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基于蛋白降解靶向嵌合体的IRAK4降解剂的设计、合成及生物活性评价

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中南药学 2024年第6期22卷 1520-1527页

作者：孙自由周卯白海云钟利安徽中医药大学药学院合肥230012 长三角药物高等研究院江苏南通226133 百极弘烨(南通)医药科技有限公司江苏南通226126

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)降解剂。方法将IRAK4蛋白配体与E3连接酶配体经不同类型和长度的连接链进行连接,合成目标化合物,其结构经MS谱和~1H NMR谱确证。以大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY10为测试... 详细信息

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)降解剂。方法将IRAK4蛋白配体与E3连接酶配体经不同类型和长度的连接链进行连接,合成目标化合物,其结构经MS谱和~1H NMR谱确证。以大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY10为测试细胞株,对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价以及对IRAK4的降解测试。结果合成了9个靶向IRAK4的降解剂,活性测试结果显示目标化合物均可抑制大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY10细胞增殖,其中化合物Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ对IRAK4有较强的降解活性,半数最大降解浓度(DC_(50))值在1~10 nmol·L^(-1)。结论利用蛋白降解靶向嵌合体技术,通过对IRAK4的降解,实现对肿瘤细胞的增殖抑制,值得进一步研究。

关键词：白细胞介素-1受体相关激酶4 蛋白降解靶向嵌合体合成

新型BTK-PROTAC分子的设计、合成及生物活性评价

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合成化学 2024年第6期32卷 534-541页

作者：葛子豪周卯查永骏白海云钟利安徽中医药大学药学院安徽合肥230012 长三角药物高等研究院江苏南通226133 百极弘烨(南通)医药科技有限公司江苏南通226133

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术在新药研发领域越来越受到重视。基于NX-5948的靶蛋白配体(Warhead)结构,采用5-氟吲哚代替吡嗪胺的思路进行改造,成功合成化合物A。为研究不同连接子(Linker)和E3配体对蛋白降解活性的影响,成功设计合成... 详细信息

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术在新药研发领域越来越受到重视。基于NX-5948的靶蛋白配体(Warhead)结构,采用5-氟吲哚代替吡嗪胺的思路进行改造,成功合成化合物A。为研究不同连接子(Linker)和E3配体对蛋白降解活性的影响,成功设计合成了化合物B~F,化合物A~F结构均经^(1)H NMR和MS表征。通过蛋白质免疫印迹法(Western blot,WB)分别测定目标化合物布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的降解活性。结果表明:化合物A、C、D、E、F都有近似于NX-5948的蛋白降解活性,其半数降解浓度(DC_(50))小于1 nM;并且所有目标化合物24 h最大降解程度(D_(max))均略优于NX-5948,为进一步化合物改造提供结构依据。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体布鲁顿酪氨酸激酶蛋白降解合成分子设计

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新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC)的设计合成及活性评价

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中南药学 2024年第6期22卷 1484-1490页

作者：许子威周卯高安慧桂双英白海云安徽中医药大学合肥230012 沈阳药科大学沈阳110016 南通市海门长三角药物高等研究院江苏南通226133 药物制剂技术与应用安徽省重点实验室合肥230012 百极弘烨医药科技有限公司江苏南通226133

目的设计合成新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC),并在体外评估这些分子对BTK蛋白的降解活性。方法以Nurix Therapeutics公司临床化合物NX-5948为先导化合物,分析其与靶蛋白的相互作用,通过引入并环代替吡嗪胺的... 详细信息

