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POSTN在BRAF V600E突变型甲状腺乳头状癌侵袭转移中的机制研究

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POSTN在BRAF V600E突变型甲状腺乳头状癌侵袭转移中的机制研究

作者：吕恬上海交通大学

学位级别：硕士

研究目的甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤,而其中绝大多数为甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma,PTC）。如何早期判断甲状腺乳头状癌的侵袭性,从而选择适当的治疗方法,已经成为甲状腺癌领域研究的重要课题。目前在临床实践... 详细信息

研究目的甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤,而其中绝大多数为甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma,PTC）。如何早期判断甲状腺乳头状癌的侵袭性,从而选择适当的治疗方法,已经成为甲状腺癌领域研究的重要课题。目前在临床实践中,BRAF V600E基因突变检测已被用来协助甲状腺乳头状癌的诊治。本课题拟以该科学问题为切入点,探讨能够与BRAF V600E基因突变共同影响甲状腺乳头状癌侵袭性的分子生物学因素,从而解析其发生、发展的分子机制,为甲状腺乳头状癌侵袭性早期诊断提供理论基础,也为甲状腺乳头状癌的诊断、分类、治疗提供新的思路。研究方法我们通过临床病例分析BRAF V600E基因突变对甲状腺乳头状癌生物学行为的影响,对145例具有完整临床资料的甲状腺乳头状癌患者进行回顾性分析。在上述研究的基础上,我们利用癌症基因组图谱数据库的公开数据资源,运用生物信息学技术分析预测可能与甲状腺乳头状癌侵袭性相关的分子生物学改变。根据生物信息学分析结果,我们在甲状腺乳头状癌细胞系中利用了siRNA瞬时转染的POSTN基因沉默细胞克隆,并在此细胞模型中经q RT-PCR技术检测POSTN基因mRNA在沉默克隆中稳定抑制,以此证明POSTN基因沉默瞬时转染细胞克隆构建成功,并作为后续试验的体外细胞模型。我们在细胞模型中探讨POSTN表达下降对BRAF V600E突变型甲状腺乳头状癌侵袭性的影响及其机制。研究结果在我们的研究中,甲状腺乳头状癌肿瘤中BRAF V600E基因突变发生率是55.9%,BRAF V600E基因突变的甲状腺乳头状癌更倾向于出现肿瘤多灶性和双侧甲状腺腺叶累及,但对于淋巴结转移和甲状腺包膜浸润等侵袭转移指标没有显著性差异。结合临床实践以及以上报道,我们认为甲状腺乳头状癌的侵袭性并不仅仅是由BRAF V600E基因突变这一单一因素调控,同时需要其他分子生物学改变的协同作用。通过TCGA数据库生物信息学分析结果,我们筛选出了448个差异表达基因,其中有126个基因在高侵袭性肿瘤中表达上调。同时,基因功能注释分析提示这些上调的基因可能与细胞外基质有关。为了进一步缩小范围,仅考虑表达胞外基质分泌蛋白的相关基因,通过上调基因的蛋白质相互作用网络分析,我们发现Periostin（后文中将用POSTN指代POSTN基因所表达的蛋白）、胶原蛋白（Collagens）以及基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase,MMPs）等一系列细胞外基质蛋白存在相互作用。因此选择POSTN基因作为后续研究对象。我们目前的体外试验研究中,POSTN基因敲除能明显降低BCPAP细胞侵袭能力。进一步分析其机制发现,POSTN基因敲除后的BAPAP细胞DVL-2、β-catenin蛋白表达量明显下降,MMP-13 mRNA表达水平降低。结论与意义我们认为BRAF V600E基因突变可能倾向肿瘤多灶性和双侧甲状腺乳头状癌的发生。对于术前超声提示单侧甲状腺腺叶内TI-RADS 4A类或更高级别结节,术前可疑甲状腺结节穿刺细胞学怀疑为甲状腺乳头状癌的患者如伴BRAF V600E基因突变,其肿瘤更易累及对侧甲状腺腺叶,同时在患侧甲状腺腺叶内更易表现为癌灶多发性。我们认为甲状腺乳头状癌的侵袭性并不仅仅是由BRAF V600E基因突变这一单一因素调控,同时需要其他分子生物学改变的协同作用。其中POSTN高表达可能与BRAF V600E基因突变相协同,增强BCPAP细胞侵袭迁移能力。通过体外实验结果表明,POSTN可以增强甲状腺乳头状癌BCPAP细胞（高表达BRAF V600E基因突变）侵袭迁移能力。相关具体机制可能是,POSTN通过激活Wnt/β-catenin信号通路进而增加MMP-13表达影响细胞外基质蛋白降解,进而增强甲状腺乳头状癌BCPAP细胞（高表达BRAF V600E基因突变）侵袭迁移能力。

