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miR-21在瘢痕疙瘩中促进胶原合成的作用和机制

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miR-21在瘢痕疙瘩中促进胶原合成的作用和机制

作者：周仁鹏上海交通大学

学位级别：硕士

目的:瘢痕疙瘩(Keloid)是临床上继发于皮肤真皮损伤后,以瘢痕疙瘩组织中成纤维细胞异常增殖、细胞外基质(尤其是胶原)大量沉积为特征的疾病。目前研究发现,miR-21在纤维化的心肌、肾、肺等组织中表达显著增加,促进的纤维化的发生。先前m... 详细信息

目的:瘢痕疙瘩(Keloid)是临床上继发于皮肤真皮损伤后,以瘢痕疙瘩组织中成纤维细胞异常增殖、细胞外基质(尤其是胶原)大量沉积为特征的疾病。目前研究发现,miR-21在纤维化的心肌、肾、肺等组织中表达显著增加,促进的纤维化的发生。先前microRNA芯片研究结果表明,miR-21在瘢痕疙瘩组织中高表达。本课题主要研究miR-21异常表达是否影响胶原的合成,进而导致瘢痕疙瘩形成,以及miR-21是否是治疗瘢痕疙瘩的潜在靶点。方法1.应用Real-time PCR比较正常皮肤和瘢痕疙瘩组织及两者分离的成纤维细胞中miR-21、Smad7、Col1a1和Col3a1的表达。2.分别转染miR-21的模拟物和抑制物,检测Smad7,Col1a1以及Col3a1表达;应用结晶紫染色检测细胞增殖能力。3.进行外源性TGF-β1诱导,检测TGF-β1对成纤维细胞miR-21表达的影响。检测TGF-β1、miR-21模拟物或抑制剂处理下Col1a1、Col3a1以及Smad7表达。4.在成纤维细胞中转染Smad 7 siRNA,检测纤维化指标的表达。5.建立瘢痕疙瘩组织块移植裸鼠模型,探索miR-21抑制剂对体内瘢痕疙瘩生长的影响。结果:1.瘢痕疙瘩组织和分离的成纤维细胞中miR-21,Col1A1,Col3A1表达水平高;Smad7的表达低。2.正常成纤维细胞转染miR-21模拟物后,Smad7表达降低,Col1A1,Col3A1表达显著增加。瘢痕疙瘩成纤维细胞转染miR-21抑制剂后,作用反之。正常成纤维细胞转染miR-21mimic后,成纤维细胞增殖能力显著增加,瘢痕疙瘩成纤维细胞转染miR-21抑制剂后,作用反之。***-β1诱导miR-21、Col1A1,Col 3A1表达增加,Smad7表达降低;转染miR-21模拟物作用相同,而转染miR-21抑制剂作用相反。4.相对于对照组,正常成纤维细胞中转染Smad 7 siRNA后,Col1a1和Col3a1蛋白和核酸水平表达显著增加。5.应用miR-21抑制剂降低裸鼠模型中瘢痕疙瘩组织块的体积和质量。结论:1、瘢痕疙瘩miR-21高表达降低Smad7的表达,增加Col1A1,Col 3A1的表达;miR-21能促进成纤维细胞的增殖能力。2、TGF-β1促进miR-21的表达,且TGF-β1与miR-21都能促进Col1A1,Col 3A1的表达,降低Smad7的表达。3、miR-21inhibitor处理裸鼠皮下移植瘢痕疙瘩能显著降低移植的瘢痕疙瘩体积和质量。

关键词： miR-21 TGF-β1 Smad7 瘢痕疙瘩成纤维细胞细胞外基质

酸敏感离子通道在类风湿关节炎中作用的研究进展

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中国药理学通报 2015年第3期31卷 315-318页

作者：周仁鹏陈飞虎安徽医科大学药学院安徽合肥230032

酸敏感离子通道(acid-sensing ion channels,ASICs)是一类胞外H+激活的阳离子通道,属于阿米洛利敏感的上皮钠通道/退变素(epithelial Na+channels/degenerin,ENa C/DEG)超家族中的一员,该通道广泛分布在周围和中枢神经系统中,并且具有... 详细信息

