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新型冠状病毒RBD中和纳米抗体的筛选及其结构解析

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新型冠状病毒RBD中和纳米抗体的筛选及其结构解析

作者：史震中上海海洋大学

学位级别：硕士

COVID-19是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的一种严重呼吸道疾病,目前正在全球快速传播并严重影响人类的健康。SARS-CoV-2是一种具有正向单链RNA的包膜病毒,在结构上它具有一个包含S蛋白、E蛋白、M蛋白和N蛋白的双层脂质包膜,其中S蛋... 详细信息

COVID-19是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的一种严重呼吸道疾病,目前正在全球快速传播并严重影响人类的健康。SARS-CoV-2是一种具有正向单链RNA的包膜病毒,在结构上它具有一个包含S蛋白、E蛋白、M蛋白和N蛋白的双层脂质包膜,其中S蛋白以三聚体的形式形成病毒表面的刺突糖蛋白。SARS-CoV-2主要是通过上呼吸道或面部粘膜表面进入细胞,其表面的S蛋白上S1亚基的受体结合结构域(RBD)与ACE2上的受体结合基序(RBM)结合,S蛋白的S2亚基则介导病毒与细胞膜的融合。SARS-CoV-2侵染细胞后,病毒遗传物质和蛋白质脱壳,病毒释放RNA进入宿主细胞并在宿主细胞内翻译包括RNA依赖性聚合酶在内的蛋白质,然后进行转录和装配,随后进行病毒脱落以完成复制周期。纳米抗体是一种只包含重链可变区(VHH)的单域抗体,它是通过分子克隆从天然存在于骆驼体内的只包含重链的重链抗体得到的。纳米抗体具有传统抗体所具备的功能,并且与传统抗体相比,纳米抗体分子量更小、稳定性更高、组织渗透性更强。除此之外,纳米抗体还具有溶解度高、容易制备等特点,也正因为因其独特的结构和功能,纳米抗体被广泛应用于肿瘤的诊断与治疗中。本文将SARS-CoV-2与纳米抗体联系在一起,旨在获得几种不同的SARS-CoV-2的RBD结构域的中和纳米抗体并从结构的角度阐述其作用机理。通过分子克隆构建了SARS-CoV-2表面S蛋白RBD结构域的表达质粒,在HEK-293-F细胞中表达后分离纯化得到了纯度较高的RBD。利用RBD对双峰骆驼进行了七次注射免疫,从其外周血中提取RNA并合成c DNA,最终构建了一个库容为1.33×10CFU/m L的包含抗RBD的纳米抗体在内的抗体文库。通过噬菌体展示技术,利用RBD对构建的抗体文库进行了两轮免疫筛选,展示抗RBD的纳米抗体基因的噬菌体富集度达到了116.7。随后用噬菌体侵染后TG1,挑取950个单菌落小量表达纳米抗体,通过ELISA鉴定以及序列比对,获得了32个CDR3区域不同的抗RBD的纳米抗体。利用HPLC对32个纳米抗体进行表位分析并通过Octet对纳米抗体进行亲和力测定,确定了1A7和1B11这两个亲和力较高且与RBD结合在不同表位的纳米抗体,其中1A7的KD值为0.74±0.003 nM,1B11的KD值为6.76±0.027n M。将1A7和1B11与RBD形成复合物后通过X衍射解析了两种复合物的结构,确定了1A7和1B11与RBD不同的结合表位,并且认为这两种纳米抗体可以在空间位置上阻碍RBD与ACE2的结合。最后通过SARS-CoV-2假病毒实验对1A7和1B11进行了活性验证,确定这两个纳米抗体均可以抑制RBD与ACE2的结合。本文通过筛选得到了SARS-CoV-2的RBD结构域的中和纳米抗体,从结构生物学的角度分析了1A7和1B11与RBD的互作表位,解释了两种不同的纳米抗体以何种方式阻断RBD与ACE2的结合,并从功能上验证了纳米抗体的中和活性,为后续针对SARS-CoV-2的诊断治疗以及药物开发奠定了重要的基础。

