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喷昔洛韦固体脂质纳米粒及其经皮给药的研究

喷昔洛韦固体脂质纳米粒及其经皮给药的研究

作者：吕青志山东大学

学位级别：硕士

喷昔洛韦(Penciclovir,PCV)为第3代核苷类广谱抗病毒药,对Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV-Ⅰ,Ⅱ),水痘-带状疱疹病毒(VZV),乙型肝炎病毒(HBV),非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)等都有抑制作用,对单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒... 详细信息

喷昔洛韦(Penciclovir,PCV)为第3代核苷类广谱抗病毒药,对Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV-Ⅰ,Ⅱ),水痘-带状疱疹病毒(VZV),乙型肝炎病毒(HBV),非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)等都有抑制作用,对单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒有高度选择性,治疗指数高。但是喷昔洛韦口服给药生物利用度低(5～10%),本身的经皮渗透能力较差,临床应用受限。固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles,SLN)是近年来正在发展的一种新型脂质载药系统,它采用固态的、天然的或合成的、生理相容的高熔点脂质(如饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质)材料为载体,将药物包裹于类脂质核中或吸附于纳米粒表面形成的固体胶粒给药体系。纳米粒具有良好的粘附性,可以在皮肤表面形成连贯的具有“闭塞效应”的膜。“闭塞效应”可以使皮肤的角质层胀大,改变脂质细胞的紧密排列,增加其流动性。药物被包裹在固体脂质纳米粒内,可提高药物在皮肤表面的浓度和药物通过皮肤的吸收。本文选用W/O/W复乳法制备了喷昔洛韦SLN。以纳米粒的包封率及电镜下形态为指标,通过单因素实验考察了超声条件、固化条件、油相、脂质材料、表面活性剂、油相与内水相体积比、磷脂的用量等因素对喷昔洛韦SLN制备工艺的影响,筛选出了影响SLN质量指标的主要因素。在此基础上,以脂质用量、磷脂用量、表面活性剂浓度与内外水相体积比为考察因素,以纳米粒的包封率为评价指标,采用正交设计对处方进行优化。优化后得到的喷昔洛韦SLN在透射电镜下观察分散性好、圆整、均匀而不粘连,平均粒径为254.9 nm,Zeta电位为-25 mV,平均包封率为92.40%,载药量为4.62%。差示量热分析结果表明,喷昔洛韦以无定形状态包封于SLN中。稳定性研究结果表明喷昔洛韦SLN冷藏条件下放置3个月稳定性良好。由离体经皮渗透实验可知,喷昔洛韦SLN的单位面积累积渗透量是乳膏的2.2倍;12 h后真皮中喷昔洛韦SLN的药物滞留量是夫坦乳膏的2.3倍。夫坦乳膏和喷昔洛韦SLN的稳态渗透速率J分别为3.31±0.37μg·cm·h和7.67±0.19μg·cm·h,其渗透均符合零级动力学方程。结果表明SLN能够显著增加喷昔洛韦的经皮渗透速率、经皮渗透量及真皮中药物的滞留量。在体经皮渗透试验12 h内的各个时间点,两种制剂在小鼠表皮中的药物滞留量差异不大,而SLN制剂12 h在真皮中的药物滞留量是夫坦乳膏的3.3倍。实验证明,SLN制剂能够显著增加药物在真皮中的滞留量。通过对SLN处理后皮肤的DSC研究、SEM观察及病理切片的显微镜观察,考察SLN促进药物渗透的机理。经研究发现,喷昔洛韦SLN处理后的皮肤角质层溶胀、疏松,总体厚度有所增加;表皮细胞排列发生混乱,细胞间隙增大。SLN能够通过增加皮肤的水化及打乱角质层脂质的有序排列达到消弱角质层屏障和增加药物渗透的作用。皮肤刺激性实验表明喷昔洛韦SLN经单次或多次给药对皮肤均无明显刺激性,用药后能保证皮肤组织的完整性。通过豚鼠背部皮肤皮下接种HSV-Ⅰ病毒液,建立并确证HSV-Ⅰ感染模型,对HSV-Ⅰ模型豚鼠给予喷昔洛韦SLN,观察疗效,利用实时荧光定量聚合酶链反应方法检测感染局部组织HSV-Ⅰ的DNA拷贝数。结果表明喷昔洛韦SLN能够促进疱疹愈合和抑制HSV-ⅠDNA的复制。

