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抗生素及微生物药物——重要临床化疗药物的昨天、今天与明天

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抗生素及微生物药物——重要临床化疗药物的昨天、今天与明天

中国药理学会第十三届全国化疗药理学术研讨会

作者：司书毅中国医学科学院医药生物技术研究所

抗生素及微生物药物的概念:来源于微生物次级代谢及基于基因工程、合成生物学技术、半合成、全合成改造获得的有机小分子药物及其候选物。青霉素,由Fleming偶然发现于1928年的英国牛津大学的实验室里,1941年,Chain和Florey将青霉素第一...

抗生素及微生物药物的概念:来源于微生物次级代谢及基于基因工程、合成生物学技术、半合成、全合成改造获得的有机小分子药物及其候选物。青霉素,由Fleming偶然发现于1928年的英国牛津大学的实验室里,1941年,Chain和Florey将青霉素第一次用于人类的细菌感染的化学治疗;1943年开始在美国大的制药公司进行青霉素大规模生产,Waksman等开始对土壤放线菌进行大规模地筛选抗生素产生菌及其抗生素,一直持续到20世纪70年代,发现了一大批后来用于临床的抗生素、包括抗结核抗生素-链霉素、广谱抗细菌抗生素四环素类、大环内酯类、氨基糖苷类抗生素和安沙类抗生素等、抗真菌抗生素灰黄霉素和两性霉素等,这一时期称为抗生素的黄金发展期,这些重要抗生素的广泛临床应用,使得细菌感染的临床化学治疗进入一个重要的辉煌时期,迅速使过去因细菌感染而导致高死亡率降低到很低水平,使人们的平均寿命在35岁左右发展到70岁以上。可以说由于大量抗生素的发现与推向临床,使得细菌感染的化疗得到了根本性的改观,是具有革命性和根本性化学治疗的飞跃。中国的科学家在20世纪40年代的昆明,由汤飞凡领导的国民政府卫生署防疫处即开始了青霉素的研制,于1943年9月,成功制得我国第一批实验室水平青霉素。建国后,我国在北京天坛先后成立了北京生物制品研究所盘尼西林室、中央卫生研究院抗菌素系以及中国医学科学院抗菌素研究所,研制了新中国的第一批青霉素,并用于抗美援朝伤病员的细菌感染化疗。尤其是在西方世界对我国的经济与科学进行封锁的情况下,我国抗生素的研发,在党和政府的大力支持和鼓励下,以中国医学科学院医药生物技术研究所、上海医药工业研究院、华北制药集团、四川抗菌素工业研究所和福建省微生物研究所等为代表的我国抗生素科研人员主要从我国自己的土壤里筛选到重要抗生素的品种的产生菌,经过系统的研发,推向了我国的临床应用。大大改善了我国细菌感染的化疗状况,使我国人民的平均寿命由建国初期的35岁左右,到现在的75岁以上。自20世纪80年代末开始,由于主要抗生素品种在临床的成功应用,细菌感染的化疗取得了巨大成功,使得人们一度认为抗细菌感染已经完全解决了。与此同时,由于天然来源的新型抗生素的发现逐步进入了一种低产出和静稳态。而我国重要已知抗生素的产能则不断扩大,高技术难度、高质量的抗生素的生产得到了较大发展。现在我国重要抗生素的生产产量已经居世界第一位。抗生素原料药的出口已经位居我国重要的化工产品的前列,也位居世界第一。微生物药物在临床上已经是最重要的抗细菌感染药物、抗肿瘤化疗药物、抗寄生虫药物、免疫抑制剂和降血糖药物等化疗药物,约占化疗药物的30%以上品种。当前微生物药物的主要研究现状和和今后发展趋势:1.细菌耐药使现有临床的耐药细菌感染的化疗效果遭受了严峻的考验,严重的耐药菌感染可能会导致无有效药物可用的窘迫境地,急需开展新型抗耐药菌药物,特别是新型抗耐药结核杆菌药物和新型抗革兰氏阴性菌药物的研发。2.病原微生物基因组学的研究将有可能揭示更多的抗病毒、抗细菌和抗真菌新型药物靶标;资源微生物基因组的研究将揭示多样性微生物次级代谢产物的更大潜力。3.天然药物合成生物学技术的研究与应用有可能从重要天然药物的绿色制造和新型高效非天然化疗分子的微生物制造等方面取得突破。4.利用微生物药物先导物、候选物与临床药物为分子探针开展肿瘤、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫调节等新型药物靶标及新型细胞信号转导通路的发现与确认研究。5.高效抗肿瘤抗生素可以作为单克隆抗体的弹头,组成单抗药物偶联物（ADC）。6.人体肠道菌及其微环境对药物的吸收及代谢、对人生理代谢、人体免疫功能的影响,将为人类健康寻找到新的调节机制和新的治疗方案。

