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新冠病毒木瓜样蛋白酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂的构效关系研究

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新冠病毒木瓜样蛋白酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂的构效关系研究

作者：乔还澳北京化工大学

学位级别：硕士

新冠病毒对儿童、老人及患有基础疾病的人群的生命健康造成了极大的威胁。SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶（PLpro）和RNA聚合酶（RdRp）在病毒复制、增殖过程中具有重要的生物学功能,是开发广谱抗冠状病毒药物的热门靶标。本论文则从基于配体... 详细信息

新冠病毒对儿童、老人及患有基础疾病的人群的生命健康造成了极大的威胁。SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶（PLpro）和RNA聚合酶（RdRp）在病毒复制、增殖过程中具有重要的生物学功能,是开发广谱抗冠状病毒药物的热门靶标。本论文则从基于配体角度出发,利用化学信息学工具与多种机器学习算法,构建了PLpro与RdRp抑制剂的定性分类模型,并深入分析了它们的构效关系,为PLpro与RdRp抑制剂设计与优化提供参考。（1）运用多种机器学习算法进行PLpro抑制剂分类研究。通过对从Sci Finder文献数据库和Ch EMBL在线数据库中下载的49篇文献进行查阅与总结,获得610个化合物及其对应的半抑制浓度(IC50)用于构建模型。以10μM为阈值进行高低活性划分,采用三次随机划分方式将数据集划分为训练集和测试集。采用MACCS指纹描述符、CORINA描述符、MOE描述符与RDKit描述符,基于支持向量机（SVM）、深度神经网络（DNN）、随机森林（RF）三种算法构建54个PLpro抑制剂分类模型。最优模型为基于CORINA描述符和RF算法构建的Model1K,在测试集上准确率（Q）为0.82,马修斯相关系数（MCC）为0.64,具有良好的预测性能。此外,利用将四舍五入法（CLASS-LAG）与标准偏差（STD）结合的新型可靠性度量方式(d STD-PRO)计算模型的应用域,Model 2A测试集覆盖度最高,有91%化合物在应用域内且被准确预测。（2）SARS-CoV-2 PLpro抑制剂构效关系研究。对Model 1K建模过程中使用的描述符进行分析,发现辛醇/水分配系数、平均分子极化率、分子中化合键的总数等10种对PLpro抑制剂的活性影响较大的物理化学性质。基于子节点划分路径对决策树模型进行分析,得到5-[（氮杂环丁烷-3-基）氨基]-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺、3-氨基-N-乙基苯甲酰胺、2-（3-乙基苯基）噻吩等14个高活性骨架以及苯嗪酸等7个低活性骨架。采用K-均值（K-Means）聚类算法将610个小分子抑制剂聚为12类,其中高活性子集1和4中的骨架特征包含在上述14个高活性骨架之中。（3）基于多种机器学习算法构建SARS-CoV-2 RdRp抑制剂分类模型。从Sci Finder文献数据库中共下载得到19篇文献,构建含有111个化合物及其对应的IC50的RdRp抑制剂数据库,以5μM为阈值进行化合物高低活性的划分,利用三次随机划分和SOM划分对数据集划分,使用CORINA、RDKit、MACCS三种分子描述符,基于SVM、RF、极致梯度提升（XGBoost）、自组织神经网络（SOM）算法建立39个RdRp抑制剂高低活性分类模型,从中选取6个最优模型,分别是Model 2B（SVM）、Model 2C（SVM）、Model 3E（RF）、Model3H（XGBoost）、Model 6A（SVM）、Model 6B（RF）,它们在测试集上准确率Q均大于0.83,MCC均大于0.66,均具有良好的预测性能。采用欧几里得距离法对最优模型应用域进行分析,Model 2B测试集覆盖度最高,95.65%化合物在应用域内且被准确预测。（4）RdRp抑制剂的构效关系分析。对最优模型Model 2C与Model 3H所用到的描述符进行分析,总结出原子价连通性指数、范德华表面积和油水分配系数log P（o/w）等6个RDKit描述符和MACCS＿151、MACCS＿142、MACCS＿155等10个MACCS指纹描述符对抑制剂高低活性影响较大。对RdRp抑制剂决策树模型和K-Means聚类结果分析,得到核苷酸类似物、7-氯-N-（2-丙基）-4-氨基喹啉等6个高活性骨架和1,3-苯并噻唑等4个低活性骨架,且上市及临床药物结构中也包含有上述的一些高活性骨架。本研究进行了SARS-CoV-2 PLpro与RdRp抑制剂的构效关系研究,利用多种机器学习算法构建了抑制剂生物活性的分类模型;通过分析重要描述符、聚类结果归纳总结出一系列高低活性抑制剂的骨架特征,对SARS-CoV-2 PLpro与RdRp抑制剂的进一步开发具有重要意义。

