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基因芯片数据分析方法的比较研究

基因芯片数据分析方法的比较研究

作者：单连峰中国医科大学

学位级别：硕士

前言基因微阵列技术能在一次实验中衡量数以千计的基因的表达强度,是分子生物学和医学一个强有力的工具,可以解决许多重要问题在生命科学领域。基因芯片技术一个主要的应用是寻找样本之间差异表达显著的基因,并在这些差异表达显著的基... 详细信息

前言基因微阵列技术能在一次实验中衡量数以千计的基因的表达强度,是分子生物学和医学一个强有力的工具,可以解决许多重要问题在生命科学领域。基因芯片技术一个主要的应用是寻找样本之间差异表达显著的基因,并在这些差异表达显著的基因的基础之上进行分类,进而希望用较少的基因个数获得较好的分类效果,这对临床诊断、治疗以及对功能基因的研究都有重要的意义。制约基因芯片技术发展的主要问题是缺乏良好的数据分析工具。微阵列数据分析困难有几个原因。首先,小样本量及相对大量的基因往往造成同时出现低灵敏度和低特异性的情形。第二,基因表达数据是基于传统的统计方法出发,而不是从实际的数据的非线性角度出发。也就是获得的基因表达数据所具有数据量大、维数高、样本量小、非线性的四大特点制约了其进一步发展。广义似然比检验(GLRT)具有对多变量、低表达、非线性数据分析灵敏的特点,其参数为-21g,该参数近似的服从χ(1)分布,这样其误差就被有效的控制住;而支持向量机(SVM)能够较好的解决小样本、非线性、高维数、局部极值的问题,已在模式识别、非线性建模等领域得到广泛应用。本研究采用广义似然比检验与支持向量机相结合的方法先提取差异表达显著的基因然后在此基础上进行分类和优化分类。材料与方法本研究采用的数据集来自于Golub在1999年使用高密度寡核苷酸阵列检测得的急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓性白血病(AML)两类白血病患者的7129个基因芯片数据。训练集包括38个样本,其中27个是ALL,11个是AML。测试集包括34个样本,其中20个是ALL,14个是AML。以训练集为基础使用广义似然比检验鉴别出差异显著的基因,然后用生物学知识初步验证鉴别的有效性。再在差异显著的基因的基础上构建3种核函数的支持向量机模型、神经网络及Golub的领域分析模型。将训练集和测试集的输入和输出的数据进行归一化后,利用软件Matlab7.0带入以上的模型。采用正确分类的百分率评判预测效果。选一个好的分析模型进行分类优化。结果通过广义似然比检验鉴别出50个差异显著的基因,用生物学知识验证鉴别得到的基因大都与白血病相关,只有极少的基因的相关文献报导较少。利用多项式SVM、径向基SVM、Sigmoid SVM、神经网络和Golub的领域分析模型对训练集的分类正确率分别为100%、100%、89.5%、94.7%、94.7%,对测试集的分类正确率分别为94.1%、97.1%、88.2%、88.2%、85.3%。选用径向基SVM模型分别对前40、30、20、15、10、8个基因的训练集和测试集分类的正确率分别为100%、94.1%,97.4%、91.2%,97.4%、94.1%,100%、94.1%,97.4%、85.3%,92.1%、85.3%。结论广义似然比检验具有对多变量、低表达、非线性数据分析灵敏的特点,所以本研究用于差异基因的鉴别。其鉴别结果结合白血病分子标志物研究现状分析,与不同类型白血病的关系显著。只有极少的基因的相关文献报导较少,这些基因可能够为鉴别AML和ALL提供一些新的分子标志物。支持向量机着重用于解决小样本、非线性、高维数、局部极值的问题,已在模式识别、非线性建模的领域得到广泛应用。本研究的前两种非线性核函数分类器的识别结果基本一致,说明了不同的非线性核函数(Sigmoid函数除外)的支持向量机表现出的性能大致相同,最终采用分类效果最好的径向基SVM。分类优化的结果认为选取前15个基因的时候分类的效果较好。

