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作者：吕晗莹浙江省医学科学院

学位级别：硕士

肠道菌群已被认为是机体的一大重要的“功能器官”,参与机体的生长发育和体内药物的代谢过程,肠道菌群的构成与药物代谢对机体的影响密切相关。幼龄动物作为儿科药物非临床安全性评价的载体,由于其肠道菌群仍处于形成与发育阶段,与药物... 详细信息

肠道菌群已被认为是机体的一大重要的“功能器官”,参与机体的生长发育和体内药物的代谢过程,肠道菌群的构成与药物代谢对机体的影响密切相关。幼龄动物作为儿科药物非临床安全性评价的载体,由于其肠道菌群仍处于形成与发育阶段,与药物毒性有着密切联系,因而肠道菌群的组成在药物安全性评价中尤为重要。但目前对于幼龄动物肠道菌群的研究较少,同时也没有过多研究将肠道菌群作为一项药物安全性评价指标。目的:1.本研究拟通过对健康幼龄动物(大鼠、猴)不同年龄阶段的粪便进行肠道菌群分析,探究正常幼龄动物与成年动物肠道菌群的变化规律;2.以去壁灵芝孢子粉为例,考察给药后幼龄动物肠道菌群变化特征及其与免疫、行为学等相关幼龄动物毒理学指标的关系。方法:1.幼龄及成年动物正常肠道菌群比较分析:采集不同年龄阶段的SD大鼠(出生后45天(Postnatal Day,PND45)、PND65、PND92,雌雄各半,n分别为5、10和6)、食蟹猴(1-1.5岁、3-4岁,均雄性,n=8)的粪便,进行16S rRNA检测,对检测结果进行分析,分析不同年龄阶段(从幼龄到成年)的优势菌和肠道菌群动态规律。2.去壁灵芝孢子粉幼龄大鼠6周重复给药毒性试验及肠道菌群分析:1)PND21幼龄SD大鼠128只,雌雄各半,采用体重均衡随机分组法分为4组,即溶媒对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组32只,于PND24开始分别按10m L/kg给药体积经口灌胃给予纯水、去壁灵芝孢子粉0.8 g/kg、1.8 g/kg和4.0 g/kg,每天给药1次,连续给药6周,停药后恢复观察4周。停药和恢复期结束检查时,通过检测各项常规幼龄动物毒理学指标考察去壁灵芝孢子粉对幼龄大鼠生长发育及其毒性的影响。并采集幼龄大鼠停药和恢复期结束检查时粪便,进行肠道菌群16S rRNA检测分析,寻找不同时期的差异菌,并与常规免疫毒性、行为学相关毒理学指标进行相关性分析。2)另取PND21幼龄SD大鼠60只,雌雄各半,采用体重均衡随机分组法分为3组,即溶媒对照组、低剂量组和高剂量组,每组20只,按照上述试验相同方案(仅溶媒对照、低剂量和高剂量组)进行给药,并进行T细胞依赖性抗体反应(T-cell dependent antibody response,TDAR)试验,即于去壁灵芝孢子粉给药4周、停药恢复2周时(5只/性别/时间点),各组幼龄大鼠分别尾静脉注射钥孔戚血蓝素(keyhole limpet hemocyanin,KLH)1ml/只,各时间点分别于KLH注射后1周、2周检测血清中KLH-Ig M、KLH-Ig G抗体滴度;并采集对应时期的粪便经肠道菌群分析,分析给药后TDAR指标与肠道菌群之间的关系。结果:1.幼龄及成年健康动物肠道菌群比较分析:(1)SD大鼠:基于16S rRNA测序,在正常大鼠(从幼龄到青少年到成年)肠菌的PCA、PCo A分析中发现,随着大鼠日龄的增加,肠道菌群结构发生明显变化,并逐渐趋于稳定。PND45幼龄大鼠优势菌分别为厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌纲(Bacteroidia)、杆菌纲(Bacilli)、拟杆菌目(Bacteroidales)、Muribaculaceae科、乳酸杆菌科(Lactobacillaceae)、norank＿f＿Muribaculaceae属和乳杆菌属(Lactobacillus),PND65和PND92大鼠优势菌相似,两者共同优势菌为厚壁菌门、拟杆菌纲、拟杆菌目、Muribaculaceae科、norank＿f＿Muribaculaceae属。(2)食蟹猴:基于16S rRNA测序,1-1.5岁幼龄猴与3-4岁成年猴肠道菌群的PCA和PCo A分析中发现,两组间肠菌构成相似,且其在门、纲、目、科、属水平上的优势菌均相同,分别为厚壁菌门(Firmicute)、拟杆菌纲(Bacteroidia)、拟杆菌目(Bacteroidales)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、普氏菌属(Prevotella),提示1-1.5岁幼龄猴的肠道菌群丰度分布及多样性已接近成年水平。2.去壁灵芝孢子粉幼龄大鼠6周重复给药毒性试验及肠道菌群分析:(1)去壁灵芝孢子粉给药6周后,幼龄大鼠免疫指标(CD3CD4%、TDAR试验—KLH-Ig G抗体滴度)和行为学指标(Morris水迷宫—目标象限内时间百分比)明显升高,提示去壁灵芝孢子粉对免疫功能有增强调节作用,并可能提高幼龄大鼠的学习记忆能力。(2)基于16S rRNA测序分析发现,停药检查时期雄性幼龄大鼠肠道菌群多样性发生显著性改变,而在恢复期多样性无显著性变化,经PCA和PCo A分析发现两个时期雌雄幼龄大鼠肠菌组成相似。两个时期雌雄幼龄大鼠的差异菌各不相同。将差异菌与常规免疫(外周血淋巴细胞分型)和行