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前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的研究进展

中国动脉硬化杂志 2022年第8期30卷 645-653页

作者：王伟志司书毅许艳妮中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室卫健委抗生素生物工程重点实验室北京市100050

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种主要在肝细胞中表达的分泌型丝氨酸蛋白酶。PCSK9能够与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合形成复合物,并通过溶酶体途径使LDLR降解,从而减少细胞表面LDLR的数量,最终导致血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水... 详细信息

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种主要在肝细胞中表达的分泌型丝氨酸蛋白酶。PCSK9能够与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合形成复合物,并通过溶酶体途径使LDLR降解,从而减少细胞表面LDLR的数量,最终导致血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平升高。近年来,PCSK9抑制剂成为一个治疗高胆固醇血症及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)药物研发的新热点。目前全球上市了三款PCSK9抑制剂,包括依洛尤单抗(Evolocumab)、阿利珠单抗(Alirocumab)及小干扰RNA药物Inclisiran(Leqvio)。本文对PCSK9的结构、功能、抑制剂的研究进展进行了综述。

关键词：前蛋白转化酶枯草溶菌素9 动脉粥样硬化低密度脂蛋白受体高胆固醇血症

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抗生素及微生物药物的研究进展与发展趋势

抗生素及微生物药物的研究进展与发展趋势

2014年中国药学大会暨第十四届中国药师周

作者：司书毅中国医学科学院医药生物技术研究所

＜正＞微生物药物是指来源于直接微生物次级代谢产物及通过半合成、基因工程乃至合成生物学获得的有机小分子,是重要的临床药物。抗生素作为重要的微生物药物代表,开创了细菌感染的新世纪,在过去的一个世纪,微生物药物逐渐形成并得到发... 详细信息

＜正＞微生物药物是指来源于直接微生物次级代谢产物及通过半合成、基因工程乃至合成生物学获得的有机小分子,是重要的临床药物。抗生素作为重要的微生物药物代表,开创了细菌感染的新世纪,在过去的一个世纪,微生物药物逐渐形成并得到发展,微生物药物已经涵盖了抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、抗肿瘤、免疫调节、调节血脂与抗代谢综合征、抗衰老等疾病防治药物,对于人类健康必不可少,并越来越发挥更大的作用。微生物药物及抗生素作为不可或缺的临床药物,正处于孕育新的更大发展的培

关键词：抗生素微生物药物药理作用临床应用

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微生物药物研究进展与发展趋势

微生物药物研究进展与发展趋势

纪念华北制药集团60周年专辑:新抗生素研发与关键技术的应用

2010年中国药学大会暨第十届中国药师周

作者：司书毅中国医学科学院医药生物技术研究所

＜正＞微生物药物作为重要的临床药物具有重要的地位,尤其是在抗感染、抗肿瘤、降血脂和抗器官移植排异用药方面具有不可替代的作用。自1929年,青霉素被发现后,20世纪40年代以来,已有上百种抗生素先后用于临床的细菌感染治疗以及肿瘤化... 详细信息

＜正＞微生物药物作为重要的临床药物具有重要的地位,尤其是在抗感染、抗肿瘤、降血脂和抗器官移植排异用药方面具有不可替代的作用。自1929年,青霉素被发现后,20世纪40年代以来,已有上百种抗生素先后用于临床的细菌感染治疗以及肿瘤化疗和降血脂以及器官移植排异反应。总体上,由于微生物药物特别是抗生素的广泛应用使人类的寿命延长了15年。广义的微生物药物即由微生物发酵获得的药物现约占全球医药生产产值的50%左右。

关键词：微生物药物临床用药功能基因组学先导化合物

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中国抗生素杂志 2018年第12期43卷 I0001-I0001页