关键词：基因芯片白血病广义似然比检验支持向量机

基于Stacking集成学习的肾综合征出血热发病数据预测模型研究

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中国卫生统计 2022年第6期39卷 811-814页

作者：李英杰王岩贾艺林丁林敏何芷君单连峰黄德生关鹏中国医科大学公共卫生学院流行病学教研室 110122 中国医科大学智能医学学院智能计算教研室

目的探讨基于Stacking结构的集成模型在预测分析辽宁省肾综合征出血热发病趋势中的可行性。方法利用公共卫生科学数据中心2005-2018年肾综合征出血热发病数据,以集成学习方法和非集成学习方法为基学习器,以线性回归为元学习器构建Stack... 详细信息

目的探讨基于Stacking结构的集成模型在预测分析辽宁省肾综合征出血热发病趋势中的可行性。方法利用公共卫生科学数据中心2005-2018年肾综合征出血热发病数据,以集成学习方法和非集成学习方法为基学习器,以线性回归为元学习器构建Stacking集成学习模型,比较单一预测模型和由不同类预测模型组合而成的Stacking集成学习模型的预测精度。通过五折交叉验证优化参数,对肾综合征出血热发病数据进行预测,并评价模型的预测能力,采用平均绝对误差和均方根误差评价模型的预测效果。结果最小绝对收缩和选择算子回归、多层感知器、支持向量机、随机森林、极度梯度提升树和Stacking集成学习模型交叉验证结果的平均绝对误差均值分别为48.13,49.93,47.68,23.21,23.07,24.89,经拟合设置最优参数后各模型的平均绝对误差分别为25.54,44.58,25.57,21.25,19.47,22.49;各模型交叉验证结果的均方根误差平均值分别为55.23,56.91,54.74,28.87,29.20,31.23,经拟合设置最优参数后各模型的均方根误差分别为30.24,55.24,29.56,28.41,28.47,27.77。结论基于随机森林、极度梯度提升树和Stacking集成学习模型构建的发病人数预测模型对辽宁省肾综合征出血热发病的预测准确率优于最小绝对收缩和选择算子回归、多层感知器和支持向量机等单一模型。本研究为疾病防控工作中预测模型的选择提供一定的方法学参考。

关键词： Stacking模型肾综合征出血热预测

补肾通脉方治疗肾虚痰瘀型非痴呆型血管性认知障碍的临床研究

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补肾通脉方治疗肾虚痰瘀型非痴呆型血管性认知障碍的临床研究

作者：单连峰山东中医药大学

学位级别：硕士

目的:通过本临床研究,观察补肾通脉方治疗非痴呆型血管性认知障碍（Vascular cognitive impairment With no dementia,VCIND）肾虚痰瘀型的临床疗效,探讨方药作用机理及组方特色,为补肾通脉方的临床应用提供理论基础与临床依据,以期更... 详细信息

目的:通过本临床研究,观察补肾通脉方治疗非痴呆型血管性认知障碍（Vascular cognitive impairment With no dementia,VCIND）肾虚痰瘀型的临床疗效,探讨方药作用机理及组方特色,为补肾通脉方的临床应用提供理论基础与临床依据,以期更好地指导中医临床。方法:所有患者均为山东第一医科大学附属省立医院中医科与神经内科门诊及住院病人,采用随机数字表法,将符合诊断标准、纳入标准及经排除标准筛选后的66例VCIND属肾虚痰瘀证型患者,分为观察组33例和对照组33例（试验结束除去脱落病例,最终有62例患者完成试验,其中观察组31例,对照组31例）。对照组给予天智颗粒口服治疗,观察组给予补肾通脉方治疗,12周为一个疗程,共治疗2个疗程。分别于治疗前及治疗后记录一次患者的MMSE、MoCA、ADL、中医症状分级量化标准评分,观察治疗前后的临床疗效及药物安全性。结果:1.观察组治疗后总有效率为77.4%,对照组总有效率51.6%,观察组疗效优于对照组（P＜0.05）。2.观察组在改善记忆减退、神情淡漠、腰腿酸软、头晕耳鸣、身困疲乏、胸脘痞闷、肢体麻木等症状上优于对照组,两组差异有统计学意义（P＜0.05）。3.观察组与对照组治疗前后MMSE、MoCA、ADL积分比较均有改善（P均＜0.05）;组间比较,治疗24周后两组积分差异有统计学意义（P＜0.05）。表明补肾通脉方在改善患者精神状态、认知功能、日常生活能力方面优于对照组。结论:1.补肾通脉方与天智颗粒对于治疗肾虚痰瘀型VCIND均有一定疗效,但补肾通脉方疗效更好。2.补肾通脉方可以改善患者的记忆减退、神情淡漠,而且在疗效上优于天智颗粒。3.补肾通脉方可以改善肾虚痰瘀型VCIND的中医证候,并且疗效优于天智颗粒。4.补肾通脉方在试验过程中未出现不良反应,安全性良好,疗效可靠,可应用于临床。

