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FoxO1介导黄藤酒治疗类风湿关节炎的实验研究

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FoxO1介导黄藤酒治疗类风湿关节炎的实验研究

作者：卢文艺长江大学

学位级别：硕士

背景与目的类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种自身免疫性疾病,目前认为该病的发病与遗传、环境等多种因素相关,以对称性、多关节炎为主要临床表现,可引起关节畸形而致残,而滑膜炎症与血管翳的形成是其基本病理改变。目前,... 详细信息

背景与目的类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种自身免疫性疾病,目前认为该病的发病与遗传、环境等多种因素相关,以对称性、多关节炎为主要临床表现,可引起关节畸形而致残,而滑膜炎症与血管翳的形成是其基本病理改变。目前,类风湿性关节炎作为世界性疑难病症之一,严重威胁着人类健康,是社会经济及医疗卫生系统健康发展的一大阻力。因此,探索RA的发生机制及治疗的有效策略是我国当代生物学家、医药学家的重要任务之一。然而,该病发生的具体机制尚未明确,临床上尚无理想的特效药。西药治疗多以控制病情症状为主,且药物多以单基因为靶点作为治疗观念,因此,面对RA复杂的致病机理,临床发现疾病的控制并不令人满意。中医中药在类风湿关节炎的治疗上历史久远,在辩证论治的基础上不断地丰富了用药经验,具有多靶点干预的特色优势。尤其是我国在国际上率先将黄藤(又名雷公藤)应用于临床,疗效确切,被认为是治疗RA最为肯定的单味中药。中医认为酒为百药之长,有通络祛风、增强药效的功用。基于此,洪湖市中医医院在多年临床应用雷公藤的基础上研制了中成药黄藤酒,作为雷公藤全根制剂临床治疗RA效果较佳。由于RA的致病机理尚未明确,也无明确黄藤酒的作用机制,限制了黄藤酒作为临床用药的进一步推广。因此,进一步探讨黄藤酒的药理分子作用机制,阐明其作用的基因靶点,有助于我们更好的了解其药性特征,同时为找到新的治疗RA的生物靶点及新药开发提供实验依据及理论基础。方法采用牛Ⅱ型胶原免疫诱导法建立胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型,观察黄藤酒对Ⅱ型胶原诱导性关节炎大鼠的抗炎作用。第14d评估造模情况,以不同剂量的成药黄藤酒溶液干预造模成功的CIA大鼠,观测各组CIA大鼠一般情况、体重增长情况、足趾肿胀度、关节炎指数及滑膜组织病理学的表现,并结合酶联免疫吸附法(ELISA)测定CIA大鼠血清中炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的含量,免疫组化法测定CIA大鼠膝关节滑膜组织核转录因子κB(NF-kB)、叉头状转录因子1(FoxO1)与其磷酸化的表达水平。结果通过实验研究发现,正常组大鼠活动、饮食正常,毛色光亮,无退毛现象。CIA大鼠模型组有明显的脱毛现象,精神状态差,饮食量减少,体重减轻,关节出现红肿,行动减慢,甚至逐渐出现四肢关节僵直,并以爬行状活动为主。黄藤酒各剂量组与模型组比较,黄藤酒各剂量组给药7d后一般情况均优于模型组;对CIA大鼠足趾肿胀度、关节炎指数评分等方面均有明显缓解作用(P<0.05,P<0.01);黄藤酒可以明显减少膝关节滑膜组织中炎性细胞浸润的程度;也可以明显下调血清中IL-1β、TNF-α和IL-6的表达水平,并抑制NF-κB基因的形成,提高FoxO1的表达,并抑制其磷酸化的形成(P<0.05,P<0.01)。结论黄藤酒可以有效改善胶原诱导性关节炎大鼠滑膜炎性浸润及关节炎症状,其机制可能是通过抑制NF-κB及促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-6的形成,改善FoxO1及其磷酸化表达状态有关。其治疗RA的机制可能与干预PI3K-PKB-NF-κB信号通路,下调促炎细胞因子的表达有关

关键词：黄藤酒类风湿关节炎胶原诱导性关节炎雷公藤 NF-κB FoxO1

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氧化应激对骨髓间充质干细胞的影响

中国医学科学院学报 2012年第1期34卷 90-94页

作者：卢文艺赵明峰天津医科大学一中心临床学院天津市第一中心医院血液科天津300192

骨髓间充质干细胞(MSCs)是一种成体干细胞,它具有多向分化的能力及免疫调节特性,对维持正常的造血功能及应用于干细胞治疗方面意义重大。氧化应激是指因活性氧增多而引起的机体氧化还原水平失调的状态。氧化应激是影响骨髓MSCs生存的重... 详细信息

