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隐丹参酮对宫颈癌Hela细胞增殖及细胞凋亡的影响

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中国中药杂志 2010年第1期35卷 118-121页

作者：叶因涛徐文清仲巍中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所药物室天津市分子核医学重点实验室天津300192

目的：研究隐丹参酮对人宫颈癌Hela细胞生长的抑制作用及对细胞周期和凋亡的影响。方法：MTT法检测不同浓度隐丹参酮分别存24，48，72h对Hela细胞的抑制作用；流式细胞仪（FCM）检测隐丹参酮对Hela细胞周期和凋亡的影响；Westernblot法... 详细信息

目的：研究隐丹参酮对人宫颈癌Hela细胞生长的抑制作用及对细胞周期和凋亡的影响。方法：MTT法检测不同浓度隐丹参酮分别存24，48，72h对Hela细胞的抑制作用；流式细胞仪（FCM）检测隐丹参酮对Hela细胞周期和凋亡的影响；Westernblot法检测E6，p53，p21蛋白的表达。结果：不同质量浓度（0．5～16mg·L-1）隐丹参酮对Hela细胞的毒性均有明显剂量和时间依赖性，其24，48，72h的IC50值分别为17．8，8．17，6．55mg·L-1；隐丹参酮可使Hela细胞细胞周期的构成发牛明显的变化并诱导细胞凋亡。Westernblot表明，隐丹参酮作用Hela细胞后HPVE6的蛋白水平表达逐渐降低，p53和p21的蛋白水平表达逐渐升高。结论：隐丹参酮对宫颈癌Hela细胞有较强的细胞毒性，其作用机制可能是使Hela细胞生长停滞舟G0／G1期并诱导细胞凋亡，使s期细胞比例降低；抑制HPVE6的蛋白的表达，使p53功能恢复，启动凋亡，从而起到杀伤肿瘤的作用。

关键词：宫颈癌 Hela细胞隐丹参酮细胞凋亡蛋白p53 蛋白p21

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丹参酮类化合物放射增敏作用的研究

丹参酮类化合物放射增敏作用的研究

作者：叶因涛中国协和医科大学

学位级别：硕士

目的：丹参是临床最常用的活血化瘀中药,现代医学认为丹参具有扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、防止心肌缺血和心肌梗死等心血管作用,并能治疗肝癌、胃癌、白血病等多种疾病。丹参酮可能通过抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡以及促进分化等机... 详细信息

目的：丹参是临床最常用的活血化瘀中药,现代医学认为丹参具有扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、防止心肌缺血和心肌梗死等心血管作用,并能治疗肝癌、胃癌、白血病等多种疾病。丹参酮可能通过抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡以及促进分化等机制发挥抗肿瘤作用。本文就丹参酮化合物(丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ、二氢丹参酮、隐丹参酮)对宫颈癌Hela细胞的细胞毒性及放射增敏作用进行研究,探讨化合物结构与细胞毒性的关系及可能的作用机制。对丹参酮ⅡA化合物进行结构修饰与改造,检测细胞毒活性,为发现低毒、高效的肿瘤放射治疗增敏药物提供依据。方法：MTT比色法检测不同浓度的丹参酮化合物,分别在24h、48h、72h对Hela细胞增殖的抑制作用。克隆形成实验分析,多靶单击拟合模型方程计算放射增敏比,评价增敏效果。流式细胞仪(FCM)检测隐丹参酮及二氢丹参酮对Hela细胞周期和凋亡的影响。免疫蛋白印迹(Western blot)法检测E6、p53和p21蛋白的表达。建立小鼠H22肝癌模型。照后22d处死小鼠,剥瘤称重,计算抑瘤率和增敏系数(EF)。通过曼尼希反应,对细胞毒活性相对不强的丹参酮ⅡA进行结构修饰,引入甘氨酸钠盐,检测丹参酮ⅡA衍生物的细胞毒活性。结果：不同浓度的(0.5-16μg／ml)丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ、二氢丹参酮、隐丹参酮对Hela细胞毒性均有明显剂量和时间依赖性,其作用24h的IC50值分别为：24.1μg／ml、20.1μg／ml、8.4μg／m1、17.8μg／ml;作用48h的IC50值分别为：7.97μg／ml、11.1μg／ml、2.2μg／ml、8.2μg／ml;作用72h的IC50值分别为：4.6μg／ml、3.5μg／ml、1.5μg／ml、8.6μg／ml。隐丹参酮和二氢丹参酮对Hela细胞具有较强的放射增敏作用,细胞克隆形成法得两化合物IC20时增敏比分别为1.4和1.35,隐丹参酮和二氢丹参酮均使Hela细胞的细胞周期构成发生明显的变化,并诱导细胞凋亡。Western blot表明,隐丹参酮作用Hela细胞后HPV E6的蛋白水平表达逐渐降低,p53和p21的蛋白水平表达逐渐升高。体内试验表明：不同剂量给药后均能抑制实体肿瘤生长,但中剂量给药放射增敏效果比较显著。丹参酮ⅡA衍生物对Hela细胞的生长抑制作用与给药浓度和时间密切相关,且浓度在1μg／ml时,作用24和48h的抑制肿瘤细胞增殖能力最强。结论：丹参酮化合物(丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ、二氢丹参酮、隐丹参酮)对宫颈癌Hela细胞均具有增殖抑制作用,其中二氢丹参酮对宫颈癌细胞Hela的细胞毒性最强。A环为芳香环与D环呋喃环的结构差别使其对Hela细胞增殖的抑制作用有明显的差异。隐丹参酮和二氢丹参酮对宫颈癌Hela细胞均有较好的细胞毒性和放射增敏作用,对肝癌移植的荷瘤小鼠,具有抑制和延迟肿瘤生长的作用。其增敏机制可能是使Hela细胞生长停滞在G0／G1期并诱导细胞凋亡,使S期细胞比例降低,抑制HPV E6的蛋白的表达,使p53功能恢复启动凋亡,进而起到杀伤肿瘤细胞的作用。丹参酮ⅡA采用曼尼希反应,引入甘氨酸钠盐后,增加了化合物的溶解性,丹参酮ⅡA衍生物的低剂量浓度(1μg／ml以下)对宫颈癌Hela细胞的增殖抑制作用强于丹参酮ⅡA。

