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中药复方制剂临床试验申请的非临床研究关注要点

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中草药 2023年第21期54卷 6933-6939页

作者：周植星李寅超黄芳华国家药品监督管理局药品审评中心北京100022 郑州大学药学院河南郑州450001

中药复方制剂新药是最能体现中医药理论特色和人用经验的中药创新药。近年来,在中药创新药临床试验(investigational new drug,IND)申请中,中药复方制剂占大部分。非临床研究对于中药创新药IND申请的获益风险评估具有重要作用,中药复方... 详细信息

中药复方制剂新药是最能体现中医药理论特色和人用经验的中药创新药。近年来,在中药创新药临床试验(investigational new drug,IND)申请中,中药复方制剂占大部分。非临床研究对于中药创新药IND申请的获益风险评估具有重要作用,中药复方制剂IND申请之前需根据品种的特点和临床定位,完成必要的药效学研究和毒理学研究。根据非临床有效性和安全性结果,结合品种的特点和人用经验,综合评估品种初步的获益-风险和潜在的临床价值。结合案例分析,探讨中药复方制剂IND申请中的非临床研究关注点,以及通过获益-风险评估对品种能否进入临床试验进行的决策考虑,以期为中药研发和注册申报提供参考。

关键词：中药复方制剂临床试验申请非临床研究有效性安全性

溃疡性结肠炎非临床药效学模型及其在新药研究中的应用建议

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药物评价研究 2022年第5期45卷 1010-1016页

作者：周植星陈美灵崔岚张晓东国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种反复发作的慢性非特异性炎症疾病。由于UC病因复杂,发病环节多,治愈难度大,复发率高,预后较差且增加患结肠癌的风险而被世界卫生组织列为现代难治疾病之一。UC临床常用的治疗方法是药物治疗... 详细信息

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种反复发作的慢性非特异性炎症疾病。由于UC病因复杂,发病环节多,治愈难度大,复发率高,预后较差且增加患结肠癌的风险而被世界卫生组织列为现代难治疾病之一。UC临床常用的治疗方法是药物治疗,氨基水杨酸类和糖皮质激素类药物是UC活动期治疗的首选药物,免疫抑制剂通常用于重症难治性UC的治疗。近年来,UC治疗药物临床试验申请(IND)呈现上升趋势。非临床药效学试验是支持药物进入II期探索性临床试验的重要依据,而动物模型是非临床药效学研究的关键因素。目前UC非临床研究模型比较成熟,近年来随着转基因(transgenic,Tg)和基因敲除(knock out,KO)技术的发展,可以选择使用各种UC动物模型解决与UC相关的特定病理生理问题,并对特定成分/途径相关的候选药物进行非临床药效学评价。本文对目前UC非临床药效学模型种类、潜在的病理生理学基础进行综述,并根据各模型特点对其在新药研发中的应用提出一些建议,以期为UC药物非临床药效学评价以及UC治疗药物的研发提供参考。

关键词：溃疡性结肠炎药效学动物模型非临床药效学评价转基因基因敲除

男性生殖系统用药生殖毒性评价的监管要求和关注要点

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中国临床药理学杂志 2023年第21期39卷 3183-3192页

作者：周植星陈美灵张晓东崔岚黄芳华国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

男性生殖系统用药的生殖毒性评价具有特殊性,需要关注雄性生殖毒性风险,还需关注雄性介导的发育毒性风险。对于男性生殖系统用药,需基于其特殊性,具体问题具体分析,综合受试物的药理/毒理作用机制、同类药物信息、组织分布(精液分布)、... 详细信息

男性生殖系统用药的生殖毒性评价具有特殊性,需要关注雄性生殖毒性风险,还需关注雄性介导的发育毒性风险。对于男性生殖系统用药,需基于其特殊性,具体问题具体分析,综合受试物的药理/毒理作用机制、同类药物信息、组织分布(精液分布)、适应证特点等因素来开展合适的生殖毒性试验。不同适应证对于生殖毒性风险的接受程度不同,需根据相关试验结果进行获益-风险综合评价,制定相应的风险管控措施,以降低临床试验中受试者和临床应用中患者的生殖毒性风险。本文阐述了国际人用药品注册技术要求协调会和监管机构相关指导原则的相关要求,梳理分析已批准上市男性生殖系统用药的生殖毒性研究情况,并在此基础上提出了男性生殖系统用药生殖毒性评价需要关注的要点。