骨髓间充质干细胞(MSCs)是一种成体干细胞,它具有多向分化的能力及免疫调节特性,对维持正常的造血功能及应用于干细胞治疗方面意义重大。氧化应激是指因活性氧增多而引起的机体氧化还原水平失调的状态。氧化应激是影响骨髓MSCs生存的重要因素之一,它可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、p53等途径诱导MSCs的衰老及凋亡,通过脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子-1(APE/REF-1)、细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)途径抑制MSCs的增殖及分化;抗氧化应激预处理可增强MSCs的功能。研究氧化应激对MSCs的影响、相关信号转导通路以及如何增强骨髓MSCs的抗氧化应激能力,对更好地治疗造血系统疾病及利用MSCs的再生修复功能进行细胞治疗具有重要意义。

关键词：氧化应激间充质干细胞骨髓信号传导

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幼儿园户外联合游戏的实践与探索

读与写(教育教学刊) 2017年第7期 232-232页

作者：卢文艺江苏省张家港市飞翔幼儿园

游戏是孩子生命中迸发的激情。幼儿园户外游戏是在开阔、自然的户外环境中,幼儿充分接触日光、空气、水、土、风等,真正自由、开放的游戏活动。而户外联合游戏,更是打破了传统的班级常规,它将幼儿之间、老师之间、材料与环境之间相互联... 详细信息

游戏是孩子生命中迸发的激情。幼儿园户外游戏是在开阔、自然的户外环境中,幼儿充分接触日光、空气、水、土、风等,真正自由、开放的游戏活动。而户外联合游戏,更是打破了传统的班级常规,它将幼儿之间、老师之间、材料与环境之间相互联合,在资源共享下所开展,它能让幼儿的环境适应能力、社会交往能力、口语表达能力、认知能力等得到锻炼,并能让幼儿体验到分享、合作的重要性。为了让孩子回归自然,快乐发展,我园

关键词：联合游戏幼儿园幼儿生活

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跟孩子交流，给话里加点“调料”

人生十六七（家教指南） 2007年第6期 30-31页

作者：卢文艺

作为老师，常有父母向我们诉苦，说孩子在家里，就是不听大人的话，早上穿衣服，得“软硬兼施”才能把孩子从床上拉起来，还得如公主或王子般伺候着，因为随时会有“雷雨”的降临。吃一顿饭，对大人来说简直是受罪，端着饭碗到处追着跑... 详细信息

作为老师，常有父母向我们诉苦，说孩子在家里，就是不听大人的话，早上穿衣服，得“软硬兼施”才能把孩子从床上拉起来，还得如公主或王子般伺候着，因为随时会有“雷雨”的降临。吃一顿饭，对大人来说简直是受罪，端着饭碗到处追着跑，还得左哄右骗：“宝宝，来一口。”“乖，再来一口。”在大人不厌其烦的“哀求”下，孩子才勉强吃上几小口。

关键词：孩子交流调料老师父母衣服才能王子

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幼儿园民间游戏的挖掘和运用

课程教育研究 2013年第35期 211-212页

作者：卢文艺张家港市飞翔幼儿园

近年来,随着幼儿园迈向现代化幼儿园行列的步伐加快,教学设备、媒体也得到了飞速的更新与换代。在感叹当今孩子童年生活无比先进的同时,我们不免可以看到,在孩子走近高科技产品的同时,正日渐疏远着那些草根化的、蕴含丰富教育资源、娱... 详细信息

近年来,随着幼儿园迈向现代化幼儿园行列的步伐加快,教学设备、媒体也得到了飞速的更新与换代。在感叹当今孩子童年生活无比先进的同时,我们不免可以看到,在孩子走近高科技产品的同时,正日渐疏远着那些草根化的、蕴含丰富教育资源、娱乐成分的民间游戏。面对这种现状,我园重审民间游戏在幼儿园教育教学中的价值,挖掘并扩大其中合理优秀的资源,并将它适时、有效地运用到幼儿园的教育教学中。以下是我园在开展课题研究时一些具体的举措。

关键词：民间游戏幼儿园游戏材料

人源IL-21增强细胞因子诱导杀伤细胞抗白血病作用及其机制研究

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中华血液学杂志 2012年第10期33卷 823-828页