关键词： SARS-CoV-2 RBD 纳米抗体结构生物学

商业保险公司参与F市城乡居民大病保险建设的问题及对策

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商业保险公司参与F市城乡居民大病保险建设的问题及对策

作者：史震亚西南交通大学

学位级别：硕士

在我国的医疗制度中,逐步建立的商业保险公司参与大病保险制度建设的模式在部分地区获得了成功。但是,不可否认,受制度不够健全完善的影响和制约,我国现行的大病保险制度仍不能充分发挥其保障功能,不可避免的存在“因病致贫”、“因病... 详细信息

在我国的医疗制度中,逐步建立的商业保险公司参与大病保险制度建设的模式在部分地区获得了成功。但是,不可否认,受制度不够健全完善的影响和制约,我国现行的大病保险制度仍不能充分发挥其保障功能,不可避免的存在“因病致贫”、“因病返贫”等问题。在国家医疗保障不充分的同时,商业保险机构的发展也相对缓慢,经营不利的问题也比较突出。为了有效解决上述问题,必须充分发挥商业保险的功能作用,健全完善大病保险体系,提高医疗保障水平,减轻居民的医疗负担,提高商业保险机构的持续发展能力将成为当前社会各界普遍关注的焦点问题。本文以F市为研究对象,在社会保障理论、服务外包理论和新公共管理理论的基础上,运用文献调研法、个案调查分析法、理论联系实际等研究方法,对商业保险公司参与大病保险建设的问题、措施进行了讨论。在阐述本文研究背景的基础上,论述了研究的目的和意义,并且对国内外研究进行了综述,提出了本文研究的主要内容,阐述了本文的重要研究方法和研究思路。然后在对F市商业保险公司参与大病保险建设概况介绍的基础上,分析了当前其取得成效和当前我国商业保险公司参与大病保险建设存在的问题。接着论文针对政府、商业保险公司、医疗机构及参保个人存在的问题,提出了相应的建议措施。通过本文的研究可以得出的主要结论如下:一是商业保险公司承办大病保险有利于降低运行成本,提高运行效率,增强专业水平,提升服务质量。二是F市商业保险公司参与大病保险建设的成效表现为有效改善了基本医疗保障偏低的缺陷、有效保证参与主体的多方共赢。三是商业保险公司参与大病保险建设的问题主要表现为政府层面、商业保险公司、医疗结构层面和参保个人层面。四是为了更好的促进商业保险公司参与大病保险建设,本文从政府层面、商业保险公司层面、医疗机构层面以及参保个人层面提出了相应的应对措施。通过本文研究旨在推动F市商业保险公司参与大病保险建设,同时也对全国其他地市在大病保险建设提供了一些优化对策或避免出现同类问题产生。

关键词：大病保险商业保险发展对策

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3820kW双轴重内燃机车转向架设计

内燃机车 2001年第11期 29-31,34页

作者：高震天大连机车车辆厂设计处辽宁大连116021

38 2 0kW机车是客货两用电传动内燃机车。机车轴式为C0 —C0 ,客运机车轴重 2 3t,货运机车轴重允许为 2 3t或 2 5t。本文简要介绍了该车货运转向架的总体布置。

关键词：内燃机车货运转向架阻尼系数 3820kW机车电传动设计结构特点技术参数

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夜读拾零

中国京剧 2014年第7期 58-59页

作者：史震己

笔者有个习惯，每晚就寝前总要翻阅手边书刊半小时左右方能入睡，偶有心得或疑问，顺手做些简单旁批，以利记忆。夜读近几期《中国京剧》，发现了几个问题，愿提出来与大家共同探讨。