目的设计合成新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC),并在体外评估这些分子对BTK蛋白的降解活性。方法以Nurix Therapeutics公司临床化合物NX-5948为先导化合物,分析其与靶蛋白的相互作用,通过引入并环代替吡嗪胺的骨架跃迁思路对其进行结构改造,成功合成了一系列新型BTK PROTACs,通过时间分辨荧光共振能量转移技术(TR-FRET)、MTS法和蛋白质免疫印迹法分别测定目标化合物的激酶活性、细胞增殖抑制活性和BTK蛋白降解活性。结果共合成6个目标化合物(化合物B~G),活性测试结果显示,大部分化合物都具有优异的细胞增殖抑制活性和BTK降解活性,其中化合物B表现出较优的BTK蛋白降解能力,其半数最大降解浓度(DC_(50))值约为0.1 nmol·L^(-1)。结论基于NX-5948,通过骨架跃迁的方法设计合成了一类新颖的BTK PROTAC化合物,进行了构效关系的初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考。

关键词：布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体 NX-5948 BTK PROTAC 抗肿瘤活性

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微生物合成β-胡萝卜素的研究进展

食品与发酵工业 2024年

作者：陈卯森王育焜钟洁祁峰福建师范大学生命科学学院工业微生物发酵技术国家地方联合工程研究中心福建师范大学细胞逆境响应与代谢调控福建省高校重点实验室

β-胡萝卜素是一种常见的类胡萝卜素，具有抗氧化、抗癌和预防心血管疾病等作用，广泛应用于食品、医药和化妆品等行业。β-胡萝卜素主要从植物、藻类等生物中提取，这种提取方法具有环境污染严重和生产成本高等缺点。随着合成生物学技... 详细信息

β-胡萝卜素是一种常见的类胡萝卜素，具有抗氧化、抗癌和预防心血管疾病等作用，广泛应用于食品、医药和化妆品等行业。β-胡萝卜素主要从植物、藻类等生物中提取，这种提取方法具有环境污染严重和生产成本高等缺点。随着合成生物学技术的发展和代谢工程策略的创新，利用大肠杆菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母等微生物构建细胞工厂来异源生产β-胡萝卜素已取得一定成果，生物合成方法具有环境污染小、生产成本低、效率高等优点，发展前景广阔。文章阐述了β-胡萝卜素的理化性质、生物学价值及其生物合成途径，总结了微生物合成β-胡萝卜素的相关研究，并归纳了目前用以提高β-胡萝卜素产量的常用代谢工程策略。最后本文对β-胡萝卜素生物合成所面临的挑战和未来研究方向进行了探讨，以期为获得更高产量的β-胡萝卜素提供借鉴。

关键词： β-胡萝卜素代谢工程大肠杆菌解脂耶氏酵母酿酒酵母

数字金融对商业银行盈利能力的影响研究 ——基于规模分异与作用机理的实证分析

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数字金融对商业银行盈利能力的影响研究 ——基于规模分异与作用...

作者：陶卯妮北方民族大学

学位级别：硕士

“数字+金融”的蓬勃发展加速利率市场化进程和商业银行变革,对金融业组织结构、服务效率、客户体验产生深刻影响,传统金融业面临全新的机遇和挑战。金融稳,则经济稳,聚焦至银行业来看,银行作为金融业的重要主体,在持续助推金融高质量... 详细信息