关键词：新冠病毒木瓜样蛋白酶(PLpro) 新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp) 构效关系(SAR) 机器学习(ML) 应用域(AD)

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高地应力区铁路安全风险管控及对策

铁道工程学报 2024年第4期41卷 102-107页

作者：印建文段荣成成兰铁路有限责任公司成都610037 中铁第一勘察设计院集团有限公司西安710043

研究目的:为准确判识西宁至成都铁路高地应力区铁路建设风险因素、降低建设风险,采用工程类比法分析高地应力区铁路建设风险因素及可能引起的后果,并进行方案比选。研究结论:(1)铁路工程方案研究阶段除考虑地质、环保、工程对策及投资... 详细信息

研究目的:为准确判识西宁至成都铁路高地应力区铁路建设风险因素、降低建设风险,采用工程类比法分析高地应力区铁路建设风险因素及可能引起的后果,并进行方案比选。研究结论:(1)铁路工程方案研究阶段除考虑地质、环保、工程对策及投资等因素外,应将风险管控纳入方案比选,尽可能规避潜在的风险因素,高地应力区选线应优先选用明线工程(路基与桥梁等),当以隧道工程通过时,宜选择围岩较好的侵入岩以浅埋、短隧的方式通过,并设置合理的风险应对对策;(2)施工阶段应加强风险研判、动态调整对策;(3)高地应力软岩隧道施工中应建立以变形速率和位移为双控指标的管理体系;(4)高地应力隧道应优先推广机械化配套施工,洞内人员远离掌子面,降低人员伤亡风险;(5)本研究成果可为类似高地应力区铁路隧道选线提供参考。

关键词：西宁至成都铁路高地应力风险因素风险管控风险对策

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日本岸田政府中东外交的特点

现代国际关系 2024年第7期 46-61,134,135页

作者：束必铨上海社会科学院国际问题研究所

由于能源供应安全日益重要、大国战略竞争回归,日本岸田文雄政府提出“新时代现实主义”外交,加快国家安全战略的调整,并且开始调整中东外交。岸田政府的中东外交体现出重视能源转型与高科技合作、追求中东市场的高收益、强调维护“基... 详细信息

由于能源供应安全日益重要、大国战略竞争回归,日本岸田文雄政府提出“新时代现实主义”外交,加快国家安全战略的调整,并且开始调整中东外交。岸田政府的中东外交体现出重视能源转型与高科技合作、追求中东市场的高收益、强调维护“基于规则的国际秩序”三大特点。这主要源于国际能源格局变化、中东地区市场前景广阔和抢占国际秩序有利地位的驱动,突出日本“本国利益优先”的特质。岸田政府的中东外交充斥着权力政治、零和博弈与大国对抗的思维逻辑,服务于日本牵制中俄影响力增强、协助美国维系中东秩序主导性地位及追求政治大国地位等地缘战略目标。岸田政府中东外交的成效有限,且主要集中在能源领域,今后仍然会面临诸多挑战。