关键词：甲状腺乳头状癌(PTC) 骨膜蛋白基因POSTN BRAF V600E突变侵袭转移

喇南中西一区氢氧化钠改善聚合物驱开发效果数值模拟研究

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喇南中西一区氢氧化钠改善聚合物驱开发效果数值模拟研究

作者：吕恬东北石油大学

学位级别：硕士

喇南中西一区区块中的萨Ⅲ1-7油层历经了40多年的开发,注采井网从基础井网调整到二次加密井网,部署方式从反九点法面积井网逐渐转为五点法面积井网,注采井距由600m缩小至150m,于2013年2月进行聚驱开发,目前已进入高含水后期,综合含水已... 详细信息

喇南中西一区区块中的萨Ⅲ1-7油层历经了40多年的开发,注采井网从基础井网调整到二次加密井网,部署方式从反九点法面积井网逐渐转为五点法面积井网,注采井距由600m缩小至150m,于2013年2月进行聚驱开发,目前已进入高含水后期,综合含水已达90%以上。该区块在聚驱过程中,聚合物用量逐年增加,用量较大,费用较高,急需探索新技术提高聚合物利用率,因此本文通过数值模拟研究氢氧化钠对聚合物驱开发效果的影响,对注入浓度和注入时机进行了优选。本文在详尽认识喇南中西一区萨Ⅲ1-7油层地层结构和储层特点的基础上,借助Petrel地质建模软件建立储层三维地质模型,并利用油藏生产动态数据,应用Eclipse数值模拟软件对喇南中西一区水驱开发阶段进行储量、产液量、含水率、采出程度拟合,应用CMG软件对聚驱开发阶段进行产液量、含水率、采出程度拟合,主要开发指标的拟合均符合精度要求,拟合误差度在5%以内,在此基础上分析了剩余油分布特征,聚驱拟合末期平面上剩余油主要分布在河道砂,纵向上剩余油主要分布在SⅢ1+2,SⅢ3,SⅢ6+7层。选定试验区和对比区,制定不同的注入方案,并从开发效果和经济效益进行优选,结果表明:试验区聚合物浓度为1500mg/L,氢氧化钠浓度为200mg/L时开发效果最好,采收率为55.48%,比不加碱提高采收率0.2个百分点,比对比区不加碱提高2.7个百分点,并且注聚初期即加碱开发效果最好,比注聚0.33PV加碱提高采收率0.13个百分点,比0.66PV加碱提高0.20个百分点,此时净收益最高,60美元下净收益为17243.04万元,比不加碱净收益高1019.93万元,节约干粉费用285.61万元,为聚合物驱现场生产提供了理论指导。

关键词：氢氧化钠聚合物数值模拟开发效果

考虑功能安全的自动驾驶汽车冗余转向系统故障诊断与容错策略研究

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考虑功能安全的自动驾驶汽车冗余转向系统故障诊断与容错策略研究

作者：吕恬吉林大学

学位级别：硕士

在自动驾驶相关利好政策以及行业研发热潮的推动下,更丰富且更安全的自动驾驶解决方案将成为企业抢占未来汽车市场的核心竞争力。随着自动驾驶等级的提高,驾驶员在动态驾驶任务中的参与程度逐渐降低,更多时候都要依靠自动驾驶系统独立... 详细信息