关键词：肠道菌群幼龄动物儿科药物去壁灵芝孢子粉安全性评价

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肠道Akkermansia muciniphila研究最新进展

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中华临床感染病杂志 2019年第5期12卷 385-392页

作者：贾龙飞伍莉韩玉秋吕晗莹张立将王保红浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心杭州310014 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室杭州310003 浙江省医学科学院安全性评价研究中心杭州310053 感染病国家临床医学研究中心杭州310003

最新研究发现,肠道Akkermansia muciniphila(***)是调节人体免疫和代谢的重要功能菌,与人体的健康和疾病密切关联。本文对***的国内外研究进展进行详细综述,重点聚焦***的基本特性、定植影响因素及其维持肠道稳态的机制;系统阐述***与... 详细信息

最新研究发现,肠道Akkermansia muciniphila(***)是调节人体免疫和代谢的重要功能菌,与人体的健康和疾病密切关联。本文对***的国内外研究进展进行详细综述,重点聚焦***的基本特性、定植影响因素及其维持肠道稳态的机制;系统阐述***与肥胖、动脉粥样硬化、糖尿病等慢性代谢疾病和感染性疾病的关联,及其成为新一代益生菌的临床应用前景和产业化过程中所面临的困难。

关键词： Akkermansia muciniphila 肠道菌群代谢性疾病感染性疾病

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衢枳壳提取物通过调控MAPK/NF-κB/AMPK信号通路治疗脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤

衢枳壳提取物通过调控MAPK/NF-κB/AMPK信号通路治疗脂多糖诱导的...

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：由振强李丽丽辛艳飞张升杨林陈娇婷吕晗莹宣尧仙浙江省医学科学院安全性评价研究中心

目的衢枳壳为芸香科植物常山胡柚的干燥未成熟果实,主产于浙江省衢州市常山县,2018年入选了新"浙八味"中药材。课题组前期研究证实,衢枳壳提取物(QFAE)可以有效缓解脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI),本研究,我们将从MAPK/NF-κB/A... 详细信息