关键词：丹参酮化合物放射增敏细胞毒性细胞周期细胞凋亡

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靶向放射增敏作用机制的研究进展

中华放射医学与防护杂志 2009年第5期29卷 554-556页

作者：叶因涛徐文清中国医学科学院、北京协和医学院放射医学研究所天津300192

随着生命科学研究的深入，靶向增敏药物的研发主要以一些与肿瘤细胞分化、增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发掘出选择性作用于特定单个或多个靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物。恶性肿瘤细胞内的信号转... 详细信息

随着生命科学研究的深入，靶向增敏药物的研发主要以一些与肿瘤细胞分化、增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发掘出选择性作用于特定单个或多个靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物。恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调整、细胞凋亡的诱导、细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步探知并阐明。近年来，靶向性增敏药物的研究与开发取得了长足的进展，随着基础和临床研究的深入，发现分子靶向药物、细胞毒性药物与射线有明显的协同作用，

关键词：放射增敏作用靶向性细胞信号转导通路肿瘤细胞分化分子靶向药物细胞毒性药物增敏药物选择性作用

PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展

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中国肿瘤临床 2015年第24期42卷 1178-1182页

作者：叶因涛王晨孙蓓天津医科大学肿瘤医院药学部国家肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤领域的研究热点,是一种疗效显著的肿瘤治疗模式。程序性死亡受体PD-1(programmed cell death-1)是一种重要的免疫抑制分子,主要在激活的T细胞和B细胞中表达。肿瘤细胞中高表达PD-1的配体PD-L1,导致肿瘤微环境中P... 详细信息

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤领域的研究热点,是一种疗效显著的肿瘤治疗模式。程序性死亡受体PD-1(programmed cell death-1)是一种重要的免疫抑制分子,主要在激活的T细胞和B细胞中表达。肿瘤细胞中高表达PD-1的配体PD-L1,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合,阻断负向调控信号,使T细胞恢复活性,从而增强免疫应答。近期研究发现PD-1和PD-L1的抑制剂在多种肿瘤类型中疗效显著。本文对PD-1/PD-L1抑制剂的现况及其对不同肿瘤类型临床疗效的研究进展进行综述。

关键词：免疫治疗抗肿瘤PD-1抑制剂 PD-L1抑制剂

左卡尼汀联合表柔比星对GLC-82细胞增殖及凋亡影响机制的探讨

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中华肿瘤防治杂志 2013年第10期20卷 744-748页

作者：叶因涛王晨王冬李博乐高宁天津医科大学附属肿瘤医院药学部天津市肿瘤防治重点实验室天津300060

目的:研究左卡尼汀与表柔比星(EPI)联合应用对肺腺癌GLC-82细胞增殖及细胞凋亡的影响。方法:MTT比色法检测肺腺癌GLC-82细胞增殖的变化情况。流式细胞仪检测GLC-82细胞周期和凋亡情况。蛋白质印迹法检测Bcl-2、Bcl-xl和Bax蛋白的表达。... 详细信息