关键词：男性生殖系统用药生殖毒性风险评价获益-风险评估

肝细胞生长因子及其受体在新药发现中的研究进展

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中国新药杂志 2017年第20期26卷 2444-2449页

作者：郑学敏朱世超于小华周植星刘巍天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193 天津医科大学基础医学院天津300070 天津中新药业集团股份有限公司第六中药厂天津300401 国家食品药品监督管理总局药品评审中心北京100038

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)及其受体(Met)在组织的发育、再生和体内平衡中发挥着重要的作用,该信号通路传导异常可以正负双向调节多种疾病的发生和发展。目前,基于HGF/Met通路在生理和病理上的重要作用,HGF及其受体... 详细信息

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)及其受体(Met)在组织的发育、再生和体内平衡中发挥着重要的作用,该信号通路传导异常可以正负双向调节多种疾病的发生和发展。目前,基于HGF/Met通路在生理和病理上的重要作用,HGF及其受体Met已成为新药发现的重要靶点,如在肿瘤的治疗中选择性的Met抑制剂是靶向治疗的热点,在心脑血管疾病中HGF类似物或者Met激活剂的研究也进展较快。本文主要对HGF及其受体Met在肿瘤和心脑血管疾病治疗领域的研究进展进行综述。

关键词：肝细胞生长因子 Met 肿瘤心脑血管疾病

小分子药物研发中代谢产物非临床研究的关注要点

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中国临床药理学杂志 2021年第5期37卷 635-643页

作者：周植星黄芳华国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

小分子药物在实验动物种属和人体中的代谢特征可能存在差异,在人体中可能存在特有的或高水平的代谢产物。如果在非临床安全性试验中这些代谢产物未被鉴定或充分评估,可能将不能充分保障人体用药的安全性。根据具体情况,可能需要对这些... 详细信息

小分子药物在实验动物种属和人体中的代谢特征可能存在差异,在人体中可能存在特有的或高水平的代谢产物。如果在非临床安全性试验中这些代谢产物未被鉴定或充分评估,可能将不能充分保障人体用药的安全性。根据具体情况,可能需要对这些代谢产物进行非临床安全性研究。本文阐述了国际人用药品注册技术要求协调会和监管机构相关指导原则的要求,并结合案例分析,探讨小分子药物研发中代谢产物非临床研究的关注要点。

关键词：小分子药物代谢产物非临床研究

何首乌水提物大鼠连续灌胃给药28d肝毒性研究——胆汁淤积相关机制探讨

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中国中药杂志 2015年第11期40卷 2163-2167页

作者：王涛王佳颖周植星江振洲李妍妍张良张陆勇中国药科大学江苏省新药筛选中心江苏南京210009 南京中医药大学药物安全性评价中心江苏南京210023 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193

目的:考察何首乌水提物(AEPM)对大鼠肝脏中胆汁酸合成、代谢、转运相关分子影响,探讨何首乌肝毒性相关机制。方法:SD大鼠分别灌胃AEPM 60,30 g·kg-1,每天1次,连续28 d。28 d后解剖取肝脏,分别采用荧光定量PCR和Western blot检测肝脏MRP... 详细信息

目的:考察何首乌水提物(AEPM)对大鼠肝脏中胆汁酸合成、代谢、转运相关分子影响,探讨何首乌肝毒性相关机制。方法:SD大鼠分别灌胃AEPM 60,30 g·kg-1,每天1次,连续28 d。28 d后解剖取肝脏,分别采用荧光定量PCR和Western blot检测肝脏MRP3,MRP2,BSEP,FXR,CYP7A1等分子的m RNA和蛋白表达水平。结果:与正常组相比,AEPM高剂量组雄性大鼠肝脏中MRP3和BSEP的m RNA表达均显著升高(P<0.05),而AEPM高、低剂量组肝脏FXR的m RNA表达均显著降低(P<0.05);AEPM高、低剂量组雌性大鼠肝脏MRP3,MRP2,BSEP,CYP7A1的m RNA表达均显著升高(P<0.05)。Western blot检测结果显示,AEPM高、低剂量给药组雄性和雌性大鼠肝脏中MRP3,MRP2,BSEP,FXR,CYP7A1蛋白表达水平与m RNA变化基本一致,但均未达统计学显著差异。结论:AEPM大鼠灌胃给药28 d对肝脏胆汁酸合成、转运、排泄相关蛋白的表达具有一定的影响,在m RNA表达水平既具有胆汁淤积分子特征,同时也可见促进胆汁酸排泄的分子特征。