目的衢枳壳为芸香科植物常山胡柚的干燥未成熟果实,主产于浙江省衢州市常山县,2018年入选了新"浙八味"中药材。课题组前期研究证实,衢枳壳提取物(QFAE)可以有效缓解脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI),本研究,我们将从MAPK/NF-κB/AMPK三条通路来探讨QFAE在LPS诱导的ALI小鼠中的抗炎机制。方法60只雄性SPF级ICR小鼠随机分成6组,即空白对照组(蒸馏水21mL/kg)、药物对照组(QFAE 21g/kg)、模型对照组(LPS)、低剂量组(QFAE 7g/kg+LPS)、高剂量组(QFAE21g/kg+LPS)、阳性对照组(地塞米松5mg/kg+LPS),每组10只。第0-2天,除阳性对照组外,各组小鼠均灌胃给予相应剂量药物。阳性对照组小鼠仅在第2天腹腔注射相应剂量的药物。第2天各组给药1小时后,全部小鼠用1%戊巴比妥钠浅麻,模型对照组、低剂量组、高剂量组及阳性对照组经鼻滴入20μg/50μL LPS诱导ALI模型,空白对照组及药物对照组经鼻滴入50μL蒸馏水。第3天,处死小鼠并收集血液、肺泡灌洗液(BALF)及肺组织。ELISA检测BALF上清中IL-6、IL-1β、TNF-α及IL-10的水平,计数BALF中中性粒细胞及巨噬细胞数目,显微镜检测肺脏的病理组织学改变,Western blot和免疫组化检测肺组织中ERK、p-ERK、JNK、p-JNK、p38、p-p38、AMPKα、p-AMPKα、ACC、pACC、p65、p-p65、IκBα、p-IκBα及MPO等蛋白表达量。结果结果显示QFAE可以显著性降低ALI小鼠BALF中由LPS引起的IL-6、IL-1β及TNF-α等促炎因子水平的升高,并显著性升高抗炎因子IL-10的水平且可以明显减少ALI小鼠BALF中由LPS引起的中性粒细胞及巨噬细胞的增加。病理检查显示QFAE有效改善了ALI小鼠肺组织中由LPS引起的肺泡破裂、肺出血及炎症细胞浸润。Western blot和免疫组化结果显示,LPS诱导后小鼠肺组织中p-ERK、p-JNK、p-p38、p-p65、p-IκBα的表达明显升高,而给与QFAE后能明显抑制p-ERK、p-JNK、p-p38、p-p65、p-IκBα水平,说明QFAE抑制ALI与MAPK和NF-κB信号通路有关;同时LPS诱导后小鼠肺组织中p-AMPKα和p-ACC的表达明显降低,而QFAE则明显上调AMPKα及ACC的磷酸化水平,说明QFAE抑制ALI还与AMPK信号通路有关。结论 QFAE可以有效改善LPS诱导的小鼠急性肺损伤,其抗炎机制与MAPK/NF-κB/AMPK通路有关。

关键词：衢枳壳提取物急性肺损伤脂多糖 MAPK AMPK NF-κB

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基于局部离群点检测的动力电池组不一致早期故障预警

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重庆理工大学学报（自然科学） 2024年第6期38卷 21-29页

作者：魏正新吕晗珺闵永军张涌南京林业大学汽车与交通工程学院南京210037

随着新能源汽车的飞速发展,其动力电池的安全性问题受到了社会各界的广泛关注。在新能源汽车运行监控平台上,已有的动力电池安全检测功能无法在电池故障早期给出预警。针对电池不一致性预警问题,设计了一种更适用于实现动力电池组不一... 详细信息

随着新能源汽车的飞速发展,其动力电池的安全性问题受到了社会各界的广泛关注。在新能源汽车运行监控平台上,已有的动力电池安全检测功能无法在电池故障早期给出预警。针对电池不一致性预警问题,设计了一种更适用于实现动力电池组不一致早期故障预警问题的流程。设计了一种基于箱型图法的动态梯度数据清洗策略实现异常数据有效剔除;对数据进行充电阶段划分,提取单体电压变化不一致特征;在此基础上,借助离群检测算法得到各电池单体离群值,进行不一致故障初期预警并识别异常电池单体。对实际出现电池不一致故障车辆回溯分析,验证该流程提前监控平台已有的报警机制不少于7个充电周期,并可对异常单体进行准确定位。

关键词：动力电池大数据离群检测电池不一致故障预警

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去壁灵芝孢子粉幼龄大鼠安全性评价研究

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中国比较医学杂志 2021年第7期31卷 21-30页

作者：吕晗莹宋翼升王汉波李振皓徐靖张城达杨倩刘靖谢锋黄敏聪陈云祥张立将杭州医学院(浙江省医学科学院)安全性评价研究中心杭州310053 金华寿仙谷药业有限公司浙江金华321299

目的研究去壁灵芝孢子粉6周重复给药对幼龄大鼠各系统发育的影响及其毒性反应。方法24日龄(postnatal day,PND24)幼龄SD(Sprague-Dawley)大鼠128只,采用体重均衡法分为溶媒对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组32只,雌雄各半,经... 详细信息