目的:研究左卡尼汀与表柔比星(EPI)联合应用对肺腺癌GLC-82细胞增殖及细胞凋亡的影响。方法:MTT比色法检测肺腺癌GLC-82细胞增殖的变化情况。流式细胞仪检测GLC-82细胞周期和凋亡情况。蛋白质印迹法检测Bcl-2、Bcl-xl和Bax蛋白的表达。结果:与空白对照组比,单给药左卡尼汀(20μg/mL)24h后,细胞的促进生长率为37.56%,F=46.287,P=0.001;48h后为33.33%,F=41.638,P=0.001。EPI联合不同浓度的左卡尼汀后,减弱了EPI对GLC-82细胞生长的抑制作用,联合给药24和48h后,对GLC-82细胞毒作用的减弱较明显,减少率分别为12.14%(F=20.527,P=0.002)和18.52%(F=27.269,P=0.001),差异有统计学意义。左卡尼汀上调Bcl-2和Bcl-xl的蛋白表达,Bax蛋白表达无明显变化;联合给药后Bcl-2和Bcl-xl的蛋白表达明显增加。结论:左卡尼汀与EPI联合应用对肺腺癌GLC-82细胞的增殖有一定影响,其作用机制可能使G0/G1期细胞比例增加,促进细胞的有些分裂,并通过上调Bcl-2和Bck-xl蛋白的表达减弱EPI的诱导凋亡作用。

关键词：肺腺癌 GLC-82细胞左卡尼汀表柔比星细胞周期细胞凋亡

虎杖苷对肺癌A549细胞增殖和侵袭的抑制作用及机制探讨

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天津医药 2019年第3期47卷 255-259页

作者：孙蓓叶因涛天津医科大学肿瘤医院国家肿瘤临床医学研究中心天津市"肿瘤防治"重点实验室乳腺癌防治教育部重点实验室 300060

目的探讨虎杖苷对肺癌A549细胞增殖和侵袭的抑制作用,并探讨其机制。方法以肺癌A549细胞为研究对象,以不同浓度虎杖苷(0、10、20、50、100、200 mg/L)处理24、48和72 h后,四氮唑盐(MTS)实验检测虎杖苷对肺癌A549细胞体外增殖的作用,以... 详细信息

目的探讨虎杖苷对肺癌A549细胞增殖和侵袭的抑制作用,并探讨其机制。方法以肺癌A549细胞为研究对象,以不同浓度虎杖苷(0、10、20、50、100、200 mg/L)处理24、48和72 h后,四氮唑盐(MTS)实验检测虎杖苷对肺癌A549细胞体外增殖的作用,以确定后续实验浓度;经不同浓度虎杖苷(0、10、20 mg/L)处理48 h后,Transwell实验检测虎杖苷对肺癌A549细胞体外侵袭的作用;Western blot和Real-time PCR检测基质金属蛋白酶2/9(MMP-2/9)、整合素β4(integrinβ4)、Toll样受体3(TLR3)和分化抗原44(CD44)的表达以及丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化(p-AKT)水平;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测培养基中转化生长因子β(TGF-β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量;报告基因技术检测核因子(NF)-κB启动子活性。结果在0、10、20、50、100、200 mg/L浓度范围内,虎杖苷处理肺癌A549细胞后,细胞体外增殖率显著下调(以10 mg/L和20 mg/L处理48 h作为后续实验的药物浓度和时间)。虎杖苷处理48 h后,肿瘤细胞体外侵袭能力显著下降,TGF-β和TNF-α含量显著下调,MMP-2/9、integrinβ4、TLR3、CD44、p-AKT蛋白及mRNA水平以及NF-κB启动子活性显著下调(均P<0.05)。结论通过调控肿瘤相关基因表达和ART/NF-κB信号通路活性,虎杖苷可显著抑制肺癌A549细胞增殖和侵袭。

关键词：肺肿瘤细胞增殖肿瘤侵润虎杖苷 A549细胞

丹参酮Ⅰ对Lewis肺癌荷瘤小鼠放射增敏作用及机制研究

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中国药学杂志 2015年第21期50卷 1869-1873页

作者：叶因涛钱钧强王冬王晨孙蓓天津医科大学肿瘤医院药学部国家肿瘤临床医学研究中心天津市“肿瘤防治”重点实验室天津300060

目的探讨丹参酮Ⅰ(tanshinoneⅠ,TanⅠ)联合照射对Lewis肺癌荷瘤小鼠的抑瘤作用、放射增敏作用及其机制。方法通过接种Lewis肺癌细胞建立C57BL/6小鼠Lewis肺癌移植瘤模型,随机分为空白对照组、单纯照射组、单丹参酮Ⅰ(40mg·kg-1)给药... 详细信息