关键词：何首乌水提物大鼠肝毒性胆汁酸转运体法尼酯衍生物X受体

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新型二苯基丙酸衍生物的内皮素拮抗作用

中国新药杂志 2012年第24期21卷 2870-2874页

作者：吕超君周植星谭初兵赵桂龙张大同徐为人天津中医药大学中药学院天津300193 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193 山东轻工业学院化学工程学院济南250353

目的:考察新型丙酸衍生物的内皮素拮抗作用。方法:采用FLIPR钙分析法检测化合物对内皮素-1(endothelin-1,ET-1)激活高表达内皮素受体的CHO细胞内钙升高的抑制作用;采用ET-1诱导的血管环收缩和大鼠血压升高模型进一步考察受试化合物的... 详细信息

目的:考察新型丙酸衍生物的内皮素拮抗作用。方法:采用FLIPR钙分析法检测化合物对内皮素-1(endothelin-1,ET-1)激活高表达内皮素受体的CHO细胞内钙升高的抑制作用;采用ET-1诱导的血管环收缩和大鼠血压升高模型进一步考察受试化合物的活性。结果:9个丙酸衍生物(包括TY6089和TY60841)能有效抑制ET-1所激发的细胞内钙升高,可有效抑制ET-1(1×10-8mol.L-1)所诱导的大鼠离体血管环收缩。15～60 mg.kg-1剂量范围的TY6089和TY60841可有效抑制ET-1诱导的大鼠平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)升高,并呈剂量依赖性。结论:新型丙酸衍生物TY6089和TY60841有良好的内皮素拮抗作用,值得进一步深入研究。

关键词：内皮素二苯基丙酸衍生物细胞内钙动脉环

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新型口服抗凝药达比加群酯

中国新药与临床杂志 2012年第3期31卷 113-116页

作者：吕超君谭初兵周植星徐为人天津中医药大学天津300193 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193

达比加群酯是一种新型口服抗凝药物,通过直接抑制凝血酶起到抗凝作用。达比加群酯2010年10月19日获准在美国上市,是继华法林之后50年来首个在美上市的口服抗凝血新药。该药具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少、不良反应... 详细信息

达比加群酯是一种新型口服抗凝药物,通过直接抑制凝血酶起到抗凝作用。达比加群酯2010年10月19日获准在美国上市,是继华法林之后50年来首个在美上市的口服抗凝血新药。该药具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少、不良反应小等优点。

关键词：达比加群酯凝血酶药理作用临床试验

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ相关的药物研发进展

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中国药学杂志 2013年第6期48卷 406-409页

作者：谭初兵时丽丽周植星徐为人汤立达天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193 天津药物研究院药效学与药代动力学省部共建国家重点实验室天津300193

目的综述近年来以过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferators activated receptorγ,PPAR-γ)为靶点的药物研发现状与进展。方法对近年有关以过氧化物酶体增殖物激活受体为靶点的药物研究相关文献进行查阅、收集,通过分... 详细信息

目的综述近年来以过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferators activated receptorγ,PPAR-γ)为靶点的药物研发现状与进展。方法对近年有关以过氧化物酶体增殖物激活受体为靶点的药物研究相关文献进行查阅、收集,通过分析、归纳和综合进行评述。结果与结论过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂罗格列酮和吡格列酮均有明显地降低血糖和增强胰岛素敏感性的作用,但罗格列酮增加心血管风险,吡格列酮可降低糖尿病患者心血管风险。更为安全有效的新型选择性过氧化物酶体增殖物激活受体-γ调节剂是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ相关药物研发的趋势与主要方向。

关键词：过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 糖尿病罗格列酮心血管风险