关键词：读者编辑工作期刊《中国京剧》

分散液液微萃取技术在环境金属离子分析中的影响因素及应用

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中国环境监测 2013年第6期29卷 144-150页

作者：史震宇国家环境保护地表水环境有机污染监测分析重点实验室江苏省环境监测中心南京210036

分散液液微萃取技术作为新型的样品前处理技术,由于其具有操作简便、费用低、富集倍数高等优点,已得到广泛认可和应用。文章综述了近5年来分散液液微萃取技术在环境金属离子分析中的进展,特别叙述了分析过程中的影响因素以及在环境分析... 详细信息

分散液液微萃取技术作为新型的样品前处理技术,由于其具有操作简便、费用低、富集倍数高等优点,已得到广泛认可和应用。文章综述了近5年来分散液液微萃取技术在环境金属离子分析中的进展,特别叙述了分析过程中的影响因素以及在环境分析中的应用,对此方法的原理作了简要介绍。

关键词：分散液液微萃取金属离子综述

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故障共享单车的回收修理策略研究

计算机集成制造系统 2022年第12期28卷 3967-3980页

作者：毛敏鲍震天唐优华秦浩艾明慧西南交通大学交通运输与物流学院四川成都611756 综合交通大数据应用技术国家工程实验室四川成都611756 美团点评集团北京100080

故障共享单车的回收与维护修理会直接影响用户的出行体验,也有相应的运营成本。首先分析了共享单车企业的运营片区回收系统,以总运营成本最小为目标,提出满载装运下故障单车直运、转运和混合3种回收运输策略的选择条件,然后分析了最优... 详细信息

故障共享单车的回收与维护修理会直接影响用户的出行体验,也有相应的运营成本。首先分析了共享单车企业的运营片区回收系统,以总运营成本最小为目标,提出满载装运下故障单车直运、转运和混合3种回收运输策略的选择条件,然后分析了最优装运量下的回收策略选择。研究结果表明,各运营片区中:①无论满载还是最优装运量,至少有一种纯策略会优于混合策略,且维修能力一定时,随着维修延误率的增大,直运会变为转运;②相比满载,最优装运量方式下的直运策略区间更大;③相同纯策略下,维修延误率越大,最优装运量比满载的成本优势越大。最后,在最优装运量装运方式下,每个片区分别选择直运或转运策略,就能得到全网络的回收策略集合,并分析了维修能力一定情况下,随着维修延误率的上升,全网络最优回收策略集合的变化。

关键词：回收策略共享单车运营成本最优装运量

基于节点简化理论的带悬臂梁段节点框架力学性能分析

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基于节点简化理论的带悬臂梁段节点框架力学性能分析

作者：史震海青岛理工大学

学位级别：硕士

目前,我国钢结构住宅产业正迅速发展,国内外学者对钢结构梁柱节点的研究越来越深入。传统钢结构梁柱节点焊缝较多、现场焊接施工困难,在地震作用下易发生脆性破坏。针对这些问题,国内外学者提出了装配式塑性铰外移型节点,该类型节点具... 详细信息