“数字+金融”的蓬勃发展加速利率市场化进程和商业银行变革,对金融业组织结构、服务效率、客户体验产生深刻影响,传统金融业面临全新的机遇和挑战。金融稳,则经济稳,聚焦至银行业来看,银行作为金融业的重要主体,在持续助推金融高质量发展方面更是责无旁贷。因此,探讨数字金融蓬勃发展的背景下,商业银行盈利能力如何变化,这种影响是否存在规模异质性以及通过何种渠道传导,具有重要的现实意义。通过对相关理论系统性梳理,探索数字金融对商业银行盈利能力的影响机制。运用2011—2021年105家商业银行面板数据作为研究样本,以北京大学数字普惠金融指数作为核心解释变量,银行总资产收益率作为被解释变量,控制变量包括银行微观层面特征向量和地级市宏观特征向量。研究发现:(1)数字金融发展对商业银行盈利能力有负向影响,并且通过内生性和稳健性检验;(2)数字金融主要通过加剧银行业竞争削弱其盈利能力,而商业银行数字化转型能有效缓解这种负向效应;(3)数字金融发展对银行盈利能力存在规模异质性,相比较大型银行,中小银行受到冲击更大,盈利能力下降程度更多;(4)对这一规模异质性进行机制分析发现,数字金融主要通过商业银行的收入端和成本端对盈利能力产生影响,净利差和营业总成本是关键传导路径,数字金融的发展使大型银行净利差和营业成本下降,中小银行净利差下降且营业成本上升,相比较大型银行,数字金融对中小银行净利差抑制程度更深。根据结论与实际情况,为我国商业银行数字化转型发展和政府监督管理提出相应建议:一是各个银行应加快建立数字金融顶层规划和行内纲领性文件;二是差异化科技赋能,大型银行应尽快形成总分行整体联动的高效数字金融管理系统,中小银行应充分利用“软”信息获取优势,与更多当地中小企业形成共生共存关系,更好的在服务实体经济中发力;三是注重人才队伍的建设,调动员工创新积极性;四是优化组织架构,提升数据治理能力;五是政府加大数字金融发展政策支持力度,加强数字金融监管,稳定金融市场、保护消费者权益、促进公平竞争。

关键词：数字金融银行业竞争盈利能力

利用脉冲星计时阵列限制标量诱导的随机引力波背景

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科学通报 2024年第12期69卷 1517-1519页

作者：周柄辰宇宙线教育部重点实验室(西藏大学) 拉萨850000 西藏大学理学院物理系拉萨850000 中国科学技术大学天文与空间科学学院合肥230026 中国科学技术大学物理学院深空探测实验室/天文学系合肥230026

引力波是由爱因斯坦广义相对论预言的一种天文现象,已经在双脉冲星系统和黑洞合并事件中被观测到,也是我们研究早期宇宙的一种特殊探针.与受各种天体物理过程影响的电磁波不同,引力波可以捕捉到原初宇宙的纯净信息.在针对原初宇宙的研究... 详细信息

引力波是由爱因斯坦广义相对论预言的一种天文现象,已经在双脉冲星系统和黑洞合并事件中被观测到,也是我们研究早期宇宙的一种特殊探针.与受各种天体物理过程影响的电磁波不同,引力波可以捕捉到原初宇宙的纯净信息.在针对原初宇宙的研究中,暴胀宇宙学[1]是一种被广泛接受的理论,解释了宇宙微波背景辐射中观察到的各向异性.在暴胀期间,量子涨落通过时空的膨胀迅速延伸到宇宙尺度,随后缓慢演化,最终形成了我们今天看到的大尺度结构.这些扰动的统计性质可以提供关于宇宙膨胀早期阶段的信息,涵盖了大约e 7倍的开始阶段.然而,为了解释我们今天所看到的宇宙,需要大约e 60倍的膨胀过程,其中仍然有约e 50倍的阶段是不确定的.在暴胀后期阶段,退出哈勃半径的涨落对我们宇宙中的小尺度各向异性贡献至关重要,这些涨落会受到非线性天体物理过程的影响.另一方面,在热大爆炸阶段之前产生的引力波信号可以为我们提供关于小尺度的现象学信息.

关键词：大尺度结构天文现象暴胀宇宙宇宙膨胀引力波哈勃早期宇宙量子涨落

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短药蒲桃叶子的化学成分研究

云南大学学报(自然科学版) 2024年

作者：卯升丹许文刘东豪贺元彪赵勇云南师范大学化学化工学院

利用正反相硅胶柱色谱和SephadexLH-20凝胶柱色谱等分离技术对短药蒲桃（Syzygium brachyantherum）叶子部分化学成分进行研究，运用NMR波谱技术和文献对照鉴定其结构，从中分离鉴定了10个化合物，分别为3β,23-O-isopropylidenyl-2a,19... 详细信息