关键词：补肾通脉方非痴呆型血管性认知障碍肾虚痰瘀证临床研究

2013至2021年我国人布鲁氏菌病发病重心轨迹特征分析

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中国医科大学学报 2023年第8期52卷 680-683页

作者：郭珂宇关鹏单连峰沈鹏井丽陈晓霞黄德生中国医科大学临床二系沈阳110122 中国医科大学环境应激与慢病防控教育部重点实验室沈阳110122 中国医科大学公共卫生学院流行病学教研室沈阳110122 中国医科大学智能医学学院智能计算教研室沈阳110122

目的探讨2013年至2021年我国人布鲁氏菌病(简称布病)发病重心轨迹特征。方法收集整理2013年至2021年我国31个省、自治区和直辖市人口信息、布病疫情监测数据,计算发病重心并绘制气泡图,探索重心轨迹变化规律。结果布病发病重心位于人口... 详细信息

目的探讨2013年至2021年我国人布鲁氏菌病(简称布病)发病重心轨迹特征。方法收集整理2013年至2021年我国31个省、自治区和直辖市人口信息、布病疫情监测数据,计算发病重心并绘制气泡图,探索重心轨迹变化规律。结果布病发病重心位于人口重心北部,向西南方向移动,方向角为203.35°。与2013年相比,2021年发病重心迁移了291.17 km。在经线上向西移动267.31 km,在纬线上向南移动115.42 km,经线上移动的距离为纬线的2.32倍。2013年至2021年,发病率呈现先增长后降低再增长的趋势。2021年发病69771例,发病率为4.94/10万;2021年发病率是2013年的1.55倍。结论布病在由牧区向半牧区和农区移动的同时,发病重心向西南迁移,疫情防控形势依然严峻,应加强对西部、南部地区的防控。

关键词：人布鲁氏菌病发病重心气泡图

对数核Toader平均的Schur凸性和Schur几何凸性

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数学的实践与认识 2018年第12期48卷 265-268页

作者：李明单连峰中国医科大学公共基础学院数学教研室

为了研究对数核Toader平均Lr（a,b）在R（＋＋）2上的Schur凸性和Schur几何凸性,利用控制不等式的相关理论得到结论：当r≥1/2时,Lr（a,b）在R（＋＋）2上是Schur凹函数;当r≥0时,Lr（a,b）在R（＋＋）2上是Schur几何凸函数;当r≤0时,Lr... 详细信息

为了研究对数核Toader平均Lr（a,b）在R（＋＋）2上的Schur凸性和Schur几何凸性,利用控制不等式的相关理论得到结论：当r≥1/2时,Lr（a,b）在R（＋＋）2上是Schur凹函数;当r≥0时,Lr（a,b）在R（＋＋）2上是Schur几何凸函数;当r≤0时,Lr（a,b）在R（＋＋）2上是Schur几何凹函数,最后,依据Lr（a,b）的Schur凸性和Schur几何凸性建立了新的不等式.

关键词： Toader平均 Schur凸性 Schur几何凸性拉格朗日中值定理

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铜及赖氨酰氧化酶与胎膜早破的相关性研究

中华妇产科杂志 2006年第1期41卷 7-11页

作者：张惠丹陈惠池单连峰中国医科大学基础医学院细胞生物学教研室沈阳110001 第二临床医院妇产科基础医学院数学教研室

目的探讨孕妇血清铜（Cu）、羊膜Cu、羊膜赖氨酰氧化酶（LOX）、羊膜Ⅲ型胶原的水平之间的相关性，以及与胎膜早破的关系。方法100例胎膜早破孕妇作为胎膜早破组，其中妊娠37～42周40例、34～36周^＋6 40例、28～33周^＋6 20例；与胎膜... 详细信息