酸敏感离子通道(acid-sensing ion channels,ASICs)是一类胞外H+激活的阳离子通道,属于阿米洛利敏感的上皮钠通道/退变素(epithelial Na+channels/degenerin,ENa C/DEG)超家族中的一员,该通道广泛分布在周围和中枢神经系统中,并且具有重要的生物学功能。近来研究表明,ASICs在类风湿关节炎发病过程中发挥着重要作用。该文对ASICs的细胞生物学特点以及ASICs在类风湿关节炎中对炎症、疼痛和软骨损伤等方面的作用进行综述。

关键词：酸敏感离子通道类风湿关节炎酸中毒钙炎症靶点

金雀根通过阻断TRPM7抑制Erastin诱导的软骨细胞铁死亡

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中国临床药理学与治疗学 2024年第7期29卷 800-808页

作者：朱仁弟屈彪周仁鹏胡伟安徽医科大学药学院安徽合肥230032 安徽医科大学第二附属医院药物临床试验研究中心安徽合肥230601

目的:探讨金雀根(Caragana sinica root,CSR)对Erastin诱导的软骨细胞铁死亡模型中铁死亡的影响及可能的机制。方法:培养C28/I2软骨细胞系,构建Erastin诱导铁死亡的细胞模型。采用MTT法检测细胞活力;Calcein/PI染色观察细胞活性;通过试... 详细信息

目的:探讨金雀根(Caragana sinica root,CSR)对Erastin诱导的软骨细胞铁死亡模型中铁死亡的影响及可能的机制。方法:培养C28/I2软骨细胞系,构建Erastin诱导铁死亡的细胞模型。采用MTT法检测细胞活力;Calcein/PI染色观察细胞活性;通过试剂盒检测细胞乳酸脱氢酶(LDH)及总谷胱甘肽(GSH)水平;荧光探针BODIPY 581/591 C11标记检测活性氧(ROS)水平;Rh123和JC-1染色观察线粒体膜电位(ΔΨm)的变化;Western blot检测铁死亡相关蛋白(ACSL4、GPX4)和TRPM7蛋白的表达。结果:Erastin处理可降低软骨细胞活力,增加细胞毒性,诱发氧化应激,破坏ΔΨm,并上调ACSL4蛋白表达,同时下调GPX4蛋白表达,诱导软骨细胞铁死亡。相反,金雀根可以使细胞活力恢复,降低氧化应激反应,从而抑制软骨细胞铁死亡。此外,金雀根能降低Erastin引起的TRPM7蛋白表达水平的升高。结论:Erastin诱发了C28/I2软骨细胞脂质过氧化反应,引起线粒体损伤及铁死亡;金雀根可能通过阻断TRPM7抑制软骨细胞铁死亡,从而发挥保护软骨细胞的作用。

关键词：金雀根软骨细胞 Erastin 铁死亡 TRPM7

基于网络药理学的芪参益气滴丸治疗心肌梗死机制研究

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安徽医科大学学报 2021年第2期56卷 194-201页

作者：魏欣周仁鹏刘清武胡伟鲁超安徽医科大学第二附属医院药物临床试验研究中心合肥230601 天津天士力制药有限公司天津300402

目的采用网络药理学的方法探究芪参益气滴丸治疗心肌梗死(MI)的药理作用机制。方法使用中药系统药理学数据库及分析平台(TCMSP)检索芪参益气滴丸中药复方中四味草药的所有活性化合物成分和作用靶点;通过OMIM、TTD、PharmG KB、DisG inN... 详细信息