利用正反相硅胶柱色谱和SephadexLH-20凝胶柱色谱等分离技术对短药蒲桃（Syzygium brachyantherum）叶子部分化学成分进行研究，运用NMR波谱技术和文献对照鉴定其结构，从中分离鉴定了10个化合物，分别为3β,23-O-isopropylidenyl-2a,19a-dihydroxy-urs-12-en-28-oic acid (1)、hyptaic acid B (2)、科罗索酸(3)、软木三萜酮(4)、表木栓醇(5)、粘霉烯醇(6)、daucosterol (7)、(7R,8S)-3,5’-dimethoxy-4’,7-epoxy-8,3’-neolignane-5,9,9’-triol (8)、没食子酸甲酯(9)和β-芹子烯(10).其中，化合物1为新化合物，可能是在分离过程中由化合物2与丙酮形成的3β,23-缩酮，所有化合物均首次从短药蒲桃中分离得到.

关键词：桃金娘科短药蒲桃三萜

卷烟企业定额标准建设及应用探索——以H烟草集团为例

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会计之友 2024年第2期 140-146页

作者：卯云刘亚萍祁乐毅红云红河烟草(集团)有限责任公司

卷烟企业在“立足新发展阶段、贯彻新发展理念、构建新发展格局,推进高质量发展”的大背景下,如何真正有效夯实企业管理基础,突出管理支撑和着力点至关重要。H烟草集团以实施高质量成本管理体系为契机,启动全面涵盖集团及各卷烟工厂业... 详细信息

卷烟企业在“立足新发展阶段、贯彻新发展理念、构建新发展格局,推进高质量发展”的大背景下,如何真正有效夯实企业管理基础,突出管理支撑和着力点至关重要。H烟草集团以实施高质量成本管理体系为契机,启动全面涵盖集团及各卷烟工厂业务费用支出、资本性购置和原料物资采购等主要业务的定额标准建设工作,形成了以《集团定额标准应用手册》为标志的定额标准建设成果,并积极探索定额标准在集团预算管理和标准成本管理体系中的应用。文章分析和总结了H集团在定额标准建设及其应用中的创新实践,以期促进集团成本管理水平的持续提升,为其他企业尤其是卷烟工业企业提供参考和借鉴。

关键词：成本管理定额标准全面预算管理标准成本

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基于方差迁移的非平衡数据过采样方法

计算机科学 2024年第S1期51卷 645-650页

作者：郑一凡王卯宁中央财经大学信息学院北京102206

重采样是解决非平衡数据分类问题的重要方法。但在数据集很小的情况下,欠采样会丢失数据集的重要信息,因此过采样是非平衡数据分类问题的研究重点。现有的过采样方法虽然部分解决了类间不平衡问题,但是本质上并未给少数类引入额外的信息... 详细信息

重采样是解决非平衡数据分类问题的重要方法。但在数据集很小的情况下,欠采样会丢失数据集的重要信息,因此过采样是非平衡数据分类问题的研究重点。现有的过采样方法虽然部分解决了类间不平衡问题,但是本质上并未给少数类引入额外的信息,且仍然存在着过拟合的风险。针对这些问题,提出了一种基于多数类方差迁移的少数类合成方法(Variance Transfer Oversampling,VTO),从足够多样化的多数类中提取样本偏移向量,综合少数类和多数类的特征权重矩阵以调整,最终将经过置信条件筛选的偏移向量叠加至少数类样本中心,从而在少数类样本生成中引入多数类方差,进而丰富少数类特征空间。为了验证所提算法的有效性,使用决策树为分类模型在6个KEEL数据集上训练,对比SMOTEENN等其他过采样方法,以F-score和PR-AUC值为评价指标进行了实验。结果显示,该算法在处理非平衡数据分类问题时具有更大优势。

关键词：非平衡数据分类过采样方差迁移协方差