目的探讨丹参酮Ⅰ(tanshinoneⅠ,TanⅠ)联合照射对Lewis肺癌荷瘤小鼠的抑瘤作用、放射增敏作用及其机制。方法通过接种Lewis肺癌细胞建立C57BL/6小鼠Lewis肺癌移植瘤模型,随机分为空白对照组、单纯照射组、单丹参酮Ⅰ(40mg·kg-1)给药组、单氟尿嘧啶对照组、氟尿嘧啶联合照射组、丹参酮Ⅰ(10、20、40 mg·kg-1)联合照射组。经照射后,计算肿瘤相对体积、肿瘤生长延缓时间和增敏系数(enhancement factor,EF);剥瘤称重,计算抑瘤率;TUNEL法检测组织的凋亡情况。免疫蛋白印记法(Western blot)检测Bcl-2和Bax蛋白的表达。结果不同剂量的丹参酮Ⅰ(低、中、高)联合照射均能抑制肿瘤生长,其抑瘤率分别为27.14%、38.46%、59.78%,显著高于单照射组(P<0.01),并具有较好的放射增敏作用,其增敏比分别为1.09、1.76、2.03。丹参酮Ⅰ高剂量联合照射组可见细胞皱缩,凋亡指数(apoptosis index,AI)为51.3%,显著高于单照射组(P<0.05)。丹参酮Ⅰ联合照射能下调Bcl-2蛋白表达,并上调Bax蛋白表达。结论丹参酮Ⅰ联合照射后对Lewis肺癌荷瘤小鼠具有一定的抑瘤作用和放射增敏作用,可能通过Bcl-2/Bax蛋白的调控,诱导细胞凋亡发挥增敏作用。

关键词：丹参酮Ⅰ Lewis肺癌放射增敏 Bcl-2蛋白 Bax蛋白

左卡尼汀联合多西他赛对GLC-82细胞增殖与凋亡影响研究

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中华肿瘤防治杂志 2017年第4期24卷 223-229页

作者：郎娟娟刘艳霞钱兴运陶若琳叶因涛王晨天津医科大学肿瘤医院药学部国家肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津300060 天津医科大学基础医学院药理学系天津300070

目的左卡尼汀(levocarnitine,L-CNT)在改善由化疗药物引起的心脏毒性和周围神经毒性方面有一定的作用。本实验旨在研究联合应用时,L-CNT对多西他赛(docetaxel,DTX)抑制非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)GLC-82细胞增殖作... 详细信息

目的左卡尼汀(levocarnitine,L-CNT)在改善由化疗药物引起的心脏毒性和周围神经毒性方面有一定的作用。本实验旨在研究联合应用时,L-CNT对多西他赛(docetaxel,DTX)抑制非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)GLC-82细胞增殖作用的影响,初步探讨其作用机制。方法 MTT法检测不同浓度L-CNT(0.625、1.25、2.5、5、10、20、40和80μg/mL)和DTX(0.01、0.1、1、5、10、20、40和80μg/mL)分别对GLC-82细胞增殖作用的影响,倒置显微镜观察其形态的变化。以终浓度为1.25、20、80μg/mL L-CNT分别和DTX(9.301μg/mL)联合,同时处理GLC-82细胞24h,MTT法检测其对细胞增殖作用的影响,流式细胞术检测细胞凋亡的变化,蛋白质印迹法检测Bcl-2、Bax和ANT1蛋白表达的情况。结果与阴性对照组相比,L-CNT(1.25、20和80μg/mL)对GLC-82细胞作用24h后,促进增殖率分别为(14.52±0.73)%、(27.03±1.21)%和(19.77±0.65)%,F=42.538,P=0.001;48h后分别为(11.37±0.13)%、(19.56±1.01)%和(14.89±0.51)%,F=52.119,P=0.001。与DTX(27.319μg/mL)单药组相比,L-CNT(1.25、20和80μg/mL)、DTX联合用药组的细胞增殖率由(49.49±2.52)%增加至(52.64±2.43)%、(59.44±3.20)%和(53.15±2.37)%,F=7.412,P=0.011。与DTX(9.301μg/mL)单药组相比,L-CNT(1.25、20和80μg/mL)、DTX联合用药组GLC-82细胞密度增大,细胞凋亡率由(24.67±1.95)%分别降低至(21.90±1.98)%、(14.38±2.35)%和(22.42±1.43)%,F=15.697,P=0.001。L-CNT、DTX联合作用后,抑凋亡蛋白Bcl-2表达增多,促凋亡蛋白Bax表达减少,同时ANT1蛋白表达降低。结论 L-CNT和DTX联合应用对GLC-82细胞增殖与凋亡有一定的影响,主要通过下调Bax和上调Bcl-2蛋白的表达以及影响线粒体膜通透性转换孔的开放和关闭,减弱DTX对细胞凋亡的诱导作用。

关键词： GLC-82细胞 L-CNT DTX 联合应用细胞凋亡

二氢青蒿素对肝癌H22荷瘤小鼠放射增敏作用及诱导凋亡的影响

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