目的研究去壁灵芝孢子粉6周重复给药对幼龄大鼠各系统发育的影响及其毒性反应。方法24日龄(postnatal day,PND24)幼龄SD(Sprague-Dawley)大鼠128只,采用体重均衡法分为溶媒对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组32只,雌雄各半,经口灌胃分别给予纯水、去壁灵芝孢子粉0.8、1.8和4.0 g/kg剂量,给药体积均为10 mL/kg,每天给药1次,连续给药6周(42 d),于停药次日、停药4周分别剖检每组雌雄大鼠10/16只、6/16只;检测常规毒性指标和生长发育、骨骼发育、行为学、性激素、免疫系统发育等指标。结果去壁灵芝孢子粉各剂量对幼龄SD大鼠临床症状、体重、摄食、性征发育、行为学、血液学、血清生化学、眼科、生长激素、性激素、骨骼系统发育、免疫学、组织病理学等指标均未见明显毒性影响;仅出现以高剂量为主的雌雄大鼠部分尿液指标可逆性异常(停药4周后恢复正常),考虑与供试品成分或其代谢产物经尿液排泄有关;各剂量组水迷宫实验中潜伏期时间减少、空间探索测定目标象限内时间百分比增加,提示学习记忆能力增强,考虑不排除可能与其药理学作用有关。结论去壁灵芝孢子粉对幼龄SD大鼠未见明显毒性反应,未观察到不良反应剂量(no-observed adverse effect level,NOAEL)为4.0 g/kg。

关键词：去壁灵芝孢子粉儿科药物幼龄动物试验重复给药毒性

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2022年医学期刊发表中国影像医学领域指南及共识的科学性、透明性和适用性的评价分析

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中华放射学杂志 2024年第4期58卷 430-436页

作者：吕晗周奇刘军王悍王振常陈耀龙首都医科大学附属北京友谊医院放射科北京100050 兰州大学基础医学院循证医学中心兰州730000 中南大学湘雅二医院放射科长沙410011 上海市第一人民医院放射科上海200080 医学期刊知识挖掘与服务重点实验室北京100052 兰州大学基础医学院循证医学中心中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元兰州730000 中华医学会杂志社指南与标准研究中心北京100052

目的使用临床实践指南的科学性(scientificity)、透明性(transparency)和适用性(applicability)评级(rankings)(STAR)工具评价2022年发表的影像医学领域指南及共识的质量。方法在中国知网数据库、万方数据知识服务平台、中国生物医学文... 详细信息

目的使用临床实践指南的科学性(scientificity)、透明性(transparency)和适用性(applicability)评级(rankings)(STAR)工具评价2022年发表的影像医学领域指南及共识的质量。方法在中国知网数据库、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、中华医学期刊网、Medline(PubMed)等数据库检索影像医学领域的指南及共识。检索时间范围自2022年1月1日至12月31日。根据STAR工具进行评分,每部指南或共识均由2位评价人员开展独立评价并交叉核对。结果共纳入65部中/英文指南及共识,包括指南15部、共识50部。部分指南及共识具有鲜明的学科特色,涉及了人工智能技术(4部)、影像学检查临床适用性评价主题(4部)。对于所有指南及共识,评价最高为89.9分,最低为3.6分,M(Q_(1),Q_(3))为25.0(20.8,35.4)分,指南与共识得分差异不具有统计学意义(P=0.383)。得分最高的3个STAR分项目分别为推荐意见(报告率56.0%)、工作组(报告率38.2%)、临床问题(报告率36.7%),最低的3个STAR分项目分别为计划书(报告率9.6%)、注册(报告率10.8%)、共识方法(报告率21.8%)。结论建议影像医学指南及共识制订者加强学习STAR工具等循证医学方法,从而进一步提升影像医学领域指南及共识的质量。

关键词：指南共识影像医学质量控制和改进

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追光逐影,医信融通的开拓者——中国工程院院士王振常教授

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首都医科大学学报 2024年第4期45卷 561-565页

作者：王昊赵鹏飞吕晗张鹏首都医科大学附属北京友谊医院放射科北京100050

王振常院士是中国卫生学界首位中国工程院信息与电子工程学部院士,是我国听觉和视觉系统影像感知与解析领域的带头人,长期从事生理病理信息探测感知技术及仪器的科学研究。学术成果主要包括:1)突破传统影像学依靠单一结构信息诊断的局限... 详细信息

王振常院士是中国卫生学界首位中国工程院信息与电子工程学部院士,是我国听觉和视觉系统影像感知与解析领域的带头人,长期从事生理病理信息探测感知技术及仪器的科学研究。学术成果主要包括:1)突破传统影像学依靠单一结构信息诊断的局限,建立人体复杂系统影像多模式多维度协同与生理病理多要素信息关联诊断体系,形成新范式,并由此创建听觉传导通路多要素协同感知方法,进而阐明搏动性耳鸣病症机制和诱因,引领了该方向的国际前沿研究;2)突破人体微小结构无法精确辨识的难题,主持研制全球首台分辨尺度达50μm的骨质专用电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)仪器,实现信息获取能力从亚毫米级到十微米级的跨越,成功探索出专而精的国产CT仪器高性能发展新路径。3)基于信息技术与医学的交叉融合,实现听视觉系统微小病症检出效能的大幅跃升,带动了医学影像学重构。多项研究成果被选入国际共识、教科书及全国统编教材,并在行业中普及应用,惠及亿万患者。