目的探讨孕妇血清铜（Cu）、羊膜Cu、羊膜赖氨酰氧化酶（LOX）、羊膜Ⅲ型胶原的水平之间的相关性，以及与胎膜早破的关系。方法100例胎膜早破孕妇作为胎膜早破组，其中妊娠37～42周40例、34～36周^＋6 40例、28～33周^＋6 20例；与胎膜早破组孕周、例数相对应的100例非胎膜早破孕妇作为对照组。应用火焰原子吸收法检测两组孕妇血清Cu和羊膜Cu水平，荧光发光法检测羊膜LOX水平，免疫组化法和图像分析法检测羊膜Ⅲ型胶原水平。将不同孕周孕妇血清Cu、羊膜Cu、羊膜LOX、羊膜Ⅲ型胶原测定结果进行直线相关分析，并比较胎膜早破组与对照组在这些指标上的差异。结果（1）妊娠37—42周：两组孕妇血清Cu与羊膜Cu水平呈正相关，r为0．82（P〈0．001），其他各指标均无相关关系。（2）妊娠34～36周^＋6和28～33周^＋6：两组孕妇血清Cu、羊膜Cu、羊膜LOX、羊膜Ⅲ型胶原水平之间均呈正相关（P〈0．01）。（3）妊娠37～42周：两组孕妇血清Cu水平与羊膜Cu比较，差异无统计学意义（P〉0．05）；胎膜早破组及对照组孕妇羊膜LOX水平分别为（0．53±0．10）和（0．75±0．10）μg／g（P〈0．01），羊膜Ⅲ型胶原吸光度（A）值分别为0．36±0．01和0．37±0．01（P〈0．05）；（4）妊娠34—36周^＋6：胎膜早破组及对照组孕妇血清Cu水平分别为（115．23±9．56）、（139．03±10．59）mg／L，羊膜Cu水平分别为（0．19±0．04）、（0．29±0．04）μg／mg，羊膜LOX水平分别为（0．54±0．10）、（0．70±0．13）μg／g，羊膜Ⅲ型胶原A值分别为0．36±0．01、0．37±0．01。胎膜早破组以上各指标均低于对照组，两组比较，差异有统计学意义（P〈0．01）。（5）妊娠28～33周^＋6：胎膜早破组及对照组孕妇血清Cu水平分别为（120．31±8．04）、（136．40±8．21）μg／L，羊膜Cu水平分别为（0．21±0．04）、（0．26±0．03）μg／mg，羊膜LOX水平分别为（0．62±0．09）、（0．72±0．09）μg／g，羊膜Ⅲ型胶原A值分别为0．35±0．01、0．38±0．01。胎膜早破组以上各指标均低于对照组，两组比较，差异有统计学意义（P〈0．01）。结论足月妊娠的胎膜早破孕妇，其羊膜LOX和羊膜Ⅲ型胶原水平下降不受血清Cu水平的影响，这可能与羊膜的退行性变加快有关；未足月妊娠的胎膜早破孕妇血清Cu、羊膜Cu、羊膜LOX和羊膜Ⅲ型胶原的水平降低则与胎膜早破的发生直接相关。

关键词：胎膜早破铜蛋白赖氨酸6-氧化酶胶原Ⅲ型

广义似然比检验应用于基因芯片表达数据的分析

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中国卫生统计 2009年第3期26卷 328-330页

作者：单连峰张惠丹周宝森中国医科大学基础医学院数学教研室 110001 中国医科大学基础医学院细胞生物学教研室 110001 中国医科大学流行病学教研室 110001 辽宁省高校肿瘤病因与预防重点实验室

@@ 基因芯片技术的出现使同时监测成千上万个基因的表达成为可能,人们可以全面的在基因组水平上揭示不同基因之间的相互关系,使研究效率明显提高,为基因诊断和基因治疗提供了可能性.但基因芯片技术的成本昂贵、复杂、检测灵敏度较低、... 详细信息

@@ 基因芯片技术的出现使同时监测成千上万个基因的表达成为可能,人们可以全面的在基因组水平上揭示不同基因之间的相互关系,使研究效率明显提高,为基因诊断和基因治疗提供了可能性.但基因芯片技术的成本昂贵、复杂、检测灵敏度较低、重复性差等特点制约了其发展,特别是其得到的海量数据的分析成为基因芯片研究的瓶颈~([1]).利用基因芯片获得的基因表达数据具有数据量大、维数高、样本量小、非线性的四大特点.所以如何采用有效的数学统计方法找出隐藏在基因表达数据下的生物信息成为当前的研究重点.