关键词：喷昔洛韦单纯疱疹病毒固体脂质纳米粒闭塞效应经皮给药

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前列腺特异性膜抗原介导的抗肿瘤药物研究

药学学报 2016年第2期51卷 234-240页

作者：吕青志杨金诚王永军沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016 滨州医学院药学院山东烟台264003

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一,在美国前列腺癌的发病率在男性肿瘤中排名第一,死亡率排名第二。前列腺特异性膜抗原是存在于前列腺上皮细胞膜的一种II型跨膜糖蛋白,它在前列腺癌中高度表达,尤其是转移前列腺癌及激素抵抗前列腺癌... 详细信息

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一,在美国前列腺癌的发病率在男性肿瘤中排名第一,死亡率排名第二。前列腺特异性膜抗原是存在于前列腺上皮细胞膜的一种II型跨膜糖蛋白,它在前列腺癌中高度表达,尤其是转移前列腺癌及激素抵抗前列腺癌,在前列腺癌的诊断和靶向治疗中显示出良好的应用前景。此外,前列腺特异性膜抗原还具有叶酸水解酶和N-乙酰基-α-连接二肽酶I活性,能够催化α或γ键连接的谷氨酸从肽或小分子物质上水解出来。本文重点对以前列腺特异性膜抗原为靶标的配体-药物偶联物和前列腺特异性膜抗原激活前药的最新研究进展进行综述。

关键词：前列腺癌前列腺特异性膜抗原配体-药物偶联物前药

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醋酸泼尼松龙醇质体药物含量及包封率的测定

药物分析杂志 2013年第3期33卷 498-502页

作者：吕青志李珂珂张晓帆李洪娟滨州医学院药学院烟台264003

目的:建立醋酸泼尼松龙醇质体含量及包封率的测定方法。方法:采用注入法制备醇质体,以超滤法分离醇质体和游离药物,建立HPLC测定醋酸泼尼松龙含量的方法。结果:醋酸泼尼松龙浓度在1.0～50.0 mg·L-1范围内与峰面积呈良好的线性关系(r=0.... 详细信息

目的:建立醋酸泼尼松龙醇质体含量及包封率的测定方法。方法:采用注入法制备醇质体,以超滤法分离醇质体和游离药物,建立HPLC测定醋酸泼尼松龙含量的方法。结果:醋酸泼尼松龙浓度在1.0～50.0 mg·L-1范围内与峰面积呈良好的线性关系(r=0.9996),回收率为99.8%～100.8%,日内及日间精密度均小于2%,样品24 h内稳定性良好。超滤法能将醇质体与游离药物良好地分离,超滤回收率为97.2%～97.8%,加样回收率为96.6%～97.5%,平均包封率为(76.79±0.29)%。结论:该方法准确可靠、方便快捷,可用于醋酸泼尼松龙醇质体中药物含量及包封率的测定。

关键词：醋酸泼尼松龙醇质体包封率超滤法渗漏率高效液相色谱法

壳聚糖包覆葛根素脂质体的制备及理化性质考察

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中药材 2007年第1期30卷 89-92页

作者：王海刚翟光喜吕青志凌沛学山东大学药学院山东济南250012

目的:制备壳聚糖包覆葛根素脂质体并对其理化性质进行考察。方法:采用逆相蒸发法制备葛根素脂质体,并用壳聚糖包覆。通过正交设计对制备工艺中影响脂质体包封率的主要因素进行优化;分别对未包覆脂质体和包覆脂质体的粒径分布、微观形态... 详细信息