在自动驾驶相关利好政策以及行业研发热潮的推动下,更丰富且更安全的自动驾驶解决方案将成为企业抢占未来汽车市场的核心竞争力。随着自动驾驶等级的提高,驾驶员在动态驾驶任务中的参与程度逐渐降低,更多时候都要依靠自动驾驶系统独立完成动态驾驶任务,此时相关系统功能的完整性就显得尤为重要。转向系统作为车辆必不可少的核心组成部分,其功能也逐渐从基础的转向助力向自动转向转变。为了满足自动驾驶系统需求,提高系统可靠性与安全性,就必须要在转向系统架构设计和控制策略研发中考虑功能安全。本文按照ISO 26262标准中的功能安全分析流程,从自动转向功能入手,对自动驾驶汽车转向系统进行功能安全分析并建立相应的故障诊断和容错策略,以实现对系统功能状态的监测并确保系统内传感器及控制执行单元故障后车辆能进入安全状态。本文主要研究内容如下:(1)自动驾驶汽车转向系统功能安全分析依据ISO 26262标准对自动驾驶汽车转向系统开展了功能安全分析。首先明确自动转向功能需求及运行场景,给出了相关项定义,确定系统初始架构及信号交互关系。然后进行了危害分析与风险评估,导出危害事件并给出了汽车安全完整性等级和安全目标。最后对功能安全目标进行分解,得到功能安全要求以及指导软硬件设计的技术安全要求,并据此完成了系统硬件冗余架构及控制架构的更新。(2)冗余转向系统传感器故障诊断及容错策略按照传感器相关的技术安全要求设计了传感器的故障诊断及容错策略。首先对传感器故障在信号层面的表现形式进行分析,建立了相应的故障模型。然后利用支持向量回归的方法设计了转角估计器,将其与硬件冗余相结合,采用多数投票的方法实现了转角传感器的故障诊断,当确认故障传感器后切换到剩余的正常传感器以实现容错。考虑到电流传感器的特殊性,将坐标变换和有外部输入的非线性自回归神经网络相结合实现了电流的单步和多步预测,通过电流预测值和传感器实测值间的残差序列实现了电流传感器的故障诊断,并给出恒偏置和恒增益故障类型的判断,在电流传感器故障不严重且容易定位时,根据提取到的故障类型和故障大小实现容错补偿。最后在联合仿真平台上对所设计的传感器故障诊断及容错策略的有效性进行了验证。(3)冗余转向系统控制执行单元故障诊断及容错策略首先根据实际的冗余转向系统结构,搭建了转向系统的机械模型和双绕组电机模型,基于此设计了自动转向控制算法,并给出相应的控制器故障诊断策略。接着对双绕组电机常见的绕组故障进行分析,搭建了相应的故障模型,利用短时傅里叶变换提取相电流的三次谐波信号实现了电机绕组的故障诊断。最后给出了冗余转向系统整体的容错切换和降级逻辑,并在联合仿真平台上对自动转向控制效果及电机绕组故障诊断及容错切换策略的有效性进行了验证。(4)自动驾驶汽车冗余转向系统故障注入试验验证结合功能安全分析中提取出来的危害场景和转向系统功能安全相关标准,设计了故障注入试验方案及故障注入测试用例。然后基于CarSim/Simulink联合仿真平台对本文提出的故障诊断及容错策略进行故障注入仿真验证,试验结果表明所设计的安全机制均能有效诊断出故障并实现容错。为了对所设计策略的有效性做进一步验证,搭建了转向系统硬件在环试验台,并在台架上完成了自动转向功能测试和故障注入测试,试验结果表明自动转向转角跟踪效果较好,且本文所建立的故障诊断及容错策略在故障注入后能迅速诊断出故障并进行容错,使车辆进入相应的安全状态,避免危害事件的发生,从而提高了转向系统的可靠性和安全性。

关键词：自动驾驶汽车冗余转向系统功能安全故障诊断容错控制故障注入测试

损害商业信誉、商品声誉罪争议问题研究——以鸿茅药酒案等为例

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损害商业信誉、商品声誉罪争议问题研究——以鸿茅药酒案等为例

作者：吕恬兰州大学

学位级别：硕士

随着商业社会的成熟,商誉对于经营者的重要性日渐提升。与此同时,自媒体使得普通人可以随时随地发声,但也滋生了网络谣言的乱象,利用互联网成为损害商誉行为最主要的手段。然而,学术理论界对本罪的研究仍停留在构成要件的解析上,忽视了... 详细信息

随着商业社会的成熟,商誉对于经营者的重要性日渐提升。与此同时,自媒体使得普通人可以随时随地发声,但也滋生了网络谣言的乱象,利用互联网成为损害商誉行为最主要的手段。然而,学术理论界对本罪的研究仍停留在构成要件的解析上,忽视了现实社会的变化,而司法实务界对于本罪的适用常常成为舆论热点。由此可见,本罪的认定存在颇多争议。本文从实质解释论的立场出发,以鸿茅药酒案等司法实践为基础,通过三个章节的论述,针对损害商誉罪的实行行为、损害评价、构罪主体以及侵害对象四大突出争议进行讨论,提出相应观点并进行阐释,尝试对本罪进行切合当前社会实际的更新解释。绪言部分主要阐述了本罪的研究背景、研究现状,并对商誉权等相关概念进行界定。正文部分分为四章:第一章对鸿茅药酒案、内蒙孟某案、甘肃汪某案和纸馅包子案四个典型案例进行回顾,从控辩审三方的观点中归纳出关于本罪的争议焦点。第二章对于损害商业信誉、商品声誉罪实行行为进行规范分析。价值贬损不属于本罪的“捏造”,对于事实与观点应当以尊重言论自由、舆论监督为前提进行个案导向的区分;针对特定少数人的散布行为原则上不应视为本罪的“散布”,单纯的散布行为理应为本罪所规制;真伪不明的事实在缺乏合理支撑的情形下应当被视为法律上的“虚伪事实”,针对个人的失实消息应当进行辨别,以虚假消息是否为关涉企业经营的职务行为来判定是否属于本罪的“虚伪事实”。第三章对于损害商业信誉、商品声誉罪“严重性”的认定提出理解。本罪的“重大损失”指包含有形和无形损失在内的直接经济损失,且依据《追诉标准二》其数额须达到50万元以上,间接经济损失可作为量刑的参考,以实现罪刑的相适应;“利用互联网或者其他媒体”损害商誉的行为不宜直接视为本罪的“严重情节”,应当通过财产损失或者散布的情况考量行为不法程度的提升。第四章,从应然与实然两方面论述了本罪的犯罪主体应当是一般主体,以保持法网的严密性;本罪的犯罪对象“他人”应当具备明确性和特定性,某一类商品或某一行业不属于本罪的犯罪对象。