作者：司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

中国抗生素产业由无到有,由小到大,由弱到强经历了风风雨雨六十多年;而在这风雨六十年的征程中,作为中国抗生素生产的摇篮之一一华北制药集团几乎是与共和国的抗生素产业同步成长和前进的。六十年风雨沧桑,一甲子岁月更迭。作为我国制... 详细信息

中国抗生素产业由无到有,由小到大,由弱到强经历了风风雨雨六十多年;而在这风雨六十年的征程中,作为中国抗生素生产的摇篮之一一华北制药集团几乎是与共和国的抗生素产业同步成长和前进的。六十年风雨沧桑,一甲子岁月更迭。作为我国制药工业史上的一颗璀璨之星,华北制药集团秉承“一切为了人类健康”的历史使命,以改革创新激发出转型升级的新动力,为服务百姓健康和振兴民族制药工业谱写出一段段令人难忘的奋斗者之歌。

关键词：华北制药集团抗生素民族制药工业人类健康改革创新产业中国

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小檗碱的抗菌作用

药学学报 2018年第2期53卷 163-163,164-168页

作者：林媛司书毅蒋建东中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

小檗碱是我国原创的抗菌药,因具有多种生物学活性近年来广受关注,它首先被用于治疗肠道的细菌性感染。小檗碱对多种微生物有不同程度的抑制作用,但一般效果较弱,最低抑菌浓度大多在64μg·m L^(-1)以上;而效果比较好的是痢疾杆菌,是其... 详细信息

小檗碱是我国原创的抗菌药,因具有多种生物学活性近年来广受关注,它首先被用于治疗肠道的细菌性感染。小檗碱对多种微生物有不同程度的抑制作用,但一般效果较弱,最低抑菌浓度大多在64μg·m L^(-1)以上;而效果比较好的是痢疾杆菌,是其选择性之一。同时,因为口服小檗碱吸收差,绝大多数小檗碱集留在肠道中,是其选择性之二,构成其治疗肠道病原菌感染的基础。本文对小檗碱的抗菌作用药效、作用机制及临床应用研究进展进行综述,以期为小檗碱类药物的进一步研发提供参考。

关键词：小檗碱抗菌机制临床应用

基于BLI技术的脂多糖转运蛋白LptA/LptC相互作用检测方法的建立

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生物工程学报 2021年第9期37卷 3300-3309页

作者：代晓伟朱小红司书毅李妍袁丽杰华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山市慢性病临床基础研究重点实验室河北唐山063210 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

革兰阴性菌脂多糖转运蛋白(Lipopolysaccharide transport,Lpt)LptA和LptC通过稳定的相互作用对脂多糖装配起到重要作用,它们相互作用的阻断会导致脂多糖层缺损和菌体死亡,因此具备成为抗菌药物筛选靶标的可行性。文中应用生物膜干涉(Bi... 详细信息

革兰阴性菌脂多糖转运蛋白(Lipopolysaccharide transport,Lpt)LptA和LptC通过稳定的相互作用对脂多糖装配起到重要作用,它们相互作用的阻断会导致脂多糖层缺损和菌体死亡,因此具备成为抗菌药物筛选靶标的可行性。文中应用生物膜干涉(Biolayer interferometry,BLI)技术对LptA/LptC相互作用进行检测,为建立体外的LptA/LptC蛋白相互作用阻断剂筛选方法奠定基础。首先在大肠杆菌Escherichia coli BL21(DE3)中进行大肠杆菌LptA全长、LptA去信号肽和LptC蛋白的表达;纯化的蛋白使用生物素标记后结合到预先稀释液封闭的超级链霉亲和素(Super streptavidin,SSA)生物传感器,然后再检测与未标记蛋白之间的结合信号,同时做无蛋白的稀释液对照;使用同样的方法检测生物素化蛋白与小分子的结合以及相互作用的阻断;空白对照采用未结合生物素化蛋白的传感器,检测上述系列稀释样品。响应信号采用稳态分析(Steady state analysis)方式拟合,计算样品平衡常数(KD)值。本研究成功获得高纯度的LptA和LptC蛋白,并且检测到结合传感器的LptC蛋白与LptA全长蛋白和LptA去信号肽蛋白均具有良好的结合活性,KD值分别为2.9e–7±7.9e–8、6.0e–7±2.8e–8;结合传感器的LptA去信号肽蛋白与LptC蛋白具有良好的结合活性,KD值为9.6e–7±7.2e–9;所有结合曲线呈现出明显的快结合-快解离形态。小分子化合物IMB-881能够与LptA结合来阻断LptA/LptC之间的相互作用,与LptC之间无结合活性。文中首次建立了基于BLI技术的LptA/LptC相互作用检测方法,并且证实该方法能够用于小分子阻断剂阻断活性的评价,为后续的LptA/LptC蛋白相互作用阻断剂筛选奠定了基础。