关键词：基因芯片技术似然比检验广义基因表达数据基因组水平检测灵敏度同时监测相互关系

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脉管癌栓浸润对Ⅱ期结肠癌患者预后影响分析

中国普通外科杂志 2016年第10期25卷 1420-1425页

作者：王秀秀隋柏强单连峰中国医科大学公共基础学院数学教研室辽宁沈阳110122 中国医科大学附属第四医院胃肠外科辽宁沈阳110032

目的:探讨Ⅱ期结肠癌患者脉管癌栓浸润的影响因素及其与预后的关系。方法:收集2007年1月—2010年8月中国医科大学附属第四医院行结肠癌根治术的152例Ⅱ期结肠癌患者临床病理资料,分析患者的脉管癌栓浸润与临床病理指标的关系,以及预后... 详细信息

目的:探讨Ⅱ期结肠癌患者脉管癌栓浸润的影响因素及其与预后的关系。方法:收集2007年1月—2010年8月中国医科大学附属第四医院行结肠癌根治术的152例Ⅱ期结肠癌患者临床病理资料,分析患者的脉管癌栓浸润与临床病理指标的关系,以及预后影响因素。结果:全组患者5年总生存率为73.7%,其中Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc期患者分别为79.6%、73.3%、65.8%。统计学分析显示,脉管癌栓浸润与结肠癌肿瘤部位、分化程度和T分期明显有关(均P<0.05)。单因素分析显示,分化程度、切缘阳性、脉管癌栓浸润、淋巴结检出个数及T分期是结肠癌患者预后的影响因素(均P<0.05);多因素分析显示,T分期、切缘阳性和脉管癌栓浸润是影响生存的独立预后因素(均P<0.05)。脉管癌栓浸润阳性的患者5年生存率明显低于阴性的患者(52.7%vs.85.6%,P<0.05),并且脉管癌栓浸润阳性患者中化疗患者5年生存率高于非化疗患者(60.7%vs.44.4%,P<0.05)。结论:Ⅱ期结肠癌患脉管癌栓浸润与肿瘤部位、分化程度、T分期有关,是影响Ⅱ期结肠癌患者预后的独立危险因素,对脉管癌栓浸润阳性的Ⅱ期结肠癌患者建议给予辅助化疗。

关键词：结肠肿瘤肿瘤侵润预后因素分析统计学

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混合法用于基因芯片数据的分类分析

中国医科大学学报 2009年第7期38卷 501-503页

作者：单连峰张惠丹周宝森中国医科大学基础医学院数学教研室沈阳110001 中国医科大学基础医学院细胞生物学教研室沈阳110001 中国医科大学公共卫生学院流行病学教研室辽宁省高校肿瘤病因与预防重点实验室沈阳110001

目的研究广义似然比检验(GLRT)与支持向量机(SVM)相结合的混合法在基因芯片表达数据分类研究中的应用效果。方法结合Golub研究的白血病基因表达数据,利用GLRT寻找白血病表达水平存在显著性差异的基因,再使用SVM对白血病进行分类。结果基... 详细信息

目的研究广义似然比检验(GLRT)与支持向量机(SVM)相结合的混合法在基因芯片表达数据分类研究中的应用效果。方法结合Golub研究的白血病基因表达数据,利用GLRT寻找白血病表达水平存在显著性差异的基因,再使用SVM对白血病进行分类。结果基于GLRT鉴别得到的特征基因有很强的代表性,SVM分类的效果明显优于其他方法。结论混合法在解决数据量大、维数高、样本量小、非线性问题中具有很强的优势,可以有效的用于基因芯片表达数据的分类研究。

关键词：白血病基因芯片广义似然比检验支持向量机