关键词：损害商誉实行行为严重性犯罪主体犯罪对象

生态修复视域下碳汇认购的功能定位与法律适用研究

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生态修复视域下碳汇认购的功能定位与法律适用研究

作者：吕恬南京信息工程大学

学位级别：硕士

随着社会经济快速发展所导致的生态环境破坏问题凸显,我国日益重视和推进生态修复战略部署,相关政策不断出台。党的十五大报告指出国家环境安全离不开生态保护。此后,遵循可持续发展战略,统筹推进了一批重点区域生态恢复工程,标志着我... 详细信息

随着社会经济快速发展所导致的生态环境破坏问题凸显,我国日益重视和推进生态修复战略部署,相关政策不断出台。党的十五大报告指出国家环境安全离不开生态保护。此后,遵循可持续发展战略,统筹推进了一批重点区域生态恢复工程,标志着我国生态修复工作进入生态建设与重点治理为主的阶段。党的十七大报告首次对生态文明建设提出要求,引领我国生态修复进入重视不同种类生态空间保护的阶段。党的十八大报告中“五位一体”总体布局的提出和党的十九大报告中人与自然和谐共生方略的确定,进一步推进我国生态环境保护工作进入到以整体保护为理念的“山水林田湖草沙”系统保护和修复时期。党的十九大报告重申“绿水青山就是金山银山”的重要理念,强调以最严格制度最严密法治护航生态保护,展示了中国在推进全球生态安全中的大国担当。党的二十大报告进一步提出,大力开展能源革命、提升生态系统碳汇能力、完善碳排放权市场交易制度,推进“双碳”目标实现,助力美丽中国建设。但值得注意的是,虽然我国生态保护顶层设计在逐步夯实,立法却未及时予以回应,使得我国生态环境保护具有明显的实践先行特征。这一特征集中反映和体现在,当学界开始高度关注生态修复理论问题时,司法机关已经率先探索适用替代性修复措施。实践先行一方面可以调动司法机关开展生态环境保护的积极性,强化司法救济效果;另一方面也会引发恢复性司法理念强制介入的法律风险,影响适用生态修复措施的合理性和合法性,从而为实践中正确认定生态修复责任制造障碍。在推进实现“双碳”目标的背景下,福建省顺昌县人民法院做出全国首份以自愿认购碳汇修复受损生态环境的判决[1],创新性地将生态司法、扶贫与碳汇有机结合起来,以破解生态修复现实困境。由于碳汇认购这种替代性修复方式在适用上呈现出的独特优势,各地法院纷纷尝试通过认购碳汇开展替代性生态修复。但因缺乏理论和法律适用的深入研究,目前碳汇认购的司法实践还处于无序状态,极易引发各种问题,有违生态修复乃至生态环境保护的初衷。故而,本文试图通过对碳汇认购这一替代性修复责任承担方式的功能定位和法律适用进行研究,以期为生态修复法律责任体系的完善及碳汇认购责任形式的运用提供参考。本文共分为五个部分。第一部分从对国内外生态修复责任的适用历程进行梳理入手,进而从生态修复追责理念存在局限以及责任适用界限不清两方面,展现生态修复责任的法律适用困境。在此基础上,引入各地探索适用碳汇认购替代性修复方式的立法进展和司法实践;在厘清碳汇交易与碳汇认购关系后,阐述碳汇认购作为生态修复责任形式在我国的适用现状。第二部分以“风险社会”、“外部性”、“生态正义”等理论,阐明碳汇认购纳入生态修复责任体系的理论基础,剖析将碳汇认购纳入生态修复责任体系的外部环境和制度基础,明确碳汇认购责任形式具有保障双碳目标实现、推动碳排放权交易发展、促进生态产品价值实现等多重积极作用,极具推广价值。第三部分对碳汇认购在生态修复法律责任体系中的属性界定以及具体功能进行阐释,明晰其定位以增强碳汇认购适用的合法性与有效性。第四部分是从案件地域、案件类型、适用出发点等角度对近期的部分典型案例进行评析,围绕碳汇认购的法律定位分析碳汇认购司法适用各环节中可能产生的法律风险,并剖析现有问题的多维成因。第五部分是紧扣碳汇认购法律适用中存在的突出问题及成因,从适用要件、适用程序、保障机制三方面提出规制碳汇认购法律适用的建议,以期为规范碳汇认购这一替代性修复责任形式的法律适用提供具有可操作性的法律依据。