目前,我国钢结构住宅产业正迅速发展,国内外学者对钢结构梁柱节点的研究越来越深入。传统钢结构梁柱节点焊缝较多、现场焊接施工困难,在地震作用下易发生脆性破坏。针对这些问题,国内外学者提出了装配式塑性铰外移型节点,该类型节点具有工业化程度高,施工方便,抗震性能优越等优点。装配式带悬臂梁段嵌入式节点就是一种该类型节点。在对高层框架进行有限元数值计算时,若采用实体单元进行建模,模型的单元数量十分庞大,相互作用复杂,分析过程耗时耗力。为提高带悬臂梁段嵌入式节点多层多跨钢框架有限元数值计算效率,本文采用节点简化理论模型,对四种带悬臂梁段嵌入式节点及相应一层一跨钢框架利用有限元软件ABAQUS进行静力与拟静力分析,将节点简化模型和节点实体模型的计算结果进行对比,将一层一跨钢框架简化模型和钢框架实体模型的计算结果进行对比,分析节点简化理论模型对带悬臂梁段节点及框架进行计算的可行性和可靠性。分析结果表明:当采用节点简化模型对带悬臂梁段节点进行静力和拟静力分析时,若塑性铰外移,节点简化模型与节点实体模型的拟合效果较好,若塑性铰不外移,节点简化模型与节点实体模型拟合效果稍差。当采用框架简化模型对带悬臂梁段框架进行静力和拟静力分析时,无论塑性铰是否外移,框架简化模型与框架实体模型的拟合效果均较好,计算结果具有一定的精度。为研究悬臂梁段节点不同拼接形式对多层多跨钢框架抗震性能的影响,本文设计了四种带悬臂梁段嵌入式节点的3层1跨、6层2跨及9层3跨钢框架,通过对四种节点钢框架进行静力和拟静力有限元数值计算,分析节点不同拼接形式对钢框架抗震性能的影响。研究结果表明:带悬臂梁段嵌入式加强型框架的抗震性能最好,带悬臂梁段嵌入式框架及带悬臂梁段嵌入式栓-焊混合框架的抗震性能略差,传统带悬臂梁段梁柱连接框架的抗震性能最差。基于带悬臂梁段嵌入式加强型节点,通过改变悬臂梁段外伸翼缘宽度及厚度,设计了2个不同构造参数的3层、6层及9层简化钢框架,对2个变参数系列的钢框架简化模型进行静力分析和拟静力分析,研究悬臂梁段外伸翼缘宽度及厚度对带悬臂梁段嵌入式加强型钢框架力学性能的影响。研究结果表明:悬臂梁段外伸翼缘宽度和厚度的改变对带悬臂梁段嵌入式加强型多层钢框架1层结构的承载力无明显影响;框架顶层结构的承载力略有提高;标准层结构承载力的提高最为显著。当改变外伸翼缘宽度时使宽厚比增加到8.96或者改变外伸翼缘厚度使宽厚比增加到5.31时,带悬臂梁段嵌入式加强型多层钢框架的抗震性能提高效果最为明显。在对带悬臂梁段嵌入式加强型钢框架进行参数设计时,可通过控制悬臂梁段外伸翼缘的宽厚比或悬臂梁段外伸翼缘的面积来控制外伸翼缘的厚度与宽度,建议外伸翼缘宽厚比介于8.25.68,或外伸翼缘面积与中间梁段翼缘面积比值介于1.14.29。

关键词：钢框架带悬臂梁段节点节点简化理论模型抗震性能有限元分析

城市主城区停车问题及规划研究——以中山市为例

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城市主城区停车问题及规划研究——以中山市为例

作者：史震宇大连交通大学

学位级别：硕士

近几年伴随着我国城市社会经济的迅猛发展,汽车工业也得到了迅速发展,小型汽车开始走进城市千家万户中,城市小汽车的数量在快速增长,这也导致城市的交通压力越来越大。停车作为城市交通系统中的一个主要部分,其城市“停车难”问题己经... 详细信息

近几年伴随着我国城市社会经济的迅猛发展,汽车工业也得到了迅速发展,小型汽车开始走进城市千家万户中,城市小汽车的数量在快速增长,这也导致城市的交通压力越来越大。停车作为城市交通系统中的一个主要部分,其城市“停车难”问题己经凸显出来,而对于整个城市的主城区来说,停车问题更是尤为严重。如果不对城市主城区现有的停车问题进行深入探索与研究,那么城市交通将会进一步恶化,甚至可能造成城市交通系统处于瘫痪状态。本文将从城市主城区交通特性分析入手,在调查分析中山市主城区的停车现状的基础上,总结出目前城市主城区现存的停车问题以及其产生原因,并由此进行了一系列与停车相关的专题研究,就停车需求、停车选址、停车配建指标、停车发展战略四个关键问题进行了分析研究,并提出相应的解决办法,从而合理引导城市停车发展,保障城市动静态交通的稳定。在停车需求方面,以中山市主城区为例,提出了基于现状调查的停车需求预测模型,预测中山市主城区未来的停车需求,以便更加直观的判断出停车困难的小区,为以后的停车规划提供方便;在社会公共停车场选址方面,提出以多目标遗传算法为基础的公共停车场选址模型,且以中山市主城区为研究对象,选定典型小区,得出其未来社会公共停车场的建设范围;在现有的停车配建指标的基础上,根据地理特性、人口密度特性、交通特性对中山市主城区停车配建指标进行修订;在停车发展战略方面,通过学习总结国内外停车发展较好的城市,提出区域差别化、多样化、产业化等战略方案并针对城市的主城区发展情况相对应给出中山市主城区未来的停车发展战略。本文对国内外城市停车问题及停车规划进行了总结借鉴,并以中山市主城区为例进行分析研究,为今后我国城市主城区停车问题及停车规划研究提供了有效的参考依据。