目的采用网络药理学的方法探究芪参益气滴丸治疗心肌梗死(MI)的药理作用机制。方法使用中药系统药理学数据库及分析平台(TCMSP)检索芪参益气滴丸中药复方中四味草药的所有活性化合物成分和作用靶点;通过OMIM、TTD、PharmG KB、DisG inN ET及DrugB ank数据库对MI的相关疾病靶点进行检索,并与药物的治疗靶点进行映射,获得药物作用于疾病的靶点。用Cytoscape软件构建药物成分-疾病靶点网络,筛选药物治疗心肌梗死的核心靶点。利用DAVID数据库进行KEGG富集分析,Omicshare数据库进行GO二级分类富集并对KEGG富集的结果进行可视化处理。结果选择口服生物利用度(OB)≥30%,类药性(DL)≥0.18,肠上皮细胞膜渗透性(Caco-2)≥-0.4及半衰期(HL)≥4 h作为活性化合物的ADME筛选条件,共获得82个活性成分和610个成分靶点。五个疾病数据库共检索MI相关靶点1 713个,药物靶点映射到疾病中共获得103个靶点。对大于平均度值的27个核心靶点进行DAVID富集分析,发现ADRB2、CHRM3、CHRM2、NOS3、NOS2、ADRA1D、CALM1、PIK3CG、DRD1、PDE3A、F2、GSK3B、COX2、ESR2、ACHE、SCN5A、COX1、PTGS2等18个芪参益气滴丸治疗MI的核心靶点富集到钙信号通路、cA MP信号通路、cG MP-PKG信号通路等19条与MI相关的通路。结论通过使用系统药理学的理论和方法证实了芪参益气滴丸多成分、多靶点、多途径的治疗特点,预测了其治疗MI的可能机制,为其基础研究提供了参考和理论依据。

关键词：芪参益气滴丸心肌梗死网络药理学靶点信号通路

YTHDF2对肝星状细胞活化增殖与迁移能力的影响

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中国药理学通报 2023年第6期39卷 1085-1090页

作者：孙峰王娟杨晶晶周仁鹏胡伟鲁超安徽医科大学药学院安徽合肥230032 安徽医科大学第二附属医院药物临床试验研究中心安徽合肥230601 安徽理工大学第一附属医院安徽淮南232001

目的探究YTHDF2对肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)活化增殖与迁移能力的影响。方法使用5μg·L^(-1)TGF-β1诱导HSC-T6细胞活化,使用YTHDF2-siRNA构建YTHDF2沉默模型,实验分为Control组、TGF-β1组、si-NC组和si-YTHDF2组。Dot blot方法检测N^(6)-甲基腺苷(N^(6)-methyladenosine,m^(6)A)水平的变化;Western blot和RT-qPCR方法检测活化HSCs中YTHDF2的表达变化和纤维化关键指标α-SMA、CollagenⅠ的表达变化;CCK-8、Edu染色方法检测HSCs增殖能力;细胞划痕实验和Transwell迁移实验检测HSCs的迁移能力。结果在TGF-β1诱导活化的HSCs中YTHDF2的表达明显增高,而在si-YTHDF2组中水平明显下降;与Control组相比,TGF-β1组中m^(6)A水平以及α-SMA、CollagenⅠ的水平明显升高,且HSCs的增殖和迁移能力也明显增高;而与si-NC组比较,沉默YTHDF2后,m^(6)A水平、α-SMA和CollagenⅠmRNA和蛋白水平均明显降低,同时HSCs的增殖和迁移能力明显被抑制。结论YTHDF2可促进α-SMA和CollagenⅠ的表达,同时可促进HSCs的增殖和迁移能力,进而促进HSCs活化和肝纤维化的进展,这一过程可能是与m^(6)A甲基化修饰有关。

关键词： YTHDF2 HSCs m^(6)A 增殖迁移肝纤维化

基于网络药理学研究白仙风汤剂治疗类风湿性关节炎的药理机制

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药物评价研究 2019年第5期42卷 858-868页

作者：魏欣王士民孙成周仁鹏胡伟安徽医科大学第二附属医院药物临床试验研究中心安徽合肥230061

目的基于网络药理学探讨白仙风汤剂治疗类风湿性关节炎的活性成分,并预测其可能机制。方法白仙风汤剂中白芍、甘草、青风藤、威灵仙4味草药在TCMSP数据库中检索,经口服吸收率(OB)、类药性、半衰期条件筛选得到药物有效成分,并进行靶点预... 详细信息