作者：赵楠赵明峰 Sajin Rajbhandary 卢文艺朱海波肖霞邓琦李玉明天津医科大学一中心临床学院 300192 天津医科大学血液科 300192

目的研究IL-21对外周血来源的细胞因子诱导杀伤细胞（CIK细胞）抗白血病作用及其机制。方法采集分离正常人外周血单个核细胞，加用细胞因子诱导培养，用MTT法检测CIK细胞的增殖能力及其对白血病细胞系K562细胞的杀伤作用；用流式细胞术... 详细信息

目的研究IL-21对外周血来源的细胞因子诱导杀伤细胞（CIK细胞）抗白血病作用及其机制。方法采集分离正常人外周血单个核细胞，加用细胞因子诱导培养，用MTT法检测CIK细胞的增殖能力及其对白血病细胞系K562细胞的杀伤作用；用流式细胞术检测CIK细胞免疫表型及其表面IL021受体（IL-21R）、FasL、细胞内穿孔素和颗粒酶B的表达；半定量RT—PCR法检测CIK细胞IFN-γ，TNF-α、TNF-β、穿孔素、颗粒酶A、颗粒酶B、FasL和NKG2DmRNA的表达；酶联免疫法检测培养上清中IFN-γ和TNF-α的表达；Westernblot法检测CIK细胞JAK—STAT信号途径的变化。结果在IL-21作用下，CIK细胞的产生由（17．5±4．7）％升至（26．5±2．1）％，对K562细胞的杀伤作用由（22．8±2．8）％升至（44．6±8．3）％，CIK细胞表面IL-21R的表达增加约2倍。CIK细胞IFN-1mRNA的表达由0．3760±0．2358升至0．7786±0．2493，TNF-αmRNA的表达由0．6557±0．1598升至1．3145±0．2136，穿孔素mRNA的表达由0．6361±0．1457升至0．9831±0．1265，颗粒酶BmRNA的表达由0．4084±0．1589升至0．7319±0．1639，FasLmRNA的表达由0．4015±0．2842升至0．7381±0．2568，差异均有统计学意义。CIK细胞表面FasL的表达水平，加IL-21组（0．19％）与未加IL-21组（0．04％）相比，差异有统计学意义。CIK细胞内穿孔素的表达由35．28％升至53．16％，颗粒酶B的表达由43．16％升至78．82％，培养上清中IFN．1的表达由（25．8±6．1）ng／L升至（56．0±2．3）ng／L，TNFα的表达由（5．64±0．61）μg/L升至（15．14±0．93）μg／L。STAT3和STAT5b的表达增加。结论人源IL-21可增强外周血来源CIK细胞抗白血病作用，此作用是通过增加其受体的表达，增加穿孔素、颗粒酶B、FasL、IFN-γ和TNFα的表达而实现的，JAK—STAT细胞信号途径的激活是此种作用的机制之一。提示IL-21在增强白血病免疫治疗中具有潜在的临床应用前景。

关键词：受体,白细胞介素21 细胞因子诱导杀伤细胞抗白血病作用作用机制

细胞周期蛋白A1对SKM-1细胞增殖的影响及其在骨髓异常增生综合征中的作用

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中国实验血液学杂志 2017年第6期25卷 1733-1737页

作者：丁雪程雅琳高海成卢文艺张瑶贾晋松北京大学人民医院北京大学血液病研究所北京100044 北京大学国际医院血液科北京102206

目的:通过小干扰RNA(siRNA)下调Cyclin A1的表达,观察其对骨髓增生异常综合征(MDS)细胞系SKM-1细胞增殖的影响并探讨其作用机制。方法:采用阳离子脂质体转染方法,在SKM-1细胞中转染Cyclin A1的siRNA;转染48 h后收集细胞,应用Western blo... 详细信息

目的:通过小干扰RNA(siRNA)下调Cyclin A1的表达,观察其对骨髓增生异常综合征(MDS)细胞系SKM-1细胞增殖的影响并探讨其作用机制。方法:采用阳离子脂质体转染方法,在SKM-1细胞中转染Cyclin A1的siRNA;转染48 h后收集细胞,应用Western blot及RT-PCR测定转染效率;应用CCK-8方法检测细胞增殖,Western blot及RT-PCR检测Cyclin A1基因沉默前后CDK2、RUNX1、SRSF2基因表达的水平。结果:转染Cyclin A1特异性siRNA 48 h后,Cyclin A1蛋白及mRNA表达水平显著下降(P<0.01)。下调Cyclin A1后,SKM-1细胞的增殖受抑,CDK2、RUNX1及SRSF2基因的蛋白及mRNA表达量均下调(P<0.05)。结论:Cyclin A1表达下调后,SKM-1细胞的增殖受到抑制,表明Cyclin A1可能是MDS治疗的潜在靶点之一。

