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负载姜黄素的细胞外囊泡改善小胶质细胞衰老用于治疗AD的研究

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负载姜黄素的细胞外囊泡改善小胶质细胞衰老用于治疗AD的研究

作者：储坚坚中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

【研究背景及目的】阿尔茨海默病（AD）是最常见痴呆类型,其起病隐匿并呈进行性进展,临床主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、以及日常生活能力的逐渐下降。当前全球每年痴呆的经济负担已经达到1万亿美元,而罹患痴呆人数超过5... 详细信息

【研究背景及目的】阿尔茨海默病（AD）是最常见痴呆类型,其起病隐匿并呈进行性进展,临床主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、以及日常生活能力的逐渐下降。当前全球每年痴呆的经济负担已经达到1万亿美元,而罹患痴呆人数超过5000万,预计到2050年将达到1亿5000万[1,2]。据估计,我国目前AD患者约983万。随着中国人口结构逐渐进入老龄化,该病预计会给家庭和社会带来沉重的医疗、照料和经济负担[3]。AD以β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白异常过度磷酸化为主要病理改变,最终导致神经元损伤及突触改变。目前AD致病机制尚未完全明确,几种经典的致病假说包括β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说、衰老假说、线粒体级联假说、血脑屏障功能障碍假说及脑肠轴假说等[4-9]。基于当前的致病假说,临床上治疗AD的两大类药物包括胆碱酯酶抑制剂（Ch EIs）和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂,但它们仅仅能在一定程度上改善AD的临床症状,并不能终止或者逆转疾病进程[2]。为实现疾病修正治疗,到目前为止,主流研究的热点都是聚焦在直接靶向AD的病理改变。而当前FDA批准的两个针对β淀粉样蛋白的单克隆抗体,Aducanumab和Lecanemab单抗,因其脑微出血和脑水肿等副作用,从批准到临床应用均存在争议[10,11]。因此,临床上亟需新的AD药物治疗策略。鉴于年龄与AD发病的关系,衰老在AD的致病机制中发挥重要作用[5]。虽然中枢神经系统存在神经元细胞、胶质细胞以及构成血脑屏障的周细胞、血管内皮细胞等多种细胞类型,但是最近有研究表明,小胶质细胞的衰老在促进AD的病理改变及疾病进展等方面发挥重要作用[12-14]。因此,改善小胶质细胞衰老可能是治疗AD的有效策略。基于当前抗衰老治疗药物谱的逐步拓宽,姜黄素,一种兼具抗衰老、抗炎、神经保护作用等药理活性的天然植物提取物,得到越来越多关注[15,16]。姜黄素口服的安全剂量能够达到每日8g。然而,由于其易降解、水溶性差、易代谢等特性导致生物利用度极低,由此限制了其药理学价值[16]。为增加姜黄素的生物利用度,本研究拟采用源自小鼠黑色素瘤细胞的细胞外囊泡作为负载姜黄素的生物纳米载体,并将对姜黄素改善小胶质细胞衰老、姜黄素纳米药物的表征、姜黄素纳米药物的透血脑屏障（BBB）能力及姜黄素纳米药物体内改善小胶质细胞衰老和AD相关病理进行系统探讨。旨在为抗AD药物开发提供一种新的策略和方向,同时也为抗衰老疗法治疗AD提供理论支持。【实验方法】一、过氧化氢（H2O2）诱导BV2细胞（小鼠小胶质细胞）衰老及姜黄素的抗衰老作用1、H2O2诱导BV2细胞衰老通过CCK-8法测定H2O2对BV2细胞的毒性,确定H2O2的安全浓度范围。将BV2细胞接种在六孔板中,光学显微镜下观察BV2细胞密度。待密度为40-50%时,使用不同浓度的H2O2分别处理1至4天。处理完成后进行衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色,确定最佳H2O2浓度及处理时间。2、姜黄素体外抗衰老作用首先,通过CCK-8法测定姜黄素对BV2细胞的毒性,确定细胞实验中姜黄素的最大安全剂量。然后,用姜黄素处理成功诱导的衰老BV2细胞模型适当的时间。通过SA-β-gal染色,Western blot（WB）检测P16INK4A蛋白水平,q PCR检测促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α的m RNA表达水平这三个维度验证姜黄素的体外抗BV2细胞衰老作用。二、负载姜黄素的纳米药物（NP-CUR）的制备、表征和细胞毒性研究使用脂质体挤出器,通过挤出法制备黑色素瘤细胞囊泡（B16-EV）,并利用超声法完成NP-CUR的制备。然后使用马尔文粒度电位仪和透射电子显微镜、多功能酶标仪等对B16-EV及纳米药物的粒径、电位、形态、载药量、稳定性等进行表征分析。通过CCK-8法测试NP-CUR对BV2细胞的细胞毒性作用。通过荧光倒置显微镜进行BV2细胞对NP-CUR的摄取研究。三、B16-EV透血脑屏障能力1、B16-EV体外透BBB模型实验将适量***3细胞（小鼠脑微血管内皮细胞）接种于六孔板Transwell上室中,待细胞生长融合后,通过4小时液面渗漏实验判断BBB模型造模成功。在进行B16-EV的体外透BBB模型实验前6小时将BV2细胞接种于Transwell下室,将DID标记的B16-EV加入Transwell上室,对照组加入同等剂量的游离DID。18小时后,将下室BV2细胞用Hochest33342染色,荧光倒置显微镜下观察BV2细胞对DID的摄取。2、B16-EV体内透BBB实验APP/PS1/TAU三转基因小鼠（3×Tg小鼠）通过腹腔注射DID标记的B16-EV及游离DID。24小时后处