关键词：生态修复生态修复责任双碳目标碳汇认购替代性修复

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关于“指标体系”的选择

云南大学学报（自然科学版） 1998年第S2期20卷 280-282页

作者：吕恬云南广播电视大学昆明650223

如何建立、评价和选择一个指标体系，这在许多部门是一个现实而重要的问题．本文仅就一个“好”的指标体系应具有的某种特征提出了自己的一些看法，并给出了一种从若干个同类指标体系中选择出“好”的指标体系的方法．

关键词：原因性指标结果性指标德尔菲法综合赋值 DEA法

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冗余转向系统电流传感器故障诊断及容错策略

机械工程学报 2024年第10期60卷 413-424页

作者：朱冰吕恬赵健陈志成吴坚吉林大学汽车仿真与控制国家重点实验室长春130022

对装配有双绕组电机的冗余转向系统,提出一种基于数据和机理混合驱动的电流传感器故障诊断及容错策略。进行冗余转向系统架构分析,分别建立电流传感器故障模型和双绕组永磁同步电机(Dual-winding permanent magnet synchronous motor,DW... 详细信息

对装配有双绕组电机的冗余转向系统,提出一种基于数据和机理混合驱动的电流传感器故障诊断及容错策略。进行冗余转向系统架构分析,分别建立电流传感器故障模型和双绕组永磁同步电机(Dual-winding permanent magnet synchronous motor,DW-PMSM)模型。在此基础上,设计电流传感器故障诊断及容错策略。采用坐标变换估计电机相电流,并以此作为非线性自回归(Nonlinear autoregressive with exogenous inputs,NARX)神经网络的外部输入,改变NARX网络结构实现DW-PMSM相电流的单步和多步预测,由此设计电流传感器的故障检测、定位和分类策略,提取传感器故障严重程度,通过电流传感器补偿或切换手段实现故障容错控制。基于Matlab/Simulink和d SPACE分别搭建了转向系统仿真平台和硬件在环平台,进行算法测试验证。结果表明,提出的算法能够在多种工况下迅速检测电流传感器故障并完成容错控制,提高冗余转向系统工作的可靠性和安全性。

关键词：车辆工程冗余转向系统电流传感器故障诊断及容错数据与机理混合驱动硬件在环

基于胜任力模型的初级军官团体心理训练方案构建及效果评价研究

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基于胜任力模型的初级军官团体心理训练方案构建及效果评价研究

作者：吕恬歌中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

邻苯二甲酸-乙酸铜分子印迹聚合物识别性能的研究

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高等学校化学学报 2006年第8期27卷 1566-1569页

作者：王俊吕恬赵美萍李元宗北京大学化学与分子工程学院生物有机与分子工程教育部重点实验室分析化学研究所北京100871

以邻苯二甲酸与乙酸铜的配合物为模板,在甲醇溶剂中制备印迹聚合物,对其色谱保留行为及结构类似物的识别性能进行了研究.结果表明,在甲醇溶液中,该印迹聚合物不仅能够区分模板分子的结构类似物,而且对配合物的金属阴、阳离子都具有很好... 详细信息

以邻苯二甲酸与乙酸铜的配合物为模板,在甲醇溶剂中制备印迹聚合物,对其色谱保留行为及结构类似物的识别性能进行了研究.结果表明,在甲醇溶液中,该印迹聚合物不仅能够区分模板分子的结构类似物,而且对配合物的金属阴、阳离子都具有很好的识别作用.以邻苯二甲酸为模板制备的聚合物对模板分子本身的保留较弱,但对模板与铜的配合物却表现出了很强的保留值,在此从结构分析的角度给出了解释.

关键词：邻苯二甲酸乙酸铜分子印迹聚合物