关键词：信息医学影像学骨质专用CT 听视觉

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国土空间规划编制的数字化技术路径与实践

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规划师 2024年第3期40卷 28-34页

作者：张古月胡冬冬段吕晗牛强武汉市规划研究院(武汉市交通发展战略研究院) 武汉市规划研究院(武汉市交通发展战略研究院)分院武汉大学城市设计学院规划系

在系统梳理规划编制数字化发展历程的基础上,总结了当前规划编制数字化转型面临的主要问题,提出推动规划编制数字化转型的3大核心要素,进而构建以基于场景的业务运营层为导向、以“数据—指标—模型—平台”一体化的关键技术层为核心、... 详细信息

在系统梳理规划编制数字化发展历程的基础上,总结了当前规划编制数字化转型面临的主要问题,提出推动规划编制数字化转型的3大核心要素,进而构建以基于场景的业务运营层为导向、以“数据—指标—模型—平台”一体化的关键技术层为核心、以驱动创新拓展的支撑保障层为支撑的技术框架,并结合武汉的实践探索,对关键技术层的具体内容加以阐述。同时,提出新时期规划编制数字化转型需要从数字技术、业务场景、规划人的耦合关联与协同发展等多个层面融合创新。

关键词：国土空间规划规划编制数字化转型技术路径武汉

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面向内河船舶过坝拥堵的差异化收费与翻坝补贴策略研究

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系统工程理论与实践 2024年第8期44卷 2682-2699页

作者：高攀张雪莹赵旭三峡大学经济与管理学院宜昌443002

针对由水利枢纽引发的内河通航拥堵问题,引入差异化拥堵收费与翻坝补贴机制,以优化船舶过坝策略.首先,分析了“过闸+翻坝”双模式过坝系统的联动机制和服务规律;然后,将船舶待闸成本嵌入经典的瓶颈模型,并基于过坝船舶的时间差异,探索... 详细信息

针对由水利枢纽引发的内河通航拥堵问题,引入差异化拥堵收费与翻坝补贴机制,以优化船舶过坝策略.首先,分析了“过闸+翻坝”双模式过坝系统的联动机制和服务规律;然后,将船舶待闸成本嵌入经典的瓶颈模型,并基于过坝船舶的时间差异,探索了异质性拥堵收费机制,以此提出四种翻坝补贴方案,从而优化过坝系统的货运分流策略;最后,以三峡枢纽为例,验证了模型与机制的有效性.结果表明:在异质性拥堵收费下,两种过坝方式的固定成本差与出发时间偏好会对船主的过坝决策产生综合影响.在四种翻坝补贴方案中,拥堵费收入全部补贴给选择间接翻坝船主,可实现翻坝船舶数量最大化,但会损害选择直接翻坝船主的利益;而兼顾效率与公平的补贴方案,可在不损害各方利益的同时,较大限度地促进船主选择间接翻坝转运方式,从而有效缓解水利枢纽通航拥堵.

关键词：水路运输通航拥堵瓶颈模型异质性拥堵收费翻坝补贴

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权利变换与合约选择：物权视角下的城市更新利益协调机制研究

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城市发展研究 2024年第3期31卷 65-72页

作者：郭子莹上海同济城市规划设计研究院有限公司

物权是制约城市更新实施的关键要素，也是更新收益分配的基本依据。面对多元的权利主体和复杂的权属关系，权利变换是利益协调的途径之一，合约是关于权利变换的承诺。从物权视角出发，以南京小西湖更新为例，总结其在现状物权约束下的... 详细信息

物权是制约城市更新实施的关键要素，也是更新收益分配的基本依据。面对多元的权利主体和复杂的权属关系，权利变换是利益协调的途径之一，合约是关于权利变换的承诺。从物权视角出发，以南京小西湖更新为例，总结其在现状物权约束下的更新方式，根据权利变换的程度将其分为原址自住、部分出租、整体出租三类，分别具有不同的权利关系和合约安排。物权视角下的利益协调机制以权利变换为手段，以合意驱动的合约选择为途径，构建更新后的利益结构。各权利人之间以合约为纽带，出于各自的利益需求和目标，促进或约束彼此的使用行为。通过总结不同更新方式下的利益关系、合约类型和作用方式，以期为有机更新、自主更新提供借鉴。

关键词：城市更新物权利益协调合约权利变换

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