关键词：阿尔茨海默病小胶质细胞衰老姜黄素细胞外囊泡

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国有企业维护我国经济安全的生成逻辑

企业经济 2024年第7期43卷 18-26页

作者：梁永坚中央财经大学经济学院

经济安全是总体国家安全的基础。作为社会主义生产方式的最重要载体和最关键支柱，我国国有企业在维护我国经济安全方面发挥基础性、导向性、全局性的重要作用。国有企业维护我国经济安全的生成逻辑是理论逻辑、历史逻辑与实践逻辑的统... 详细信息

经济安全是总体国家安全的基础。作为社会主义生产方式的最重要载体和最关键支柱，我国国有企业在维护我国经济安全方面发挥基础性、导向性、全局性的重要作用。国有企业维护我国经济安全的生成逻辑是理论逻辑、历史逻辑与实践逻辑的统一。国有企业为新中国奠定了工业基础与国民经济发展基础，并在后续发展中通过捍卫独立自主经济发展道路、维护社会主义经济制度、控制国民经济命脉和主导国民经济发展，有力地维护了我国经济安全。在推进中国式现代化伟大实践中，国有企业要积极促进共同富裕、推动重大技术创新、稳定经济运行、引导市场经济健康发展，切实维护我国经济安全。

关键词：经济安全国有企业中国式现代化

来源：博看期刊

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论连贯的重要性

中国翻译 2024年第2期45卷 182-185页

作者：蔡力坚蒙特雷国际研究学院高级翻译学院

连贯性无论在写作还是在翻译中都是一个至关重要的考量。所谓连贯,是指表意清晰,不仅事关注意正确语法与恰当用词,更重要的是确保文章思路清楚,思绪从语篇的一个部分到下一个部分平稳流动,符合正常逻辑。缺乏连贯性,会给文章阅读造成困... 详细信息

连贯性无论在写作还是在翻译中都是一个至关重要的考量。所谓连贯,是指表意清晰,不仅事关注意正确语法与恰当用词,更重要的是确保文章思路清楚,思绪从语篇的一个部分到下一个部分平稳流动,符合正常逻辑。缺乏连贯性,会给文章阅读造成困难,严重的导致表意不清,甚至语无伦次。

关键词：文章阅读连贯表意重要性

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张奕辰的篆刻实践

中国书法 2024年第7期 198-200页

作者：袁志坚宁波出版社中国文艺评论家协会宁波市文艺评论家协会

张奕辰在创作实践和创作理论两个领域都有作为,二〇一二年编有《赵叔孺印举》,二〇一四年合编有《赵叔孺书画全集》,二〇二一年合编有《赵叔孺篆书选》。他的印风,与赵叔孺一样,雅饬精到、沉潜闳正。张奕辰从摹习秦汉印起步。

关键词：赵叔孺印风篆书书画创作实践

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醉驾案件不起诉裁量机制的实证研究

法学家 2024年第3期 61-73,192页

作者：王志坚浙江大学光华法学院浙江大学数字法治实验室浙江大学交叉法研究中心

基于醉驾案件检察文书的实证研究发现,醉驾不起诉裁量并未很好地体现综合性考量。一方面检察机关并未考虑酒驾时段、驾车类型等必要因素;另一方面,从重处罚情节的裁量权重普遍大于从轻处罚情节。规范层面的“严罚化”导向以及制度层面... 详细信息

