风的过滤加湿处理、新风的送风设备等。设置的新风系统带来舒适度的同时也会增加能耗,只有选择合理的计算方法和系统设置型式,才能在满足人员卫生要求的同时避免能源的浪费。

关键词：空调系统新风设置型式过滤加湿

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管道疏通作业谨防发生中毒

中国职业安全卫生管理体系认证 2001年第4期21卷 50-51页

作者：周淑燕太原劳动保护教育中心 030002

夏季气温高,雨水多,地下排水管道一旦堵塞,需要紧急进行清淤疏通作业.近年来,各地在疏通地下排水管道的作业中,发生过多起作业人员中毒伤亡的事故,给人民的生命财产造成了很大的损失.城市下水管网中的污水,包括经过净化处理的工业污水... 详细信息

夏季气温高,雨水多,地下排水管道一旦堵塞,需要紧急进行清淤疏通作业.近年来,各地在疏通地下排水管道的作业中,发生过多起作业人员中毒伤亡的事故,给人民的生命财产造成了很大的损失.城市下水管网中的污水,包括经过净化处理的工业污水、城市的生活下水.

关键词：地下排水管道清淤疏通作业中毒事故污水有毒有害物质预防安全操作

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空调系统室内新风设置若干型式探讨

建筑科技 2017年第5期1卷 36-37,52页

作者：周淑燕上海沪闵建筑设计院有限公司上海201199

室内新风处理技术已成为空调设计研发不可或缺的一环。按照集中式、半集中式、全分散这3类不同的空调系统,分别对家用新风换气设备、室内排风、新风送入室内的方式,以及新风量的计算、新风的过滤加湿处理等进行介绍和探讨,并根据研究结... 详细信息

室内新风处理技术已成为空调设计研发不可或缺的一环。按照集中式、半集中式、全分散这3类不同的空调系统,分别对家用新风换气设备、室内排风、新风送入室内的方式,以及新风量的计算、新风的过滤加湿处理等进行介绍和探讨,并根据研究结果提出:供应新风时,不但要保证新风的量更要保证新风的质;在新风处理过程中应注重热量回收问题。这些可供暖通工程师设计新风系统参考。

关键词：空调系统新风设置新风比空气处理机组

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管道疏通作业谨防发生中毒

管道疏通作业谨防发生中毒