目的基于网络药理学探讨白仙风汤剂治疗类风湿性关节炎的活性成分,并预测其可能机制。方法白仙风汤剂中白芍、甘草、青风藤、威灵仙4味草药在TCMSP数据库中检索,经口服吸收率(OB)、类药性、半衰期条件筛选得到药物有效成分,并进行靶点预测;从OMIM、TTD、PharmGKB和GAD数据库对类风湿性关节炎靶点进行检索;使用Cytoscape 3.2.1软件构建药物成分靶点蛋白相互作用网络,对该网络进行拓扑学分析得到核心化学成分及核心靶点;对核心靶点基因进行GO通路分析和KEGG生物过程分析。结果筛选得到白芍有效成分10个,甘草有效成分66个,青风藤有效成分6个,威灵仙有效成分8个,删除共有的有效成分,共有83个有效活性化合物,对这些化合物进行靶点预测,共得到260个药物靶点;对疾病相关靶点进行检索,共得到58个疾病靶点。通过对药物成分-疾病靶点网络节点的拓扑学分析得到槲皮素、β-谷甾醇、豆甾醇、甘草素等19个核心化学成分,及丝裂原活化蛋白激酶14、雌激素受体、糖皮质激素受体等9个核心靶点,对这些靶点进行通路富集发现药物治疗疾病涉及血管内皮生长因子(VEGF)信号通路、调节脂肪细胞中的脂肪分解、催乳素信号通路、雌激素信号通路、TNF信号通路等11条通路。结论白仙风汤剂主要通过VEGF信号通路、调节脂肪细胞中的脂肪分解、催乳素信号通路等多条途径实现类风湿性关节炎的治疗作用,表现出多成分、多靶点、多通路的特点,与类风湿关节炎治疗机制相一致。

关键词：白仙风汤剂网络药理学类风湿性关节炎槲皮素血管内皮生长因子信号通路脂肪分解催乳素信号通路

YTHDF1调控Fis1对肝星状细胞活化、增殖及迁移能力的影响

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安徽医科大学学报 2024年 49-58页

作者：贾琳孙峰董琪琪杨晶晶周仁鹏胡伟鲁超安徽医科大学药学院安徽医科大学第二附属医院药物临床试验研究中心安徽理工大学第一附属医院药物临床试验研究中心

目的探究YTH结构域家族蛋白1(YTHDF1)调控线粒体分裂蛋白1(Fis1)介导的线粒体裂变对肝星状细胞(HSCs)活化、增殖和迁移能力的影响。方法应用5 ng/ml TGF-β1处理小鼠肝星状细胞株JS-1 24 h以诱导其活化和增殖,并使用YTHDF1-siRNA构建Y... 详细信息

目的探究YTH结构域家族蛋白1(YTHDF1)调控线粒体分裂蛋白1(Fis1)介导的线粒体裂变对肝星状细胞(HSCs)活化、增殖和迁移能力的影响。方法应用5 ng/ml TGF-β1处理小鼠肝星状细胞株JS-1 24 h以诱导其活化和增殖,并使用YTHDF1-siRNA构建YTHDF1沉默模型。实验分为Control组、TGF-β1组、TGF-β1+si-NC组和TGF-β1+si-YTHDF1组。通过逆转录定量聚合酶链反应(RT-qPCR)和蛋白质印迹(Western blot)实验检测YTHDF1、Fis1及纤维化关键指标Ⅰ型胶原蛋白(CollagenⅠ)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达变化;利用CCK-8实验检测细胞增殖能力;通过Transwell迁移实验和细胞划痕实验检测细胞迁移能力;使用免疫荧光染色实验检测YTHDF1对Fis1介导的线粒体裂变的影响;最后通过JC-1染色实验检测YTHDF1对线粒体膜电位的影响。结果与Control组相比,RT-qPCR和Western blot实验结果显示,TGF-β1组中YTHDF1和Fis1的表达增加(P<0.05,P<0.01;P<0.000 1),以及纤维化标志物CollagenⅠ和α-SMA的表达水平增加(P<0.01;P<0.001,P<0.000 1);CCK-8实验结果显示,TGF-β1组中HSCs的增殖能力增强(P<0.000 1);Transwell实验结果显示,TGF-β1组中HSCs的迁移能力增强(P<0.01);细胞划痕实验结果显示,TGF-β1组中HSCs的迁移能力增强(P<0.000 1);免疫荧光实验结果显示,TGF-β1组中Mito-Tracker Red染色与Fis1共定位信号增加(P <0.05);JC-1染色实验结果显示,TGF-β1组中线粒体膜电位升高(P<0.01)。与TGF-β1+si-NC组相比,RT-qPCR和Western blot实验结果显示,TGF-β1+si-YTHDF1组中YTHDF1和Fis1的表达降低(P<0.01;P<0.001),纤维化标志物CollagenⅠ和α-SMA的水平降低(P<0.01;P<0.001,P<0.01),CCK-8实验结果显示,TGF-β1+si-YTHDF1组中HSCs的增殖能力减弱(P<0.000 1);Transwell实验结果显示,TGF-β1+si-YTHDF1组中HSCs的迁移能力减弱(P<0.001);细胞划痕实验结果显示,TGF-β1+si-YTHDF1组中HSCs的迁移能力减弱(P<0.000 1);免疫荧光实验结果显示,TGF-β1+si-YTHDF1组中Mito-Tracker Red染色与Fis1共定位信号减少(P<0.01);JC-1染色实验结果显示,TGF-β1+si-YTHDF1组中线粒体膜电位下降(P<0.05)。结论 YTHDF1通过正向调控Fis1介导的线粒体裂变,促进了HSCs的活化、增殖和迁移能力。提示YTHDF1可能是参与调控HSCs活化、增殖和迁移的关键基因。