关键词：生物膜干涉脂多糖脂多糖转运蛋白 LptA LptC LptA/LptC相互作用

BAM复合体及其靶向性抗革兰阴性菌药物研究进展

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中国抗生素杂志 2023年第6期48卷 617-624页

作者：朱小红郑怡凡张晶李妍司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

革兰阴性菌耐药问题是目前全球面对的最严重的公共卫生问题之一,耐药菌的不断出现与传播使得细菌感染的预防与治疗面临严峻挑战。外膜蛋白(outer membrane proteins,OMPs)是革兰阴性菌特有的外膜结构的重要蛋白,对于外膜的形成和稳定起... 详细信息

革兰阴性菌耐药问题是目前全球面对的最严重的公共卫生问题之一,耐药菌的不断出现与传播使得细菌感染的预防与治疗面临严峻挑战。外膜蛋白(outer membrane proteins,OMPs)是革兰阴性菌特有的外膜结构的重要蛋白,对于外膜的形成和稳定起到关键的作用,而OMPs在外膜上的正确折叠和组装是其功能正常发挥的基础。β-桶状蛋白折叠组装辅助因子(β-barrel assembly machine,BAM)即BAM复合体在外膜蛋白的折叠装配中起到至关重要的作用。本文对BAM复合体的结构与功能,以及靶向BAM复合体的抗革兰阴性菌先导药物研究进展等方面进行综合论述,以期为新型抗革兰阴性菌药物的发现提供参考。

关键词：革兰阴性菌耐药性 OMPs BAM复合体

以莽草酸激酶为靶点的新型抗结核先导化合物的发现

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药学学报 2018年第6期53卷 878-886页

作者：王霞朱宁屿姜威司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

莽草酸激酶是莽草酸途径中的关键蛋白,对结核分枝杆菌的生存至关重要。本研究首先建立了结核分枝杆菌莽草酸激酶(Mycobacterium tuberculosis shikimate kinase,Mt SK)抑制剂筛选模型,然后与耻垢分枝杆菌表型筛选方法联用,对12万个化合... 详细信息

莽草酸激酶是莽草酸途径中的关键蛋白,对结核分枝杆菌的生存至关重要。本研究首先建立了结核分枝杆菌莽草酸激酶(Mycobacterium tuberculosis shikimate kinase,Mt SK)抑制剂筛选模型,然后与耻垢分枝杆菌表型筛选方法联用,对12万个化合物进行筛选,最终发现了1个对Mt SK蛋白有抑制作用且同时抑制耻垢分枝杆菌生长的化合物—IMB-T5297[(E)-3-(3-(3-氯-5-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮]。体外酶促反应抑制实验表明,化合物IMB-T5297对Mt SK的半数抑菌浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)为1.745μg·mL^(-1)。表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)实验结果显示化合物IMB-T5297与Mt SK蛋白的亲和力KD值为2.151×10-5 mol·L-1。通过计算机软件模拟化合物与蛋白的分子对接模型,初步分析了化合物IMB-T5297与Mt SK的作用位点,并对其中预测的5个关键氨基酸位点进行了突变研究。3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide,MTT]实验表明,化合物IMB-T5297对哺乳动物细胞的毒性很低。体外抗结核活性实验表明,化合物IMB-T5297对结核分枝杆菌标准株H37Rv最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)为49.723μg·mL^(-1)。综上所述,虽然化合物IMB-T5297的抗结核活性较弱,但对Mt SK抑制作用较强,通过结构改造可能成为新的抗结核先导化合物。

关键词：结核分枝杆菌莽草酸激酶药物筛选抗结核药物