关键词：停车规划停车发展战略停车问题分析停车需求预测公共停车场选址

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工薪所得税筹划与薪酬激励效应研究

工薪所得税筹划与薪酬激励效应研究

作者：史震阳中南财经政法大学

学位级别：硕士

企业个人所得税纳税筹划可能影响工薪所得税数额与职工积极性进而影响薪酬的激励效应。本文基于前人薪酬激励效应的研究和中国特有的工薪所得税制度环境,在代理框架下探讨企业是否应该以及为何为职工进行工薪所得税的纳税筹划;薪酬个税... 详细信息

企业个人所得税纳税筹划可能影响工薪所得税数额与职工积极性进而影响薪酬的激励效应。本文基于前人薪酬激励效应的研究和中国特有的工薪所得税制度环境,在代理框架下探讨企业是否应该以及为何为职工进行工薪所得税的纳税筹划;薪酬个税的筹划对企业来讲是否可以提升薪酬激励效应,这种提升效应是否会受到诸如外部征税环境、个人所得税改革、公司内部治理和高管薪酬结构等因素的影响。本文利用中国分类征收和累进税制的个人所得税特征,使用在中国两个交易所主板上市的公司为研究样本,以企业为职工薪酬进行个人所得税的筹划对企业的职工薪酬业绩激励水平提高这一问题进行理论分析和数据检验。本文基于实务和文献中所归纳个税筹划的方法,利用上市公司年报中的薪酬与个税的数据构建了企业进行个税筹划的指标,包括年末是否有大额薪酬支付、非应税收入比例、年度内薪酬波动比例和企业税收政策激进程度等。本文利用这一指标识别企业帮助员工筹划和筹划个人所得税的程度,研究工薪所得的纳税筹划对薪酬激励效应的影响。本文研究发现:(1)上市公司帮助员工进行工薪个人所得税的筹划可以显著提高企业的职工薪酬的激励效应,进而提高企业财务业绩;(2)在外部的税收征管环境较强的情况下,企业所进行的个税筹划会更加显著提高企业个税筹划的职工薪酬激励效应;(3)2011年个人所得税进行了改革,实质上减轻了企业职工的个税压力从而抑制了个税筹划对薪酬激励效应的提高;(4)企业CEO和CFO的薪酬结构会影响工薪个人所得税筹划提高薪酬激励效应的水平,高权益薪酬会抑制个税筹划的激励效应;(5)在企业管理团队中,CEO比CFO对个税筹划对薪酬激励效应的提升更具影响力。最后,本文通过一系列稳健性检验和敏感性测试,证明以上结论的稳健。本文使用中国特有的个人所得税制度和薪酬披露制度,在公司层面进行有关工薪收入的个人所得税筹划研究,丰富了企业职工薪酬激励效应和税收筹划的文献。此外,本文提供直接证据表明个人所得税的筹划对薪酬激励效应有提升作用,对企业的税收政策制定有实际意义和政策含义。

关键词：个人所得税税收筹划薪酬激励效应权益薪酬