目的:制备壳聚糖包覆葛根素脂质体并对其理化性质进行考察。方法:采用逆相蒸发法制备葛根素脂质体,并用壳聚糖包覆。通过正交设计对制备工艺中影响脂质体包封率的主要因素进行优化;分别对未包覆脂质体和包覆脂质体的粒径分布、微观形态、Zeta电位、包封率进行考察。结果:未包覆和壳聚糖包覆葛根素脂质体均为圆形,包覆前后平均粒径分别为220.7 nm和632.6 nm,Zeta电位分别为-14.44 mV和+35.61 mV,包封率分别为50.6%和51.1%。结论:逆相蒸发法可以制备包封率较高且图整、平滑的葛根素脂质体。葛根素脂质体用壳聚糖包覆后粒径增加,表面电荷由负电荷变为正电荷。

关键词：葛根素脂质体壳聚糖

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低氧激活抗肿瘤前药的研究进展

沈阳药科大学学报 2017年第9期34卷 796-804,847页

作者：刘洁如吕青志王永军沈阳药科大学无涯学院辽宁沈阳110016 滨州医学院药学院山东烟台264003

目的综述靶向肿瘤低氧区域的低氧激活前药(hypoxia activated prodrugs,HAPs)的研究进展。方法参考近年来国内外相关文献,对HAPs的设计思路、作用机制以及几类热点的前药进行总结和分析。结果肿瘤组织普遍存在低氧区域,且肿瘤低氧区还... 详细信息

目的综述靶向肿瘤低氧区域的低氧激活前药(hypoxia activated prodrugs,HAPs)的研究进展。方法参考近年来国内外相关文献,对HAPs的设计思路、作用机制以及几类热点的前药进行总结和分析。结果肿瘤组织普遍存在低氧区域,且肿瘤低氧区还原酶表达水平较高,HAPs到达肿瘤组织后经还原酶活化生成一种活性细胞毒素,可特异性杀死低氧区的肿瘤细胞,而不影响常氧区的正常组织。现阶段已有部分HAPs进入临床研究。结论 HAPs是目前以低氧为靶点进行的肿瘤治疗的研究热点,可弥补肿瘤细胞因低氧而耐受放、化疗的缺陷。

关键词：低氧激活前药生物还原作用机制结构设计

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主动转运途径在肝靶向给药系统中的应用

中国医药工业杂志 2008年第7期39卷 542-547页

作者：高艳李厚丽吕青志翟光喜山东大学药学院药剂学教研室山东济南250012

综述了配体-受体(如去唾液酸糖蛋白受体、脂蛋白受体、甘露糖受体等)、免疫导向、胆酸介导转运等途径在主动肝靶向给药系统中的研究进展。

关键词：肝靶向配体-受体免疫导向胆酸介导转运

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胃肠舒片中总蒽醌及5种游离蒽醌的含量测定

中药材 2011年第9期34卷 1456-1459页

作者：刘德胜吕青志栾海云杨茗吕志华刘孟安滨州医学院药学院山东烟台264003 中国海洋大学医药学院山东青岛266003

目的:紫外分光光度法(UV)测定胃肠舒片中大黄总蒽醌的含量;高效液相色谱法(HPLC)测定制剂中大黄素、大黄酚、芦荟大黄素、大黄酸和大黄素甲醚的含量。方法:UV法利用大黄蒽醌类化合物与醋酸镁反应显色的原理,510 nm处测定其吸收度。HPLC... 详细信息

目的:紫外分光光度法(UV)测定胃肠舒片中大黄总蒽醌的含量;高效液相色谱法(HPLC)测定制剂中大黄素、大黄酚、芦荟大黄素、大黄酸和大黄素甲醚的含量。方法:UV法利用大黄蒽醌类化合物与醋酸镁反应显色的原理,510 nm处测定其吸收度。HPLC法中色谱柱:Hypersil BDS C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相:甲醇-0.1%醋酸水溶液(75∶25),流速:1.0 mL/min,检测波长:440 nm,柱温:室温。结果:紫外分光光度法在3.6～20.0μg/mL的范围内线性关系良好(r=0.9908,n=6);HPLC法中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和和大黄素甲醚进样量分别在14.7～937.5(r1=0.9987)、36.6～2 344.0(r2=0.9989)、12.2～781.3(r3=0.9992)、11.6～1 500.0(r4=0.9930)和600.0～6 250.0(r5=0.9995)ng/mL范围内与峰面积呈良好线性关系(n=6)。结论:该方法简便、精确、分离效果好、专属性强,可作为胃肠舒片的质量控制方法。