关键词：日本中东外交能源安全国际秩序

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液体活检在胰腺癌早期诊断中应用的研究进展

中华医学杂志 2024年第8期104卷 625-629页

作者：王灼印郭旭朱斌首都医科大学附属北京世纪坛医院普通外科，北京100038

胰腺癌恶性程度极高,且缺乏典型的早期症状和高效的诊断方法,绝大多数患者在确诊时已丧失手术机会,预后极差。早期诊断对于改善胰腺癌预后至关重要,液体活检旨在通过检测各种体液中的肿瘤相关标志物,如循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和外泌... 详细信息

胰腺癌恶性程度极高,且缺乏典型的早期症状和高效的诊断方法,绝大多数患者在确诊时已丧失手术机会,预后极差。早期诊断对于改善胰腺癌预后至关重要,液体活检旨在通过检测各种体液中的肿瘤相关标志物,如循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和外泌体等,达到胰腺癌早期诊断的目的。液体活检具有非侵入性、取样方便以及全面反映肿瘤异质性等优势,已展现出巨大的临床应用价值。因此,本文重点讨论液体活检在胰腺癌早期诊断中应用的研究现状、局限性及发展前景。

关键词：胰腺肿瘤液体活检循环肿瘤细胞循环肿瘤DNA 外泌体早期诊断

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以教育家精神为引领加快建强支撑教育强国的高素质高校教师队伍

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中国高等教育 2024年第17期 46-51页

作者：黄宝印对外经济贸易大学党委

习近平总书记提出中国特有的教育家精神,为新时代教师队伍建设提供了根本遵循。《中共中央国务院关于弘扬教育家精神加强新时代高素质专业化教师队伍建设的意见》对新时代教师队伍建设提出一系列新思路、新举措、新要求。全方位营造教... 详细信息

习近平总书记提出中国特有的教育家精神,为新时代教师队伍建设提供了根本遵循。《中共中央国务院关于弘扬教育家精神加强新时代高素质专业化教师队伍建设的意见》对新时代教师队伍建设提出一系列新思路、新举措、新要求。全方位营造教育家成长的良好环境,切实以教育家精神引领教师队伍高质量发展,才能为教育强国建设更好发挥高等教育龙头作用,也是办好人民满意教育的必由之路。整体推动高校立德树人工作迈上更高台阶,需要以教育家精神引领教师思想政治素质建设、涵育高尚师德师风。推进高水平科技自立自强,提升国家创新体系整体效能,尤为需要加大高校教师队伍人才建设力度。教育家精神的核心要义立足教育又超越教育,建设中国特色、世界一流的中国大学,高校必须要立足自身丰富的历史传统和教育实践,让教育家精神见人见物见事,可亲可感可学。

关键词：教育家精神高校教师队伍建设价值意蕴实践路径

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从存在历史看中国传统与科学的关系

贵州社会科学 2024年第6期 4-14页

作者：李章印山东大学

海德格尔在其存在历史之思中提出第一种起动和另一种起动概念，与之对应的可以是第一种存在历史和另一种存在历史，以及第一种科学和另一种科学。第一种科学是在第一种存在历史完成之际从西方形而上学中产生出来的近现代科学，另一种科... 详细信息

海德格尔在其存在历史之思中提出第一种起动和另一种起动概念，与之对应的可以是第一种存在历史和另一种存在历史，以及第一种科学和另一种科学。第一种科学是在第一种存在历史完成之际从西方形而上学中产生出来的近现代科学，另一种科学是在另一种存在历史中繁荣发展的、有别于近现代科学但又可以包含近现代科学的一种科学。中国传统所体现的存在历史不同于第一种存在历史，因而不可能产生近现代科学。但中国传统的起动与另一种起动颇为相似，它所开启的存在历史与另一种存在历史也颇为相似，另一种科学因而可以在中国传统中繁荣发展起来，中国古代科学就是另一种科学的一种朴素形态。从第一种存在历史向另一种存在历史的转变已经开启，中国能够为另一种科学提供更为合适的土壤。

关键词：存在历史起动中国传统第一种科学另一种科学李约瑟难题