关键词：细胞周期蛋白A1 骨髓增生异常综合征 SKM-1细胞

加味苓桂术甘汤对非酒精性脂肪肝大鼠AdipoR-2、PPARα表达的影响

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中国老年学杂志 2019年第15期39卷 3759-3761页

作者：赵兴旺潘丰满卢文艺黄江荣刘莲黄蔚黄祥武长江大学医学部湖北荆州434023 长江大学第三临床医学院内分泌科湖北荆州434023

目的探讨加味苓桂术甘汤(RLZD)对非酒精性脂肪肝大鼠脂联素受体(AdipoR)-2及过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)α表达的影响。方法60只Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、阿托伐他汀组、RLZD高、中、低剂量组,高脂高糖饲料制备非酒精... 详细信息

目的探讨加味苓桂术甘汤(RLZD)对非酒精性脂肪肝大鼠脂联素受体(AdipoR)-2及过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)α表达的影响。方法60只Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、阿托伐他汀组、RLZD高、中、低剂量组,高脂高糖饲料制备非酒精性脂肪肝模型,于模型制作当日开始,各治疗组分别给予相应药物(阿托他汀8mg/kg,RLZD18g/kg、12g/kg、6g/kg)灌胃治疗。治疗12w后,行肝脏病理组织学及AdipoR-2、PPARα的表达水平检测。结果RLZD能降低非酒精性脂肪肝大鼠体重,改善肝脏指数及Lee指数,升高肝组织AdipoR-2、PPARα表达水平,减轻肝脏脂肪变性。结论RLZD能通过升高非酒精性脂肪肝大鼠肝脏组织中AdipoR-2、PPARα的表达改善肝脏脂肪变性。

关键词：非酒精性脂肪肝加味苓桂术甘汤脂联素受体-2 过氧化物酶体增殖剂激活受体α

小鼠铁过载模型的建立及其对骨髓造血功能的影响

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中国医学科学院学报 2013年第5期35卷 547-552页

作者：柴笑赵明峰李德冠孟娟霞卢文艺穆娟孟爱民天津医科大学一中心临床学院天津市第一中心医院血液科天津300192 中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所放射医学与分子核医学天津市重点实验室天津300192

目的通过给小鼠腹腔注射右旋糖酐铁,建立小鼠铁过载模型并观察铁过载对小鼠骨髓造血功能的影响。方法使用随机区组法将40只雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、低剂量铁剂组(质量浓度为12.5 mg/ml)、中剂量铁剂组(质量浓度为25 mg/ml)和高... 详细信息

目的通过给小鼠腹腔注射右旋糖酐铁,建立小鼠铁过载模型并观察铁过载对小鼠骨髓造血功能的影响。方法使用随机区组法将40只雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、低剂量铁剂组(质量浓度为12.5 mg/ml)、中剂量铁剂组(质量浓度为25 mg/ml)和高剂量铁剂组(质量浓度为50 mg/ml)。对照组小鼠腹腔注射生理盐水0.2 ml/次,低、中、高剂量铁剂组小鼠腹腔注射右旋糖酐铁0.2 ml/次,每3天注射1次,共注射6周。6周后观察小鼠状态及骨髓、肝脏、脾脏等脏器改变,分析骨髓单个核细胞(BMMNCs)可变铁池水平,并检测外周血象及BMMNCs数目和功能。结果小鼠肝脏、脾脏、骨髓均出现铁过载,骨髓铁过载主要存在于骨髓基质中,BMMNCs内可变铁池无改变;低、中、高剂量铁剂组小鼠骨髓细胞粒-单系集落形成单位数和对照组相比均显著下降(P0.05)。结论通过腹腔注射右旋糖酐铁,成功建立了小鼠铁过载模型。进一步研究显示铁过载不但对肝脏、脾脏造成损害,而且可以损伤骨髓造血功能,但对正常骨髓功能的损伤未引起外周血象的改变。本模型为深入研究铁过载对骨髓造血功能的影响及作用机制提供了实验基础。

关键词：铁过载动物模型骨髓造血功能