关键词：胃肠舒片紫外分光光度法高效液相色谱法蒽醌含量测定

醋酸泼尼松龙醇质体的制备及其药剂学性质考察

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中国药房 2011年第33期22卷 3123-3125页

作者：吕青志刘德胜李珂珂陈向明杜雨蒙滨州医学院药学院烟台市264003

目的:制备醋酸泼尼松龙醇质体并考察其药剂学性质。方法:采用乙醇注入法制备醇质体。以包封率为指标,以处方中药物与大豆磷脂质量比(A)、胆固醇与大豆磷脂质量比(B)、无水乙醇占处方总量的百分比(C)为考察因素进行正交设计优化处方;考... 详细信息

目的:制备醋酸泼尼松龙醇质体并考察其药剂学性质。方法:采用乙醇注入法制备醇质体。以包封率为指标,以处方中药物与大豆磷脂质量比(A)、胆固醇与大豆磷脂质量比(B)、无水乙醇占处方总量的百分比(C)为考察因素进行正交设计优化处方;考察优化后处方所制醇质体的形态、粒径、Zeta电位、包封率、稳定性等,差示量热分析法考察其热力学特性。结果:最佳处方为平均A包1:封20率,B为1(:766、.C793±0%0.2;9以)%此,处贮方藏制30备d的稳醇定质性体较外好形。圆差整示光量滑热,分平析均法粒结径果为(表2明78,.醋5±酸4泼6.7尼)松nm龙,Z以et无a电定位形为状(态-包31封.6于±醇0.0质4)体m中V,。结论:醋酸泼尼松龙醇质体制备工艺简单,优化处方所制制剂药剂学性质符合要求。

关键词：醋酸泼尼松龙醇质体制备药剂学性质包封率差示量热分析

樱桃叶中黄酮类成分的定性定量研究及体外抗氧化活性初步评价

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中国药房 2012年第31期23卷 2934-2937页

作者：刘德胜刘为忠吕青志滨州医学院药学院山东烟台264003 中国海洋大学医药学院山东青岛266003

目的:建立樱桃叶中黄酮类成分的定性定量方法,并初步评价其体外抗氧化活性。方法:药材经水解后提取总黄酮;紫外分光光度(UV)法测定总黄酮含量;薄层色谱(TLC)法检测槲皮素和山柰酚的存在与否;高效液相色谱(HPLC)法测定槲皮素与山柰酚的含... 详细信息

目的:建立樱桃叶中黄酮类成分的定性定量方法,并初步评价其体外抗氧化活性。方法:药材经水解后提取总黄酮;紫外分光光度(UV)法测定总黄酮含量;薄层色谱(TLC)法检测槲皮素和山柰酚的存在与否;高效液相色谱(HPLC)法测定槲皮素与山柰酚的含量;Fenton反应法评价抗氧化活性。结果:UV法芦丁的检测浓度在11.0～110.0μg·mL-1范围内与吸光度呈良好线性关系(r=0.9998),平均加样回收率为98.3%(RSD=1.3%,n=6);TLC可清晰检出槲皮素与山柰酚;HPLC法槲皮素与山柰酚的检测浓度分别在37.5～1200.0ng·mL-(1r=0.9997)、62.5～2000.0ng·mL-(1r=0.9994)范围内与各自峰面积积分值呈良好线性关系,平均加样回收率分别为99.8%(RSD=3.4%,n=9)、100.0%(RSD=1.9%,n=9);樱桃叶总黄酮提取液具有一定抗氧化能力,并呈量-效关系。结论:该方法准确、可靠、重复性好,可作为樱桃叶的质量控制方法。

关键词：樱桃叶总黄酮槲皮素山柰酚紫外分光光度法薄层色谱法高效液相色谱法抗氧化