关键词： YTHDF1 Fis1 HSCs 活化增殖迁移肝纤维化

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肝纤维化小鼠模型研究现状

中国比较医学杂志 2022年第2期32卷 105-110页

作者：王娟杨晶晶周仁鹏胡伟鲁超安徽医科大学第二附属医院药物临床试验研究中心合肥230601 安徽医科大学药学院合肥230032 安徽理工大学安徽淮南232001

肝纤维化是肝病领域研究的热点问题,其模型的制备有助于探究发病机理。本论文综述了目前报道的十种常用的肝纤维化小鼠模型,讨论了各自模型的成模原理、造模途径、模型效果、优缺点和用途,比较不同小鼠模型的异同,旨在为模型的选择提供... 详细信息

肝纤维化是肝病领域研究的热点问题,其模型的制备有助于探究发病机理。本论文综述了目前报道的十种常用的肝纤维化小鼠模型,讨论了各自模型的成模原理、造模途径、模型效果、优缺点和用途,比较不同小鼠模型的异同,旨在为模型的选择提供依据,为肝纤维化的研究方向提供参考。

关键词：肝纤维化小鼠动物模型

Cf-2/Rcr3pim番茄品系对南方根结线虫的抗性测定

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植物保护 2020年第3期46卷 210-214,241页

作者：丁修恒王暄李红梅周仁鹏陈聪南京农业大学植物保护学院农作物生物灾害综合治理重点实验室南京210095

Cf-2/Rcr3pim基因型番茄不仅能够抵御番茄叶霉菌的侵染,而且对马铃薯金线虫的寄生也有一定的抑制效果。为挖掘根结线虫的新抗性资源,本研究采用室内人工接种法测定了Cf-0/Rcr3pim、Cf-2/Rcr3-3和Cf-2/Rcr3pim基因型番茄品系对南方根结... 详细信息

Cf-2/Rcr3pim基因型番茄不仅能够抵御番茄叶霉菌的侵染,而且对马铃薯金线虫的寄生也有一定的抑制效果。为挖掘根结线虫的新抗性资源,本研究采用室内人工接种法测定了Cf-0/Rcr3pim、Cf-2/Rcr3-3和Cf-2/Rcr3pim基因型番茄品系对南方根结线虫的抗感性。抗性评价结果显示,Cf-0/Rcr3pim品系对南方根结线虫表现高感,Cf-2/Rcr3-3品系为中感,而Cf-2/Rcr3pim品系则为感病。与Cf-0/Rcr3pim和Cf-2/Rcr3-3基因型相比,Cf-2/Rcr3pim基因型番茄品系虽然对南方根结线虫侵染的敏感性略低,但是不能阻止线虫在根系上的大量繁殖,不适于根结线虫的防控应用。

关键词：南方根结线虫 Cf-2/Rcr3pim基因型抗性测定人工接种根结指数