基于醉驾案件检察文书的实证研究发现,醉驾不起诉裁量并未很好地体现综合性考量。一方面检察机关并未考虑酒驾时段、驾车类型等必要因素;另一方面,从重处罚情节的裁量权重普遍大于从轻处罚情节。规范层面的“严罚化”导向以及制度层面缺乏不起诉裁量空间,造成了醉驾不起诉裁量的“轻重失衡”,进而抑制了醉驾不起诉的拓宽适用。为此,有必要在适用规范中详尽列举醉驾不起诉的裁量要素,并明确综合裁量理念,同时以实证数据为支撑,提升适用标准的实践合理性。另外,应当将“犯罪情节轻微”作为适用相对不起诉的实质要件及判断标准,并构建以程序为主导的不起诉裁量权监督制约机制。

关键词：醉驾案件相对不起诉综合裁量犯罪情节轻微

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制造业企业全面预算体系建设

中国经贸 2024年第4期 82-84页

作者：吴瑞青岛啤酒(九江)有限公司

摘要全面预算管理作为优化企业资源配置体系的重要工具,能够对企业的各项资源进行合理配置,对制造业企业的发展有至关重要的影响,通过对制造业企业各环节资金进行管控,对人力、物力、财力进行合理分配,帮助制造业企业最大限度提高自身... 详细信息

摘要全面预算管理作为优化企业资源配置体系的重要工具,能够对企业的各项资源进行合理配置,对制造业企业的发展有至关重要的影响,通过对制造业企业各环节资金进行管控,对人力、物力、财力进行合理分配,帮助制造业企业最大限度提高自身管理水平。但是制造业企业实施全面预算管理的起步时间相对较晚,管理环节中还存在一定不足之处有待改进。因此本文针对制造业全面预算管理的问题进行分析,论述了具体的改进建议,对制造业企业具有一定价值。

关键词：全面预算管理制造业企业企业资源配置起步时间自身管理水平全面预算体系企业的发展管理环节

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电子信息工程中计算机网络技术的优化与实践

网络安全和信息化 2024年第4期 100-102页

作者：吴瑞东明县第三人民医院

分析了网络技术优化的理论基础，通过实际的校园网络优化实验，展示了如何通过网络监控、硬件升级、拓扑结构优化和安全措施提升网络性能和安全性。

关键词：

呼吸功能锻炼与饮食护理对慢性阻塞性肺部疾病稳定期患者的肺功能及生活质量的影响

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中国食品工业 2024年第1期 155-157页

作者：吴瑞自贡市第一人民医院四川自贡643000

目的:探讨呼吸功能锻炼与饮食护理对慢性阻塞性肺部疾病稳定期患者的影响。方法:收录于2022年8月-2023年8月,收治的88例慢性阻塞性肺部疾病稳定期患者,分为对照组与观察组,每组44例样本。对照组常规干预,观察组呼吸功能锻炼+饮食护理,... 详细信息

目的:探讨呼吸功能锻炼与饮食护理对慢性阻塞性肺部疾病稳定期患者的影响。方法:收录于2022年8月-2023年8月,收治的88例慢性阻塞性肺部疾病稳定期患者,分为对照组与观察组,每组44例样本。对照组常规干预,观察组呼吸功能锻炼+饮食护理,分组探究干预的效果。结果:观察组肺功能、生活质量改善效果更明显,P <0.05。结论:呼吸功能锻炼和饮食护理对COPD患者的肺功能和生活质量具有积极的影响。合理运用这些方法,患者可以改善肺功能,减轻症状,提高生活质量。

关键词：呼吸功能锻炼饮食护理慢性阻塞性肺部疾病稳定期肺功能生活质量

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论证券错误交易处置体系的完善

华东政法大学学报 2024年第6期27卷 124-134页

作者：伍坚华东政法大学经济法学院

我国的证券错误交易处置体系由交易限制机制和交易否定机制组合而成。因停牌停市启动情形的规定较为模糊,而涨跌停板的阈值较高,交易限制机制很难启动。交易否定机制只是赋予了交易所决定取消交易或者暂缓交收的权力,在商事外观主义的... 详细信息

我国的证券错误交易处置体系由交易限制机制和交易否定机制组合而成。因停牌停市启动情形的规定较为模糊,而涨跌停板的阈值较高,交易限制机制很难启动。交易否定机制只是赋予了交易所决定取消交易或者暂缓交收的权力,在商事外观主义的影响下,一些错误交易仍有可能被放行,由错误交易引发的后续衍生交易更难以被取消。因此,现有处置体系还不足以有效应对错误交易。一方面,需要为交易限制机制补充更易启动的定量标准,之前被冻结的指数熔断措施可在局部改进后恢复实施。另一方面,还应增补其他处理机制:一是自助止损机制,应将错误方采取的对冲交易明确列为证券以及期货内幕交易的例外;二是信息披露机制,发行人和投资者不是错误交易信息披露的义务主体,应鼓励而非强制交易所及时披露错误交易的相关信息。

关键词：错误交易熔断内幕交易信息披露